CN108451952B - 一种治疗皮肤免疫性疾病的组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗皮肤免疫性疾病的组合物及其制备方法，该组合物的原料含有他克莫司、樟脑、薄荷脑等。本发明产品与普特彼相比，透过相近，但皮肤滞留的皮肤靶向性更好。动物特应性皮炎的药效结果表明他克莫司组合物和凝胶在改善特异性皮炎红斑/出血，水肿，浸润/侵蚀的症状方面具有显著的疗效。同时，本发明制备的组合物及凝胶给药方便，涂抹性好，在皮肤上的铺展性好，保湿性能好，并且有清凉止痒功效，可以显著降低普特彼引起的刺痛、瘙痒、灼烧感及暂时性红斑等不良反应，并提高特应性皮炎的治疗效果。本发明采用的仪器设备简单方便，制备过程高效简洁可控，适合工业化生产。

Description

一种治疗皮肤免疫性疾病的组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种增溶和协同促进他克莫司发挥药效的组合物及其制备方法。
背景技术
他克莫司是一种大环内酯类免疫调节剂，通过抑制钙调磷酸酶脱磷酸，干扰细胞因子的表达，下调T细胞的激活，从而有效应用于一些皮肤科免疫性疾病，包括特应性皮炎(湿疹)、银屑病、白癜风等适应症。他克莫司的市售制剂为油脂性基质制备的软膏剂，商品名普特彼
Figure BDA0001585730840000011
被FDA批准可用于分别对应治疗成年人和儿童的特应性皮炎和湿疹，同时临床上逐渐发展到治疗银屑病、白癜风等免疫性皮肤病。然而他克莫司软膏经皮给药时，由于其高疏水性和高分子量限制了其经皮吸收，皮肤滞留少，不利于皮肤病局部疾患的治疗。一些临床研究表明他克莫司软膏经皮给药只有给在闭塞的条件或者身体的一些特定区域，例如皮肤相对薄一些的面部或皱褶部位，才能取得理想的治疗效果，许多文献报道他克莫司软膏在使用时个体平均滞留半衰期和吸收速率差异性比较显著，皮肤药物滞留量低。其次，他克莫司软膏因其难溶性，上市制剂中用有机溶剂碳酸丙烯酯溶解，然后分散到油脂性基质中制备为软膏，但该油脂性基质在疾患部位涂抹难以铺展，且该软膏皮肤给药时在皮肤局部引起刺痛、瘙痒、灼烧感及暂时性红斑等刺激性，同时给药后很难从皮肤表面洗掉，皮肤表面出现油腻感和不适，影响病人顺应性。
特应性皮炎(湿疹)，又可称为特异性皮炎或者异位性皮炎。它与环境和遗传的相关性很大，往往伴随着血清IgE增加，具有慢性，易复发的特征，皮肤主要表现为顽固瘙痒、疤痕、干燥、出血红斑和湿疹样皮疹，表皮出现增厚，角质层屏障功能破坏导致经皮水分丧失增加是特应性皮炎的显著性标志。临床常采用他克莫司治疗激素难治性的中重度特异性皮炎(湿疹)。
银屑病是一种慢性反复发作性以红斑鳞屑为主要临床表现,以角质形成细胞过度增殖、大量炎性细胞浸润为主要病理特征的皮肤病，其发病机制主要为T细胞的异常活化。银屑病治疗困难,系统治疗不良反应较多,外用药物多含有糖皮质激素,易造成依赖性及反复,且难治易发,患者身心受到极大影响。他克莫司恰恰是通过抑制T淋巴细胞的活化，阻断银屑病的发病环节，从而发挥治疗银屑病的作用。
发明内容
为了解决上述存在的问题，促进他克莫司的经皮吸收和滞留以及降低他克莫司软膏的皮肤刺激性，本发明将他克莫司制备成特定药物组合物及凝胶，发挥增溶他克莫司，促进他克莫司经皮吸收和皮肤滞留，同时降低他克莫司软膏用药时引起的刺痛、瘙痒、灼烧感及暂时性红斑等。本发明复方对他克莫司治疗皮肤疾患具有优良的协同增效、降低刺激性的作用。
本发明的目的之一在于提供一种透皮效果好、皮肤滞留量高、刺激性小并且具有清凉止痒功效的一种治疗皮肤免疫性疾病的组合物。
本发明的目的之二在于为了提高外用制剂在皮肤上的滞留时间和皮肤具有良好的耦合性，并保持经皮给药优势的一种治疗皮肤免疫性疾病的复方凝胶。
本发明所采取的技术方案是：
一种治疗皮肤免疫性疾病的组合物，包括按质量百分比计的以下原料：
Figure BDA0001585730840000021
余量为水。
一种治疗皮肤免疫性疾病的复方凝胶，其由以下质量百分比计的原料制成：
Figure BDA0001585730840000022
上述所述治疗皮肤免疫性疾病的组合物的制备方法，包括以下步骤：
A、按照配方配比，在室温下，薄荷脑和樟脑研磨形成透明澄清的溶液；
B、按照配方配比，将他克莫司加入到Transcutol P中，在搅拌下直至药物完全溶解；
C、按照配方配比，在室温下，将步骤A中的透明澄清溶液、Cremophor EL依次在搅拌作用下加入步骤B所述溶液中，直至形成均一稳定的浓缩乳；
D、按照配方配比，将水缓慢加入步骤C所述溶液中，不断搅拌，直到透明澄清，即得。
上述所述治疗皮肤免疫性疾病的复方凝胶的制备方法，包括以下步骤：
A、按照配方配比，在室温下，薄荷脑和樟脑研磨形成透明澄清的溶液；
B、按照配方配比，将他克莫司加入到Transcutol P中，在搅拌下直至药物完全溶解；
C、按照配方配比，在室温下，将步骤A中的透明澄清溶液、Cremophor EL依次在搅拌作用下加入步骤B所述溶液中，直至形成均一稳定的浓缩乳；
D、按照配方配比，将水缓慢加入步骤C所述溶液中，不断搅拌，得到透明澄清乳液；
F、然后再将步骤D所得透明澄清乳液加入到含丙二醇及苯甲醇的卡波姆水溶液中，混匀，再加入三乙醇胺调节pH至4.5～5.5，搅拌直至透明均一的凝胶形成。
上述所述治疗皮肤免疫性疾病的组合物在制备治疗特应性皮炎和银屑病药剂中的应用。
上述所述治疗皮肤免疫性疾病的复方凝胶在制备治疗特应性皮炎和银屑病药剂中的应用。
本发明的有益效果是：
本发明制备的产品经皮给药结果显示，含有薄荷脑樟脑的本发明组合物、凝胶的皮肤滞留均高于他克莫司PC溶液、不含油相的溶液组以及市售制剂普特彼软膏；含薄荷脑樟脑本发明组合物、凝胶的经皮透过量与市售制剂普特彼软膏类似，远高于他克莫司PC溶液、不含油相的溶液组。本发明产品与普特彼相比，透过相近，但皮肤滞留的皮肤靶向性更好。动物特应性皮炎的药效结果表明他克莫司组合物和凝胶在改善特异性皮炎红斑/出血，水肿，浸润/侵蚀的症状方面具有显著的疗效。同时，本发明制备的组合物及凝胶给药方便，涂抹性好，在皮肤上的铺展性好，保湿性能好，并且有清凉止痒功效，可以显著降低普特彼引起的刺痛、瘙痒、灼烧感及暂时性红斑等不良反应，并提高特应性皮炎的治疗效果。本发明采用的仪器设备简单方便，制备过程高效简洁可控，适合工业化生产。
本发明所述的复方他克莫司组合物和凝胶具有皮肤靶向滞留性好、刺激性小、治疗效果好、制备简单的优点。
附图说明
图1为不同实验组小鼠的皮炎评分(P＜0.05,*表示与组合物组有统计学差异，#表示与凝胶组有统计学差异)；
图2为不同实验组小鼠的脾脏指数比较(P＜0.05,*表示与组合物组有统计学差异，#表示与凝胶组有统计学差异)；
图3为不同实验组小鼠的耳朵厚度(P＜0.05,*表示与组合物组有统计学差异，#表示与凝胶组有统计学差异)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
本发明通过处方筛选，确定各组分及各组分的比例，滴加顺序，制备温度、搅拌时间与转速，最终确定最终处方。通过体外透皮实验，研究该发明组合物的透皮行为与皮肤滞留量，证明其透皮效果好，皮肤靶向性高。通过HaCaT细胞的MTT实验，表明该发明组合物基质的安全性高，无毒无害。通过动物实验模拟特异性皮炎的发病过程与特征，评价该发明组合物在治疗特异性皮炎方面有明显优于市售制剂普特彼的疗效。
以下通过体外透皮实验来进一步阐述本发明药物的有效增益效果，下面的试验旨在进一步说明药物的作用，而非对本发明的限制。
实施例1一种治疗皮肤免疫性疾病的组合物
本实施例组合物包括按质量百分比计的以下原料：
Figure BDA0001585730840000041
本实施例组合物的制备方法：
A、按照配方配比，在室温下，薄荷脑和樟脑研磨形成透明澄清的溶液；
B、按照配方配比，将他克莫司加入到Transcutol P中，在搅拌下直至药物完全溶解；
C、按照配方配比，在室温下，将步骤A中的透明澄清溶液、Cremophor EL依次在搅拌作用下加入步骤B所述溶液中，直至形成均一稳定的浓缩乳；
D、按照配方配比，将水缓慢加入步骤C所述溶液中，不断搅拌，直到透明澄清，即得。
实施例2一种治疗皮肤免疫性疾病的复方凝胶
先按以下投料比且用同实施例1相同的制备方法制得组合物：
Figure BDA0001585730840000051
然后再将该组合物加入到含丙二醇及苯甲醇的0.5％卡波姆水溶液，该组合物浓度为10％，混匀，再加入三乙醇胺调节pH至4.5～5.5，搅拌直至透明均一的凝胶形成。
因此，本实施例治疗皮肤免疫性疾病的复方凝胶的最终处方为：
Figure BDA0001585730840000052
下面将本发明制备的治疗皮肤免疫性疾病的组合物、复方凝胶作进一步效果检测。
一、透皮检测实验
将上述制得的治疗皮肤免疫性疾病的组合物(以下简称组合物)、复方凝胶(以下简称凝胶)与他克莫司的碳酸丙烯酯溶液(PC，市售制剂普特彼软膏中所用的溶剂)、不含薄荷脑和樟脑的溶液组以及市售制剂普特彼软膏透皮实验对比。
实验材料
供试品：0.5ml本发明组合物，含他克莫司：0.1％，性状为澄清透明液体；0.5g本发明凝胶，含他克莫司：0.1％，性状为透明均一半固体。
对照品：0.5ml他克莫司PC溶液、0.5ml不含油相的溶液组,均含他克莫司：0.1％，性状均为澄清透明液体；0.5g市售制剂普特彼软膏,含他克莫司：0.1％，性状为透明均一半固体。
目的：通过与他克莫司PC溶液、不含油相的溶液组以及市售制剂普特彼软膏透皮实验对比，进一步说明薄荷和樟脑促进他克莫司的透皮能力，评价本发明组合物及凝胶在经皮给药中的优势。
透皮实验方法：大鼠皮肤离体透过实验。雄性SD大鼠断颈处死后，立即剃除其腹部毛发，剥离腹部皮肤，取出皮下脂肪组织，用生理盐水冲洗干净，-20℃保存备用。临用前自然解冻，用生理盐水洗涤，再用纯水冲洗干净，滤纸吸干表面水分，即可。每次实验前检查鼠皮的完整性。体外透皮实验采用改进的Franz扩散池，将大鼠腹部皮肤固定于供给池和接收池之间，使得皮肤角质层面向供给池。扩散池有效透皮面积为3.14cm2，接收池体积为7.5mL。供给池中分别给予含他克莫司500μg的组合物、凝胶、PC溶液、不含油相的溶液及普特彼；接收液为含20％乙醇的生理盐水，于12、14、16、19、22、24h取1mL接收液，并补充相同体积的空白接收液。所取样品用0.22μm纳米孔滤膜过滤后，测定其中他克莫司的含量，按公式
Figure BDA0001585730840000061
计算累积透过量。
其中，Cn表示第n个取样点测定的浓度，Ci表示第i个取样点测得的浓度，V0表示接收池的体积，V表示每次取样的体积，A表示有效透皮面积。Qn(μg/cm2)为累积透过量，以Q对时间t作线性回归，所得直线斜率即为稳态渗透速率常数Js(μg·cm-2·h-1)。体外透皮实验终止后，从扩散池中取出大鼠皮肤，用水洗涤干净表面，用甲醇擦拭除去残余药物，剪碎，加入2mL甲醇，匀浆，3000rpm离心5min，取上清液0.22μm纳米孔滤膜过滤后，取续滤液，采用高效液相色谱法测定其中他克莫司的含量，得皮肤滞留量。
表1本发明含他克莫司的组合物、凝胶等相关制剂的经皮渗透结果
Figure BDA0001585730840000062
*：P＜0.05，与PC溶液及无油相溶液相比；#：P＜0.05，与PC溶液、无油相溶液及普特彼相比。
二、从细胞学水平上评价本发明产品的安全性
实验方法：
A、完全培养基的配制
取5mL澳洲胎牛血清于50mL灭菌过的离心管中，加入双抗(100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素)，最后加入45mL的DMEM培养基，4℃冰箱放置保存。
B、细胞的复苏
将液氮中的HaCaT细胞小心取出，然后立即将冻存管放入37℃水浴中使其完全融化。然后在超净工作台打开冻存管，加入适量DMEM培养基至15mL离心管，1000rpm离心3min得细胞沉淀。吸去上层培养基后，在细胞沉淀中加入新配制的含血清的DMEM培养基，并轻轻吹打细胞使其均匀分散，加入细胞培养皿中，放置于37℃，5％二氧化碳培养箱培养。
C、HaCaT细胞传代
将细胞培养皿从二氧化碳培养箱中取出，当细胞生长融合差不多三分之二时，可以进行传代，首先吸走旧的培养基，然后用预冷PBS润洗细胞培养皿，重复洗两次。加入融化好的胰酶，并放置于细胞培养箱中培养消化，第一次消化细胞3min，第二次消化2min后，取出细胞培养皿。每次消化都向细胞培养皿中加入两倍于胰酶体积的完全培养基终止消化，并吹打培养皿皿底，使细胞完全从壁上脱落下来。将每次得到的细胞悬浮液放置于15mL离心管中，1000rpm离心3min得细胞沉淀。吸去上层培养基后，在细胞沉淀中加入新配制的含血清的DMEM培养基，并轻轻吹打细胞使其均匀分散，加入细胞培养皿中，放置于37℃，5％二氧化碳培养箱培养。
本发明组合物(不含他克莫司)的制备投料比同上“一”，制备过程中仅省去投药步骤。在超净台内用无血清DMEM培养基稀释至100倍、75倍和50倍。
细胞在下一次传代时，精密移取100μL细胞密度为8×104/mL的细胞悬液加入至96孔板上。培养12h后，待细胞完全贴壁后，分别加入100μL稀释后的本发明组合物(不含他克莫司)。96孔板在培养箱内经12h或24h培养后，移去药物培养液，用PBS洗三次完全洗去药物，然后每孔加入120μL稀释好的MTT溶液，继续孵育4h后，弃去MTT溶液，然后每孔加入150μL的DMSO溶液，纳米量振荡器振荡10min，使得到的蓝紫色结晶甲臢结晶物完全溶解。最后在490nm波长下用酶标仪测定各孔的OD值。计算HaCaT细胞的存活率。
表2不同稀释倍数的本发明组合物(不含他克莫司)的细胞存活率
Figure BDA0001585730840000071
Figure BDA0001585730840000081
实验结果：HaCaT细胞存活率的检测结果如表2所示，从中可以看出本发明组合物(不含他克莫司)安全性高，对HaCaT细胞无毒性。
三、从动物学水平评价本发明组合物、凝胶的治疗效果
实验方法：
A、特异性皮炎模型的建立以及给药方案
6-8周龄雌性BALB/c小鼠在中山大学东校区实验动物中心SPF级环境饲养，自由的摄食饮水。适应性饲养一周后用于特应性皮炎造模与治疗实验。然后进行小鼠分组，每组9只动物。每组9只动物放置在一个笼子进行饲养。在给药前24h将其背部用剃毛刀脱毛，脱毛面积为2cm×2cm，此面积为给药面积。实验前检查去毛皮肤是否因去毛而划破，如果脱毛后的皮肤受伤，该鼠不宜参与特应性皮炎动物模型试验。分组包括分别为正常对照组，二硝基氯苯阳性造模组，本发明组合物基质组(不含他克莫司)，市售他克莫司软膏组(Protopic)，他克莫司碳酸丙烯酯溶液组，他克莫司无油相组，本发明组合物(含他克莫司)组，本发明凝胶组(含他克莫司)；背部毛发完全去除后，0.5％二硝基氯苯应用于背部皮肤和右耳连续三天，背部100μl，右耳10μl。致敏后三天，于第五天在背部皮肤和耳朵的部位涂1％二硝基氯苯溶液三周，每3天涂一次，背部100μl，右耳10μl。同时从第7天开始，在第7,10,13,16,19,22,25,28天在背部经皮涂抹治疗自制制剂和市售制剂，背部100μl或者100mg，右耳10μl或者10mg。建模过程中观察小鼠的生命体征，并且每日同一时间通过数码相机拍照记录皮损处变化情况。二硝基氯苯特应性皮炎造模成功指标：二硝基氯苯成功诱导BALB/c小鼠产生红斑、侵蚀、出血，水肿，表皮脱落，表皮增厚等典型的特应性皮炎样皮损。在4天，10天，16天，22天，28天通过评价小鼠背部皮肤的红斑/出血，瘢痕/干燥，水肿，浸润/侵蚀这四种临床特应性皮炎炎症指标来对特异性皮炎严重度评价。每一个评价指标都有四种等级。0，无；1，轻微；2，中度；3，明显；4，十分明显。对评分进行加和，分数越高，皮炎越严重，并经统计学处理。同时在第28天后，取耳朵测定每一组小鼠的耳朵重量与厚度。同时每只小鼠取脾脏，测定脾脏与身体重量比。
实验结果：
从图1的皮炎外观评分结果可得，在28天的治疗过程中，其他各组包括市售他克莫司软膏(普特彼)的皮炎评分均显著高于本发明组合物及凝胶组，表明本发明组合物及凝胶与这些治疗组相比具有显著的治疗特异性皮炎的效果。此外，组合物空白基质组和他克莫司无油相组也一定程度上降低了皮炎评分，具有辅助治疗效果。
脾脏指数越高，免疫反应越强，炎症反应越严重。图2脾脏指数比较结果表明：二硝基氯苯阳性造模组、他克莫司碳酸丙烯酯溶液组、他克莫司无油相组、市售他克莫司软膏(普特彼)组的的脾脏指数均显著高于本发明组合物及凝胶组，本发明组合物与凝胶可以显著降低脾脏指数，有良好的治疗特异性皮炎的效果，同时组合物基质组在脾脏指数指标上也有比较好的抗炎效果。
耳朵越厚，说明水肿程度越强，炎症反应越严重。图3耳朵厚度的比较结果表明：其他各组包括市售他克莫司软膏(普特彼)的耳朵厚度均显著高于本发明组合物及凝胶组，表明本发明组合物及凝胶与这些治疗组相比显著降低模型动物的耳朵厚度，从该指标上也说明本发明组合物及凝胶有显著的减轻炎症反应的疗效。
综上，经过28天的治疗，正常对照组小鼠皮肤光滑，无红斑/出血，瘢痕/干燥，水肿，浸润/侵蚀的特应性皮炎的特征。而二硝基氯苯阳性模型组小鼠在二硝基氯苯涂抹到第1周后皮肤即出现红斑/出血，皮肤开始水肿，出现褶皱。随着时间的延长，到第2周时，二硝基氯苯阳性模型组小鼠皮损日益严重:红斑/出血变得更为严重；水肿增多增厚，皮肤开始出现瘢痕干燥的现象，同时表皮出现皱折。皮损严重度在涂二硝基氯苯第3周后开始有一定程度的减轻，主要表现此后出血缓缓消退，但是瘢痕/干燥以及皮肤增厚情况加重。而对于他克莫司市售制剂Protopic组相比阳性造模组，起到了一定轻微的治疗效果，但是红斑/出血，水肿，浸润/侵蚀这四种特征改变的不明显，同时出现严重的干燥，这说明他克莫司市售制剂在一定程度上可以用于特应性皮炎的治疗，但是效果不佳。而他克莫司碳酸丙烯酯溶液组和二硝基氯苯阳性模型组小鼠严重程度相当，说明单纯的碳酸丙烯酯溶液皮肤附着力差，没有很好的促透效果，治疗效果差。而对于本发明他克莫司组合物组和他克莫司凝胶组，每一周皮损的严重度相比市售制剂要轻，红斑颜色较浅，出血不是很严重，皮肤比较光滑，增厚稍微缓解，皮损症状有显著的改善，并且从第三周开始皮肤脱毛部位开始长出毛发。而空白组合物基质组虽然也出现明显红斑/出血，瘢痕/干燥，水肿，浸润/侵蚀的特应性皮炎的特征，但与模型组和碳酸丙烯酯组的相比有一定的改善，证明空白组合物基质有一定的辅助治疗效果。综上，说明本发明他克莫司组合物和凝胶有明显的治疗优势，樟脑、薄荷脑可作为他克莫司辅助治疗的辅料。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种治疗皮肤免疫性疾病的组合物，其特征在于，其由以下质量百分比计的原料制成：
Figure FDA0002224575520000011
2.一种治疗皮肤免疫性疾病的复方凝胶，其特征在于，其由以下质量百分比计的原料制成：
Figure FDA0002224575520000012
3.权利要求1所述治疗皮肤免疫性疾病的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、按照配方配比，在室温下，薄荷脑和樟脑研磨形成透明澄清的溶液；
B、按照配方配比，将他克莫司加入到Transcutol P中，在搅拌下直至药物完全溶解；
C、按照配方配比，在室温下，将步骤A中的透明澄清溶液、Cremophor EL依次在搅拌作用下加入步骤B所述溶液中，直至形成均一稳定的浓缩乳；
D、按照配方配比，将水缓慢加入步骤C所述溶液中，不断搅拌，直到透明澄清，即得。
4.权利要求2所述治疗皮肤免疫性疾病的复方凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、按照配方配比，在室温下，薄荷脑和樟脑研磨形成透明澄清的溶液；
B、按照配方配比，将他克莫司加入到Transcutol P中，在搅拌下直至药物完全溶解；
C、按照配方配比，在室温下，将步骤A中的透明澄清溶液、Cremophor EL依次在搅拌作用下加入步骤B所述溶液中，直至形成均一稳定的浓缩乳；
D、按照配方配比，将水缓慢加入步骤C所述溶液中，不断搅拌，得到透明澄清乳液；
F、然后再将步骤D所得透明澄清乳液加入到含丙二醇及苯甲醇的卡波姆水溶液中，混匀，再加入三乙醇胺调节pH至4.5～5.5，搅拌直至透明均一的凝胶形成。
5.权利要求1所述治疗皮肤免疫性疾病的组合物在制备治疗特应性皮炎和银屑病药剂中的应用。
6.权利要求2所述治疗皮肤免疫性疾病的复方凝胶在制备治疗特应性皮炎和银屑病药剂中的应用。
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