CN111793030A - 一种吸收促进剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种吸收促进剂及其制备方法和应用，所述吸收促进剂为月桂氮酮衍生物具有如式Ⅰ所示结构；其中，R1＝14‑22的烷基链。本发明制备的新型月桂氮酮衍生物的作用主要是改变药物在角质层中的通透性，对药物在表皮和真皮层中的扩散无明显影响，其主要影响了皮肤角质层中扁平角化细胞的有序叠集结构，作用于角质层中的类脂质,使之完全流化，让药物通过，同时本发明制备的新型月桂氮酮衍生物毒性低，没有任何光刺激作用,也未见过敏反应或光敏性接触反应。
Figure RE-DDA0002649504740000011

Description

一种吸收促进剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种吸收促进剂及其制备方法和应用。
背景技术
透皮给药可以避免首过效应和胃肠道因素对药物吸收的影响，具有恒速释药、使用方便、安全、可降低药物毒副作用等优点。近年来，透皮给药系统的研究和开发得到了迅速发展，如外用乳膏、软膏、凝胶等。大多数药物由于自身的理化性质的限制，其透皮速率满足不了治疗要求，而实际应用又制约了透皮制剂的面积，因而，提高药物的透皮速率是开发透皮给药系统的关键。促进透皮吸收的方法包括物理方法、化学方法和药剂学的方法。后者主要是应用透皮吸收促进剂达到促渗作用。
透皮吸收促进剂对皮肤的作用形式是复杂多样的，普遍公认主要的途径有三个：破坏高度有序的胞间类脂结构、与角质蛋白相互作用和改变药物在载体和皮肤问的分配系数。目前已有多种透皮吸收促进剂：如作为传统溶剂的低级醇类，乙醇和丙二醇；脂肪酸与脂肪醇(如油酸)；表面活性剂(如聚丙烯酸和普朗尼克)、烯萜类(如薄荷醇)。
月桂氮酮及其衍生物是一种新型皮肤渗透促进剂，对亲水亲油性化合物均有明显的助渗作用，是透皮促渗剂的典型代表。它的突出优点是它的渗透性、毒性和对皮肤的刺激性小，与其它渗透剂相比，具有很大的表面活性，很强的助渗与自渗作用，为当今皮肤渗透促进剂的研究热点之一。
发明内容
本发明的目的在于提出一种吸收促进剂及其制备方法和应用，具有渗透性好、细胞毒性低、皮肤刺激性小等特点。
本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种月桂氮酮衍生物，所述月桂氮酮衍生物具有如式Ⅰ所示结构：
Figure RE-GDA0002649504730000011
其中，R1＝14-22的烷基链。
本发明进一步保护一种上述的月桂氮酮衍生物作为透皮吸收促进剂的应用。
作为本发明的进一步改进，所述月桂氮酮衍生物的用量为0.1-15wt％。
作为本发明的进一步改进，应用于透皮给药制剂和功能型化妆品。
本发明进一步保护一种药物组合物，含有上述月桂氮酮衍生物。
作为本发明的进一步改进，所述的药物组合物的剂型为透皮吸收剂型或经皮吸收剂型，包括软膏、硬膏、贴剂、巴布剂、涂剂或气雾剂。
本发明进一步保护一种上述月桂氮酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：将己内酰胺、烷基酰氯和碱混合反应生成产物月桂氮酮衍生物，所述烷基酰氯的结构式为
Figure RE-GDA0002649504730000021
其中 R1＝14-22的烷基链。
作为本发明的进一步改进，所述制备方法具体包括以下步骤：将己内酰胺溶于乙酸乙酯和乙腈的混合溶剂中，加入碱混合均匀，边搅拌边滴加烷基酰氯的乙腈溶液，滴加完全后升温至40-60℃，搅拌反应5-10h后，冷却，加入等体积的水，静置2-4h，固体析出，抽滤，乙酸乙酯洗涤固体，得到月桂氮酮衍生物。
作为本发明的进一步改进，所述碱为无机碱和/或有机碱，所述无机碱选自NaOH、KOH、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种混合；所述有机碱选自DBU、DMAP、DABCO、三乙胺中的一种或几种混合，优选地，为无机碱和DBU的组合。
作为本发明的进一步改进，所述己内酰胺、烷基酰氯和碱的物质的量之比为1：(1.05-1.5)：(0.05-0.5)。
本发明具有如下有益效果：本发明合成了一种新型月桂氮酮衍生物，具有制备方法简单、合成收率高，原料来源广，合成的产物稳定性高等特点。
本发明制备的新型月桂氮酮衍生物的作用主要是改变药物在角质层中的通透性，对药物在表皮和真皮层中的扩散无明显影响，其主要影响了皮肤角质层中扁平角化细胞的有序叠集结构，作用于角质层中的类脂质,使之完全流化，让药物通过，同时本发明制备的新型月桂氮酮衍生物毒性低，没有任何光刺激作用,也未见过敏反应或光敏性接触反应。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明测试例1不同时间月桂氮酮衍生物血药浓度对比图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1-9月桂氮酮衍生物的合成
合成路线：
Figure RE-GDA0002649504730000031
合成步骤：
将1mol己内酰胺溶(化合物A)于乙酸乙酯和乙腈的混合溶剂中，加入0.05-0.5mol碱混合均匀，边搅拌边滴加1.05-1.5mol烷基酰氯(化合物B)的乙腈溶液，滴加完全后升温至40-60℃，搅拌反应5-10h后，冷却，加入等体积的水，静置2-4h，固体析出，抽滤，乙酸乙酯洗涤固体，得到月桂氮酮衍生物(化合物C)，产率为85-94％。
碱为无机碱和/或有机碱，所述无机碱选自NaOH、KOH、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种混合；所述有机碱选自DBU、DMAP、DABCO、三乙胺中的一种或几种混合，优选地，为无机碱和DBU的组合。
Figure RE-GDA0002649504730000032
Figure RE-GDA0002649504730000041
化合物C1的核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(t,J＝7.8,2H),2.17～ 2.19(m,4H),1.55～1.57(m,6H),1.29～1.33(m,24H),0.96(t,J＝5.6,3H)。
化合物C2的核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(t,J＝7.8,2H),2.17～ 2.19(m,4H),1.55～1.57(m,6H),1.29～1.34(m,26H),0.96(t,J＝5.6,3H)。
化合物C3的核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(t,J＝7.8,2H),2.17～ 2.19(m,4H),1.55～1.57(m,6H),1.29～1.33(m,28H),0.96(t,J＝5.6,3H)。
化合物C4的核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(t,J＝7.8,2H),2.16～ 2.19(m,4H),1.55～1.57(m,6H),1.29～1.35(m,30H),0.96(t,J＝5.6,3H)。
化合物C5的核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(t,J＝7.4,2H),2.15～ 2.19(m,4H),1.55～1.57(m,6H),1.28～1.35(m,32H),0.96(t,J＝5.4,3H)。
化合物C6的核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(t,J＝7.8,2H),2.15～ 2.19(m,4H),1.55～1.57(m,6H),1.28～1.36(m,34H),0.96(t,J＝5.6,3H)。
化合物C7的核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(t,J＝7.8,2H),2.15～ 2.19(m,4H),1.55～1.57(m,6H),1.28～1.36(m,36H),0.96(t,J＝5.8,3H)。
化合物C8的核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(t,J＝7.4,2H),2.15～ 2.19(m,4H),1.55～1.57(m,6H),1.28～1.37(m,38H),0.96(t,J＝5.8,3H)。
化合物C9的核磁结果：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(t,J＝7.2,2H),2.15～ 2.19(m,4H),1.55～1.57(m,6H),1.28～1.39(m,40H),0.96(t,J＝5.6,3H)。
为了能够进一步理解本发明，以下将通过离体透皮吸收实验和在体透皮吸收实验，证明月桂氮酮衍生物作为一种新的透皮吸收促进剂的应用。
测试例1
1.实验方法简介
离体透皮吸收实验：大鼠固定后用剃须刀去除腹部鼠毛，去毛24h后用10％水合氯醛腹腔注射麻醉(3.3ml/kg)，剪取并剥离大鼠腹部去毛皮肤，取下已去毛的鼠皮于生理盐水中，除净皮下脂肪和结缔组织。皮肤的有效扩散透过面积为2.92cm2。将皮肤样本固定在Franz吸收池中(接受室体积17ml)，角质层朝向供给室贴于供给室与接受室之间，加入已预热至37℃的接受液，稳定一定时间，加入药物于皮肤上，整个实验过程恒温37℃、不断搅拌，分别于所设计的取样点从接受室中取样，每次把全部接受液取出，同时重新换取全部的新鲜接受液，对样品进行分析检测。
在体透皮吸收实验：大鼠固定后用剃须刀去除腹部鼠毛，去毛24h后按体重随机分组，腹部皮肤给药，分别于给药后的不同时点从各大鼠的眼静脉丛采血1ml，制备血清样品，进行样品处理后进行分析检测。
2.实验结果
月桂氮酮衍生物透皮吸收的绝对透过量少，只能在皮肤局部给药周围起作用，起局部作用而不是全身作用。月桂氮酮衍生物能在给药部位的皮肤积聚，促进其他药物透过皮肤，提高其入血吸收量及生物利用度。
已知的透皮吸收促进剂的作用机制主要是可逆性改变皮肤结构——改变皮肤角质层细胞排列、影响皮肤角质层水合作用、溶解皮脂腺管内皮脂、扩大汗腺和毛囊开口、抑制局部血液流速。发明人认为月桂氮酮衍生物在在体透皮吸收实验中促进药物透皮吸收，可能与月桂氮酮衍生物扩张局部皮肤的皮下血管有关。发明人的实验结果提示月桂氮酮衍生物是一种新的透皮吸收促进剂，其具体作用机制还有待于进一步研究。
下面结合具体实施例对本发明进行说明，本测试例使用实施例9制得的月桂氮酮衍生物。
以含1.4％月桂氮酮衍生物的盐酸小檗碱贴片(盐酸小檗碱36mg、月桂氮酮衍生物7mg、半合成脂肪酸甘油酯457mg)、不含月桂氮酮衍生物的盐酸小檗碱贴片(空白对照片，盐酸小檗碱36mg、半合成脂肪酸甘油酯464mg)、月桂氮酮衍生物溶液(临用前用纯净水配成7mg/ml)进行大鼠皮肤的离体透皮吸收实验。盐酸小檗碱贴片的制备：取处方量的盐酸小檗碱、月桂氮酮衍生物混匀，另取半合成脂肪酸甘油酯，加热融化，加入上述药粉，搅匀，注入模具中，冷却成型，药片重0.5g。采用磷酸缓冲溶液(pH＝6.8)作为接受液。皮肤的有效扩散透过面积为2.92cm2。将皮肤样本固定在Franz吸收池中(接受室体积7ml)，而后加入药物于皮肤上，盐酸小檗碱贴片组加入含1.4％月桂氮酮衍生物的盐酸小檗碱贴片1片/孔(含月桂氮酮衍生物7mg)；空白对照组加入空白对照片1片/孔，月桂氮酮衍生物溶液组加入溶液1ml/孔(含月桂氮酮衍生物7mg)，整个实验过程恒温37℃不断搅拌，分别于0、2.0h、4.0h、8.0h、12h、18h、24h和30h从接受室中取样，每次把全部接受液取出，同时重新换取全部的新鲜接受液，样品用针筒过滤器过滤后采用 HPLC(外标法)进行分析测定。月桂氮酮衍生物30h累计透过量、透皮时滞和稳态透皮速率见表1。
表1月桂氮酮衍生物30h累计透过量、透皮时滞和稳态透皮速率
Figure RE-GDA0002649504730000061
实验结果提示月桂氮酮衍生物制备成贴片后，透皮扩散时滞显著缩短，稳态透皮速率显著降低，30h累计透过量也是绝对减少。
以含1.4％月桂氮酮衍生物的肛泰(贴片，由江苏恒瑞制药公司提供，0.5g/片)进行大鼠皮肤的在体透皮吸收实验。肛泰组腹部皮肤给药组，每只大鼠24h前腹部皮肤用剃须刀去毛后贴敷1片肛泰，共贴敷24h；月桂氮酮衍生物溶液组(月桂氮酮衍生物临用前用纯净水配成6mg/ml)每只大鼠灌胃给予10ml/kg的月桂氮酮衍生物溶液。2个给药组中每组分为4个小组进行采血：在用药5min时从眼静脉丛取血1ml，在用药15min时从眼静脉丛取血1ml，在用药0.5h、2.0h、8.0h和24h时从眼静脉丛取血1.0ml和在用药的0.5h、 4.0h、12h和24h时从眼静脉丛取血1.0ml，各血样于3000rpm离心5min，取血清，冷冻储存于-20℃冰箱待分析检测用。每个采血点动物数为5只，肛泰组大鼠在腹部皮肤贴敷给药24h后去除和擦净皮肤表面剩余药物，取给药部位皮肤剪碎于10ml水中，超声提取20min，3000rpm离心5min，取上清液，用针筒过滤器过滤，滤液采用HPLC(外标法) 进行分析测定，以测定局部给药部位皮肤中月桂氮酮衍生物的含量。大鼠给药后不同时间血清月桂氮酮衍生物浓度见表2。
表2大鼠给药后不同时间血清月桂氮酮衍生物浓度(μg/L，n＝5)
Figure RE-GDA0002649504730000062
注：“-”表示低于最低检测浓度，低于最低检测限的血药浓度以0计算。
本次实验的最低检测浓度为40μg/L(0.8ng)，低于该浓度则不能定量。由表2可见月桂氮酮衍生物口服和腹部皮肤贴敷给药后不同时间大鼠血清月桂氮酮衍生物浓度，结果口服给予月桂氮酮衍生物(约16.8mg/只大鼠)，在给药后的4小时内能检测其血药浓度，在给药8～24h后各时间点大鼠血清月桂氮酮衍生物浓度均低于最低检测限，口服给药后 2h内的Tmax(达峰时间)为0.25h(15min)，Cmax(最大血药浓度)为231.24μg/L，统计距参数AUC0→2h(药时曲线下的面积)为305.12μg/L·h；而腹部皮肤贴敷给药后(7mg/ 只大鼠)，各时间点大鼠血清月桂氮酮衍生物浓度均低于最低检测限，表明大鼠贴敷1片肛泰后的24h内月桂氮酮衍生物的血药浓度均不能达到起全身作用的有效血药浓度。
以肛泰(贴片，由江苏恒瑞制药公司提供，含1.4％月桂氮酮衍生物，0.5g/片)、不含月桂氮酮衍生物的肛泰(对照组)进行大鼠皮肤的在体透皮吸收实验。大鼠按体重随机分为肛泰组和肛泰对照组，每只大鼠24h前腹部皮肤去毛后贴敷肛泰或不含月桂氮酮衍生物的对照片1片，共贴敷24h。2个给药组中每组分为4个小组进行采血：在用药5min 时从眼静脉丛取血1ml，在用药15min时从眼静脉丛取血1ml，在用药0.5h、2.0h、6.0h 和24h时从眼静脉丛取血0.8ml和在用药的1.0h、4.0h、8.0h、12h和24h时从眼静脉丛取血0.8ml，每个采血点动物数为4～6，各血样于4000rpm离心5min，取血清，立即进行样品处理后进行分析检测。大鼠腹部皮肤给药后不同时间盐酸小檗碱血药浓度见表3 和图1：
表3不同时间月桂氮酮衍生物血药浓度(mg/L，n＝5)
时间(h) 肛泰组 对照组
0 0±0 0±0
0.08 0.122±0.012 0.051±0.011
0.25 0.155±0.015 0.067±0.013
0.5 0.172±0.019 0.069±0.014
1 0.124±0.013 0.078±0.012
2 0.092±0.010 0.052±0.010
4 0.072±0.008 0.049±0.011
6 0.051±0.009 0.037±0.006
8 0.039±0.006 0.034±0.007
12 0.024±0.007 0.029±0.004
24 0.022±0.004 0.008±0.002
表4大鼠腹部皮肤给药后盐酸小檗碱药动学参数比较
Figure RE-GDA0002649504730000081
由表3和表4可见，含月桂氮酮衍生物的肛泰组与不含月桂氮酮衍生物的对照组相比较，盐酸小檗碱血药浓度有所增加，盐酸小檗碱的达峰浓度Cmax增加了120.5％，AUC0→24h增加了68.3％，达峰时间Tmax肛泰组为0.5h，时效快于对照组1h，该结果表明月桂氮酮衍生物在肛泰中具有促进盐酸小檗碱透皮吸收的作用。
月桂氮酮衍生物作为透皮吸收促进剂可应用于各种透皮给药系统或功能型化妆品，具体方案为：(1)将月桂氮酮衍生物添加到W/O或O/W型乳化体系中，将制成的乳化体系体系涂抹在人(或动物)的皮肤表面，使该乳化体系中具有生物活性的物质的透皮速度比未添加月桂氮酮衍生物前有所提高；(2)将月桂氮酮衍生物添加到亲水性溶液体系或亲脂性有机溶液体系中，将制成的溶液体系体系涂抹在人(或动物)的皮肤表面或将皮肤部分或整体浸泡在该溶液体系中，使该溶液体系中具有生物活性的物质的透皮速度比未添加月桂氮酮衍生物前有所提高；(3)将月桂氮酮衍生物添加到水溶性聚合物混合体系或脂溶性聚合物混合体系中，将制成的聚合物混合体系制成贴片或薄膜粘贴在人(或动物)的皮肤表面，使该贴片或薄膜中具有生物活性的物质的透皮速度比未添加月桂氮酮衍生物前有所提高。以上实施方案中，月桂氮酮衍生物的用量优选为0.5-10％(重量百分比)。
测试例2维生素E霜的离体透皮吸收实验
处方：维生素E 20g，单硬脂酸甘油酯70g，硬脂酸112.5g，甘油85g，白凡士林 85g，十二烷基硫酸钠10g，对羟基苯甲酸乙酯1g，蒸馏水加至1000g。
工艺：取甘油、十二烷基硫酸钠、对羟基苯甲酸乙酯溶于80℃水中(水相)；另取单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林置水浴上加热至80℃使熔融，停止加热，加入维生素 E并充分搅匀(油相)；将油相缓缓加入水相，边加边搅拌，至冷凝即得不含月桂氮酮衍生物的维生素E霜。
根据以上处方和工艺再制成含1％实施例1制备月桂氮酮衍生物的维生素E霜。以含 10％聚乙二醇400的生理盐水为接受液进行大鼠皮肤的离体透皮吸收实验，取0.5g软膏均匀涂于皮肤角质层上，分别于1h、3h、5h、7h、9h取样，进行分析检测，实验结果见表5。
表5维生素E的单位面积累积透药量(mg/cm2，n＝5)
时间(h) 不含月桂氮酮衍生物组 含1％月桂氮酮衍生物组
1 0.042±0.012 0.157±0.012
3 0.375±0.015 0.759±0.025
5 0.725±0.015 1.525±0.027
7 0.953±0.021 2.536±0.021
9 1.124±0.012 3.125±0.025
测试例3盐酸格拉司琼巴布剂的离体透皮吸收实验
取明胶1g加水30g，升温至50℃充分溶胀后，加入盐酸格拉司琼325mg、D-山梨醇19g，保温搅匀，得I相溶液；另取聚丙烯酸钠1g、聚乙烯吡咯烷酮3g、羧甲基纤维素钠2g、高岭土1g、1，2-丙二醇10g、甘油4g，混匀后溶胀过夜，得II相溶液。将I、II相溶液混合，加入适量氢氧化钙，搅拌均匀，铺于无纺布上，用巴布剂涂布机涂布，50℃烘干，用防黏膜覆盖，切割即得盐酸格拉司琼巴布剂(10mg/20cm2)。同法制得含1.5％实施例2制备的月桂氮酮衍生物的盐酸格拉司琼巴布剂。以磷酸盐缓冲液(pH7.4) 为接受液进行大鼠皮肤的离体透皮吸收实验，分别于1h、2h、4h、6h、8h、12h、16h、24h 取样，进行分析检测，实验结果见表6：
表6盐酸格拉司琼的单位面积累积透药量(μg/cm2，n＝5)
时间(h) 不含月桂氮酮衍生物组 含3％月桂氮酮衍生物组
1 5.012±1.722 10.235±2.051
2 8.924±2.813 20.151±5.234
4 24.355±12.035 52.621±9.028
6 38.251±15.917 73.621±11.142
8 46.237±17.122 112.523±12.112
12 75.927±19.462 173.572±25.251
16 99.134±22.141 210.251±26.723
24 157.432±22.672 307.262±24.245
测试例4双氯芬酸钠凝胶的离体透皮吸收实验
处方：双氯芬酸钠10g，乙醇适量，三乙醇胺18g，实施例3制备的月桂氮酮衍生物20g，卡波姆-940水溶液500g，蒸馏水加至1000g。
工艺：将双氯芬酸钠溶于适量乙醇中，再将卡波姆-940水溶液、月桂氮酮衍生物混合均匀，研磨，搅拌下将双氯芬酸钠溶解液加入到卡波姆-940基质中，慢慢滴加三乙醇胺，边加边搅拌使成凝胶，加蒸馏水至全量，搅匀，分装即得含0.5％月桂氮酮衍生物的双氯芬酸钠凝胶。
根据以上处方和工艺再分别制成含15％实施例3制备月桂氮酮衍生物的双氯芬酸钠凝胶及不含月桂氮酮衍生物的双氯芬酸钠凝胶。以生理盐水为接受液进行大鼠皮肤的离体透皮吸收实验，取0.5g凝胶均匀涂于皮肤角质层上，分别于0.5h、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、10h、12h取样，进行分析检测，实验结果见表7：
表7双氯芬酸钠的单位面积累积透药量(μg/cm2，n＝5)
时间(h) 不含月桂氮酮衍生物组 0.5％月桂氮酮衍生物组 15％月桂氮酮衍生物组
0.5 38.251±10.235 78.445±12.251 65.134±12.462
1 62.235±14.351 111.456±12.142 99.323±24.135
1.5 85.252±11.236 148.235±13.325 137.235±11.322
2 102.523±17.237 198.511±15.672 172.532±21.535
4 157.252±23.627 234.563±27.235 205.135±19.235
6 182.462±12.151 297.245±21.235 234.315±22.135
8 192.511±21.221 358.461±19.134 273.567±16.135
10 211.252±20.235 414.235±25.151 301.346±17.235
12 221.352±29.235 452.325±20.134 324.235±22.151
与现有技术相比，本发明合成了一种新型月桂氮酮衍生物，具有制备方法简单、合成收率高，原料来源广，合成的产物稳定性高等特点。
本发明制备的新型月桂氮酮衍生物的作用主要是改变药物在角质层中的通透性，对药物在表皮和真皮层中的扩散无明显影响，其主要影响了皮肤角质层中扁平角化细胞的有序叠集结构，作用于角质层中的类脂质,使之完全流化，让药物通过，同时本发明制备的新型月桂氮酮衍生物毒性低，没有任何光刺激作用,也未见过敏反应或光敏性接触反应。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种月桂氮酮衍生物，其特征在于，所述月桂氮酮衍生物具有如式Ⅰ所示结构：
Figure FDA0002524510020000011
其中，R1＝14-22的烷基链。
2.一种如权利要求1所述的月桂氮酮衍生物作为透皮吸收促进剂的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述月桂氮酮衍生物的用量为0.1-15wt％。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，应用于透皮给药制剂和功能型化妆品。
5.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述月桂氮酮衍生物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型为透皮吸收剂型或经皮吸收剂型，包括软膏、硬膏、贴剂、巴布剂、涂剂或气雾剂。
7.一种如权利要求1所述月桂氮酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将己内酰胺、烷基酰氯和碱混合反应生成产物月桂氮酮衍生物，所述烷基酰氯的结构式为
Figure FDA0002524510020000012
其中R1＝14-22的烷基链。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括以下步骤：将己内酰胺溶于乙酸乙酯和乙腈的混合溶剂中，加入碱混合均匀，边搅拌边滴加烷基酰氯的乙腈溶液，滴加完全后升温至40-60℃，搅拌反应5-10h后，冷却，加入等体积的水，静置2-4h，固体析出，抽滤，乙酸乙酯洗涤固体，得到月桂氮酮衍生物。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述碱为无机碱和/或有机碱，所述无机碱选自NaOH、KOH、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种混合；所述有机碱选自DBU、DMAP、DABCO、三乙胺中的一种或几种混合，优选地，为无机碱和DBU的组合。
10.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述己内酰胺、烷基酰氯和碱的物质的量之比为1：(1.05-1.5)：(0.05-0.5)。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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