CN116270556A - 一种兽用卡洛芬透皮剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种兽用卡洛芬透皮剂的制备方法，将溶剂加热至一定温度后，加入处方量的卡洛芬溶解，再加入透皮剂的一种混合均匀，以纯化水加至近全量，经酸碱调节剂调节pH后加纯化水至全量，即得卡洛芬透皮剂。本发明以溶剂为溶媒，再配合透皮促进剂使卡洛芬具有高度透皮性，从而可以通过皮肤给药达到解热镇痛、抗炎退烧的效果。对透皮促进剂月桂氮卓酮进行改性使得其促进活性更佳，且刺激性更低，极大地加强了透皮剂的治疗效果及温和性。
Description
技术领域
本发明涉及兽用药剂技术领域，尤其涉及一种兽用卡洛芬透皮剂的制备方法。
背景技术
卡洛芬具有解热、镇痛和消炎的作用，在美欧等多个发达国家已获得广泛应用，由辉瑞公司在20世纪70年代研发。其药理作用较阿司匹林、保泰松、对乙酰氨基酚等传统解热镇痛药要强，还具有吸收快、副作用小的特点。该药主要用于动物的风湿关节炎，变形性关节炎，也可用于骨关节炎引起的疼痛、炎症和跛行，或者手术过程中各种疼痛的处理。该药物也可作为辅助抗生素治疗，可以减少急性感染性呼吸道疾病和急性乳腺炎的牛临床症状，如发热等。把卡洛芬制备成透皮剂，通过皮肤表面透皮给药，可以避免注射给药方式对动物的应激，也可避免动物生病食欲废绝时无法通过口服给药的缺陷，不失为一种方便的给药方式。
经皮给药制剂是指在皮肤表面给药，应用物理或化学方法及手段，促进药物穿过皮肤，药物由皮下毛细血管吸收并进入血液循环并实现治疗或预防疾病的药物制剂。经皮给药制剂使药物以恒定的速度持续的通过皮肤进入血液循环，可以达到类似静脉持续给药的效果。经皮给药制剂之所以能有如此之快的发展速度是与其优点分不开的：①避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应和胃肠道的降解作用，提高了药物的疗效；②使用方便，可以随时给药或中断给药，对机体几乎无损伤，改善了用药的顺应性；③维持稳定的血药浓度，避免了口服给药或注射给药等引起的血药浓度“峰谷”现象，降低药物的毒副作用；④具有长效作用，延长了药物的作用时间，大多数透皮给药制剂一次给药可连续释药数日，比很多缓控释制剂的有效作用时间都长。在动物医学领域透皮制剂得到了越来越多的重视，由于动物疾病自身的特点，透皮制剂在兽医临床上的应用主要集中在传统药物新剂型的开发上，主要涉及抗菌、驱虫、补血、免疫接种、止痛等领域。
兽用透皮剂在兽医临床上有很大的发展空间，但是相较于人用透皮制剂，其研发过程中要考虑的因素更为复杂。影响兽药经皮吸收的因素主要包括：(1)动物皮肤的结构和功能；(2)皮肤促渗透剂；(3)离子导入技术，这种被动式药物扩散方法的优势是药物经皮导入的速度可由电流强度来控制，另外这种方式能够使药物更快速地进入全身循环。
中国专利201310453797.6提供了一种兽用复方伊维菌素阿苯达唑透皮剂及其用法。该透皮剂组分有：伊维菌素、阿苯达唑、增溶剂吐温-80、透皮促进剂月桂氮卓酮、稀释剂95％乙醇、N-甲基-吡咯烷酮、丙二醇中的两种或三种任意比例的混合物。该透皮剂用于治疗猪、羊等动物的寄生虫病时，由背部的被毛向两侧均匀扒开，沿背中线由头部开始向尾根部浇涂，连续使用3天即可取得良好的治疗效果。该发明所提供的复方伊维菌素阿苯达唑透皮剂，制备方法简单，相较于现有技术中的其他剂型，用药方式更加简单，便捷，用量更省；由于其无肝脏首过效应，不受胃排空速率等影响，动物应激性反应程度低，治疗效果更佳，且治疗方式便捷，易操作。
中国专利201710887165.9公开了一种用于治疗动物腐蹄病的中药复方透皮剂及其制备方法。治疗动物腐蹄病的中药复方透皮剂，是由以下重量份的组分制成：威灵仙30-70份，鱼腥草30-70份，红花10-50份，乳香5-30份，没药5-30份，所述原料组分中还包括透皮促进剂1-15份，所述透皮促进剂为癸基甲基亚砜和氮酮。该发明提供的用于治疗动物腐蹄病的中药复方透皮剂，一方面可避免肝脏首过效应，生物利用度高，另一方面通过癸基甲基亚砜与氮酮的协同透皮促进作用，药物可更有效地作用于动物的患病部位，释药速率稳定，毒副作用小，用药方便，利于长期治疗。
化学透皮吸收促进剂包括醇类、酰胺类、酯类、乙二醇醚类、脂肪酸类、吡咯烷酮类、亚砜类、表面活性剂类及萜类。目前在透皮药物的制备中现有技术往往是通过将不同促渗剂进行复配以达到增效的目的，然而这种复配对于降低药物的刺激性是不利的，并且这种复配所达到的促渗效果十分有限。在本发明中对月桂氮卓酮进行改性，对其环状亲水结构进行亚酰胺化，再将疏水烷基链进行酯化，对烷基链的改性能够很好地降低透皮促进剂对于皮肤的刺激性，使得制备的兽药更加温和不会引发动物皮肤过敏，而环状结构和烷基链上所加成的羰基都能够进一步增强促进剂的促渗效果，使得所制备的透皮剂渗透率增强。
发明内容
有鉴于现有技术中的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种促渗效果更好、刺激性更低的透皮促进剂并应用于兽用卡洛芬透皮剂中。
透皮剂因其无肝脏首过效应，不受胃排空速率等影响，生物利用度高，使用方便，可随时撤销或中断治疗等诸多优点成为目前兽药研发的热点，其缺陷主要在于由于药剂需要直接与皮肤接触因而可能会产生一定的刺激性风险，另外由于不同物种、不同部位皮肤厚度的差异因而对于透皮剂的透皮吸收效果要求较高，因而，研发出一种促渗效果更好、刺激性更低的透皮促进剂并透皮剂药物中是十分必要的。月桂氮卓酮是国内外使用较多的透皮吸收促进剂，具有无毒、无刺激性，能使细胞间类脂质双分子层产生扭转效应，使其致密性改变，流动性增加，并形成微孔，从而增加药物通过角质层的渗透性，它对亲水性药物和亲脂性药物均有较强的透皮促进作用，但对水溶性药物促进作用比脂溶性药物更好。月桂氮卓酮的化学结构被认为是吡咯烷酮和癸基甲基亚砜的组合，二者都是有效的渗透增强剂。月桂氮卓酮的亲水环状结构和疏水烷基链都被认为是其活性的必要条件。迄今为止，许多月桂氮卓酮类似物已被制成并作为渗透增强剂进行研究。长的烷基链基团虽然被认为是月桂氮卓酮良好活性的必要条件，但被认为是皮肤刺激的来源，针对月桂氮卓酮的改性目前也是增强其渗透活性和降低刺激性的一个主要研究方向。在本发明中，发明人通过对月桂氮卓酮进行改性得到了一种渗透效果更好也更温和的促渗剂，对月桂氮卓酮的改性是通过醋酸钴作为氧化催化剂，在与N-羟基邻苯二甲酰亚胺及氧气的联合作用下对酰胺环进行氧化，将酰胺环进行亚酰胺化，环状结构上具备的两个羰基使得促渗剂的活性进一步增强，另外，对月桂氮卓酮的疏水烷基也进行了羰基化，引入羰基后能够成功降低促渗剂对皮肤的刺激性，使得所制备的透皮剂更加温和，并且不会影响其促渗效果。
本发明的技术方案：
一种兽用卡洛芬透皮剂的制备方法，包括以下步骤：
S1将溶剂加热至20～60℃，加入卡洛芬，溶解得溶液A；
S2向溶液A中加入透皮促进剂混合均匀，以纯化水加至近全量，得溶液B；
S3向溶液B中加入酸碱调节剂调节pH至8～9，加入纯化水至全量，即得透皮剂。
进一步的，步骤S1中所述溶剂为乙醇、丙二醇、丙三醇、乙酸乙酯、甘油甲缩醛中的一种。优选的，步骤S1中所述的溶剂为丙二醇。
进一步的，步骤S1中所述溶剂与透皮剂的体积比为20～50L：100L。优选的，步骤S1中所述溶剂与透皮剂的体积比为30L：100L。
进一步的，步骤S1中所述卡洛芬的质量与透皮剂的体积比为(0～10)kg：100L。优选的，步骤S1中所述卡洛芬的质量与透皮剂的体积比为5kg：100L。
进一步的，步骤S2中所述透皮促进剂为改性月桂氮卓酮。
进一步的，步骤S2中所述透皮促进剂的质量与透皮剂体积的比为(5～20)kg：100L。
进一步的，步骤S3中所述酸碱调节剂为氢氧化钠、乙醇胺或三乙醇胺中的一种。优选的，步骤S3中所述酸碱调节剂三乙醇胺。
进一步的，步骤S2中所述改性月桂氮卓酮的制备方法包括如下步骤：
X1称取月桂氮卓酮20～50重量份加入到200～350重量份的乙腈中，再加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺2.5～4.5重量份、醋酸钴0.1～0.5重量份，在氧气氛围下升温至60～100℃搅拌1～5h，反应结束后过滤，残余物用乙腈洗涤，滤液浓缩至干得到产物A；
X2将产物A加入到150～200重量份乙腈、150～300重量份的四氯化碳以及200～500重量份的水组成的混合溶液中，再加入水合三氯化钌0.05～0.015重量份、高碘酸钠2～5重量份，在10～30℃下搅拌48～96h，反应结束后加入乙酸乙酯进行分液，水相经乙酸乙酯萃取三次后与有机相合并，向有机相中加入异丙醇搅拌10～30min后过滤，滤液浓缩除去溶剂后得到改性月桂氮卓酮。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
(1)本发明所提供的卡洛芬透皮剂，制备方法简单，相较于现有技术中的其他剂型，用药方式更加简单，便捷，用量更省；
(2)由于其无肝脏首过效应，不受胃排空速率等影响，动物应激性反应程度低，治疗效果更佳，且治疗方式便捷，易操作；
(3)对透皮促进剂月桂氮卓酮进行改性使得其促进活性更佳，且刺激性更低，这对于提升透皮剂的治疗效果及温和性来说是非常重要的。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明，但是应该明确提出这些实施例用于举例说明，但是不解释为限制本发明的范围。
本发明实施例中部分原料的参数如下：
卡洛芬，HPLC＞98.0％，货号：C153919，阿拉丁。
对照例1
一种兽用卡洛芬透皮剂的制备方法，包括以下步骤：
S1将丙二醇300mL加热至50℃，加入卡洛芬50g，溶解得溶液A；
S2向溶液A中加入月桂氮卓酮20g混合均匀，以纯化水加至总体积900mL，得溶液B；
S3向溶液B中加入三乙醇胺调节pH至8.5，加入纯化水至1000mL，即得。
对照例2
一种兽用卡洛芬透皮剂的制备方法，包括以下步骤：
S1将丙二醇300mL加热至50℃，加入卡洛芬100g，溶解得溶液A；
S2向溶液A中加入二甲基亚砜20g混合均匀，以纯化水加至总体积900mL，得溶液B；
S3向溶液B中加入三乙醇胺调节pH至8.5，加入纯化水至1000mL，即得。
对照例3
一种兽用卡洛芬透皮剂的制备方法，包括以下步骤：
S1将甘油甲缩醛300mL加热至50℃，加入卡洛芬50g，溶解得溶液A；
S2向溶液A中加入月桂氮卓酮20g混合均匀，以纯化水加至总体积900mL，得溶液B；
S3向溶液B中加入三乙醇胺调节pH至8.5，加入纯化水至1000mL，即得。
实施例1
一种兽用卡洛芬透皮剂的制备方法，包括以下步骤：
S1将丙二醇300mL加热至50℃，加入卡洛芬50g，溶解得溶液A；
S2向溶液A中加入改性月桂氮卓酮10g混合均匀，以纯化水加至总体积900mL，得溶液B；
S3向溶液B中加入三乙醇胺调节pH至8.5，加入纯化水至1000mL，即得。
所述改性月桂氮卓酮的制备方法包括如下步骤：
X1称取月桂氮卓酮28g加入到300mL乙腈中，再加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺3g、醋酸钴0.3g，在氧气氛围下升温至80℃搅拌3h，反应结束后过滤，残余物用50mL乙腈洗涤三次，滤液浓缩至干得到产物A；
X2将产物A加入到200mL乙腈、200mL四氯化碳及400mL水组成的混合溶液中，再加入三氯化钌0.1g、高碘酸钠30.5g，在25℃下搅拌72h，反应结束后加入乙酸乙酯400mL进行分液，水相经乙酸乙酯200mL萃取三次后与有机相合并，向有机相中加入异丙醇100mL搅拌30min后过滤，滤液浓缩除去溶剂后得到改性月桂氮卓酮。
实施例2
一种兽用卡洛芬透皮剂的制备方法，包括以下步骤：
S1将丙二醇300mL加热至50℃，加入卡洛芬100g，溶解得溶液A；
S2向溶液A中加入改性月桂氮卓酮10g混合均匀，以纯化水加至总体积900mL，得溶液B；
S3向溶液B中加入三乙醇胺调节pH至8.5，加入纯化水至1000mL，即得。
所述改性月桂氮卓酮的制备方法包括如下步骤：
X1称取月桂氮卓酮28g，加入到300mL乙腈中，再加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺3g、醋酸钴0.3g，在氧气氛围下升温至80℃，搅拌3h，反应结束后过滤，残余物用50mL乙腈洗涤三次，滤液浓缩至干得到产物A；
X2将产物A加入到200mL乙腈、200mL四氯化碳及400mL水组成的混合溶液中，再加入三氯化钌0.1g、高碘酸钠30.5g，在25℃下搅拌72h，反应结束后加入乙酸乙酯400mL进行分液，水相经乙酸乙酯200mL萃取三次后与有机相合并，向有机相中加入异丙醇100mL搅拌30min后过滤，滤液浓缩除去溶剂后得到改性月桂氮卓酮。
实施例3
一种兽用卡洛芬透皮剂的制备方法，包括以下步骤：
S1将丙二醇300mL加热至50℃，加入卡洛芬50g，溶解得溶液A；
S2向溶液A中加入改性月桂氮卓酮10g混合均匀，以纯化水加至总体积900mL，得溶液B；
S3向溶液B中加入氢氧化钠调节pH至8.5，加入纯化水至1000mL，即得。
所述改性月桂氮卓酮的制备方法包括如下步骤：
X1称取月桂氮卓酮28g，加入到300mL乙腈中，再加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺3g、醋酸钴0.3g，在氧气氛围下升温至80℃，搅拌3h，反应结束后过滤，残余物用50mL乙腈洗涤三次，滤液浓缩至干得到产物A；
X2将产物A加入到200mL乙腈、200mL四氯化碳及400mL水组成的混合溶液中，再加入三氯化钌0.1g、高碘酸钠30.5g，在25℃下搅拌72h，反应结束后加入乙酸乙酯400mL进行分液，水相经乙酸乙酯200mL萃取三次后与有机相合并，向有机相中加入异丙醇100mL搅拌30min后过滤，滤液浓缩除去溶剂后得到改性月桂氮卓酮。
测试例1
将对照例及实施例制备得到的卡洛芬透皮剂用于实验室动物临床效果观察。实验方法：小鼠70只，体重18～22g，雌雄各半，分成7组，预饲7d后，每天一次，连续腹部皮肤无毛处涂布给药5d，同时以生理盐水作为对照。将致炎剂二甲苯0.1mL均匀涂于小鼠左耳两面，右耳作为对照，致炎15min后将小鼠脱颈椎处死，沿耳廓线剪下两耳，用直径8mm打孔器分别在两耳的同一部位打下左右耳片，随即用电子天平称重，以两耳片重量之差作为炎性肿胀度，并计算肿胀抑制率，用肿胀抑制率表示药物抗炎强度。具体测试结果见表1.
表1兽用卡洛芬透皮剂的抗炎测试结果表
| 组别 | 剂量(mL/kg-1) | 肿胀度/mg | 肿胀抑制率/％ |
| 生理盐水 | 1 | 25.5 | - |
| 对照例1 | 1 | 17.5 | 78.2 |
| 对照例2 | 1 | 18.4 | 77.5 |
| 对照例3 | 1 | 16.9 | 78.6 |
| 实施例1 | 1 | 11.0 | 85.3 |
| 实施例2 | 1 | 10.5 | 86.2 |
| 实施例3 | 1 | 12.3 | 84.1 |
卡洛芬具有强的消炎、镇痛、解热作用。作用明显较阿司匹林、保泰松、对乙酰氨基酚、布洛芬强。还具有吸收快、副作用小的特点。作用机制为抑制前列腺素的合成，阻断炎症介质而起作用。在对小鼠的抗炎实验中可以看到，本发明所制备的卡洛芬透皮剂具备良好的抗炎效果，然而不同对照例及实施例之间的抗炎效果则存在一定差异，这可能是由于使用了不同的透皮促进剂，这可能是由于在对照例1中所使用的月桂氮卓酮促透活性强于其他的透皮促进剂如二甲基亚砜，其仅需较少的添加量即可达到较佳的透皮促进效果，这是由于它能使细胞间类脂质双分子层产生扭转效应，使其致密性改变，流动性增加，并形成微孔，从而增加药物通过角质层的渗透性。月桂氮卓酮的化学结构被认为是吡咯烷酮和癸基甲基亚砜的组合，二者都是有效的渗透增强结构。其结构中的亲水环和疏水烷基链都是增强其活性的重要组成部分，在实施例中由于使用了改性的月桂氮卓酮在其结构的基础上进行了亲水环的亚酰胺化，增强了环的极性，而对疏水烷基链进行羰基加成则能够在不影响其促渗效果的同时降低刺激性。
测试例2
对对照例及实施例所制备的透皮剂进行刺激性试验，试验对象为健康白色家兔，体重2～2.5kg，正常饲养。取体重相近的白色家兔120只，雌雄各半，剪短家兔背部两侧毛后，将所选区域毛剔除，每侧大小约5cm×5cm左右，剔除毛24h后，选皮肤健康无损家兔备用。将家兔随机分为2组，第1组为完整皮肤组；第2组为破损皮肤组，每组60只。每只家兔，一侧皮肤为对照组，一侧为用药组。对于破损皮肤组，在给药前用灭菌号针头呈“﹟”字形划破右侧皮肤，使皮肤出现渗血为度，完整皮肤组与空白对照组不作处理。采用同体左右侧自身对照，每组家兔的右侧背部脱毛区涂擦透皮剂，左侧背部涂擦生理盐水作为对照。完整皮肤组与破损皮肤组涂抹透皮剂，每天给药2次，间隔12h，每次4mL，用药后用玻璃纸、三层无菌纱布和胶布固定。连续用药7d，末次给药24h后，用温开水清洗，除去残留药物，去除药物后肉眼观察，观察皮肤变化并记录，具体测试结果见表2。
表2皮肤刺激性试验结果表
根据《化学药物剌激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》首选家兔作为动物模型进行皮肤刺激性试验，从家兔皮肤的红肿情况可以看到，对照例及实施例中所制备的透皮剂对于家兔皮肤的刺激性差异较为明显，卡洛芬作为一种抗炎镇静的药物其本身的刺激性较低，但透皮剂中添加的其他成分也会成为导致皮肤出现刺激性反应，对照例1,2,3中使用的透皮剂如月桂氮卓酮及二甲基亚砜即为容易导致皮肤出现刺激性反应的常见成分，由于透皮剂需要经皮吸收因此其在使用时需要长时间与皮肤进行接触，如果透皮剂中存在对皮肤具有刺激性的成分那就会极大地影响药剂的治疗效果，甚至会引发其他的皮肤问题，在实施例1,2,3中由于对月桂氮卓酮进行了改性，因此其刺激性明显降低，这对于透皮剂的使用是具有一定益处的。
测试例3
对对照例及实施例所制备的透皮剂进行体外透皮实验，所使用的离体鼠皮是取健康雄性大鼠经麻醉后剃除腹部毛脱颈处死，将腹部皮肤玻璃后进行处理，冲洗干净。将鼠皮其固定于双室扩散池之间，其中角质层一侧朝向供给池，真皮层一侧朝向接收池；在供给池加入上述的透皮剂，在接收池加入磷酸盐缓冲液，保持32±0.5℃恒温水浴，并确保水浴夹层无气泡；用磁力搅拌器恒速搅拌供给液与接收液，保证在整个实验过程中供给池中有未溶解的固体存在；分别于1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h和8h在接收池一侧取样，并同时补加相同体积新鲜接收介质以维持药物透过的漏槽条件；样品于低温离心后，进行测定、通过接受液中卡洛芬的浓度和体积计算取样点单位面积的药物累计透过量：
其中Q是单位面积药物累积透过量(μg/cm)，A是扩散池的体积(3mL)，Vi是每次取样体积(2mL)，Ci和Ci-1分别是第i次和第i-1次取样时接收液的药物浓度(μg/mL)，A为药物有效透过面积(0.95cm2)。利用促透比可以评价各例中所使用的促渗剂的促透活性，计算公式如下：ER＝Q8h(with enhancers)/Q8h(without enhancers)，具体计算结果见表3.
表3体外透皮实验结果表
| 组别 | 促透比 |
| 对照例1 | 1.66 |
| 对照例2 | 1.23 |
| 对照例3 | 1.54 |
| 实施例1 | 2.95 |
| 实施例2 | 2.10 |
| 实施例3 | 2.30 |
透皮剂的体外透皮效果是反应其经皮吸收效率的重要实验之一，从促透比的结果可以看到，对照例及实施例中所使用的透皮促进剂对于卡洛芬的释放都具有一定的促进效果，促进剂往往是通过扰乱角质细胞间脂质的有序排列而产生促透活性，有些还可以通过抽提角质层脂质、形成水溶性孔道以降低角质层的屏障功能，而月桂氮卓酮则是能使细胞间类脂质双分子层产生扭转效应，使其致密性改变，流动性增加，并形成微孔，从而增加药物通过角质层的渗透性。月桂氮卓酮的化学结构被认为是吡咯烷酮和癸基甲基亚砜的组合，二者都是有效的渗透增强结构。其结构中的亲水环和疏水烷基链都是增强其活性的重要组成部分，在实施例中由于使用了改性的月桂氮卓酮在其结构的基础上进行了亲水环的亚酰胺化，增强了环的极性，因此其促渗效果得到了进一步加强，这导致药物的经皮渗透效果更佳。
Claims (8)
1.一种兽用卡洛芬透皮剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1将溶剂加热至20～60℃，加入卡洛芬，溶解得溶液A；
S2向溶液A中加入透皮促进剂混合均匀，以纯化水加至近全量，得溶液B；
S3向溶液B中加入酸碱调节剂调节pH至8～9，加入纯化水至全量，即得透皮剂。
2.如权利要求1所述的透皮剂的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述溶剂为乙醇、丙二醇、丙三醇、乙酸乙酯、甘油甲缩醛中的一种。
3.如权利要求1所述的透皮剂的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述溶剂与透皮剂的体积比为20～50L：100L。
4.如权利要求1所述的透皮剂的制备方法，其特征在于：步骤S1中所述卡洛芬的质量与透皮剂的体积比为(0～10)kg：100L。
5.如权利要求1所述的透皮剂的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述透皮促进剂为改性月桂氮卓酮。
6.如权利要求5所述的透皮剂的制备方法，其特征在于，所述改性月桂氮卓酮的制备方法包括如下步骤：
X1称取月桂氮卓酮20～50重量份加入到200～350重量份的乙腈中，再加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺2.5～4.5重量份、醋酸钴0.1～0.5重量份，在氧气氛围下升温至60～100℃，搅拌1～5h，反应结束后过滤，残余物用乙腈洗涤，滤液浓缩至干得到产物A；
X2将产物A加入到150～200重量份乙腈、150～300重量份的四氯化碳以及200～500重量份的水组成的混合溶液中，再加入水合三氯化钌0.05～0.015重量份、高碘酸钠2～5重量份，在10～30℃下搅拌48～96h，反应结束后加入乙酸乙酯进行分液，水相经乙酸乙酯萃取三次后与有机相合并，向有机相中加入异丙醇搅拌10～30min后过滤，滤液浓缩除去溶剂后得到改性月桂氮卓酮。
7.如权利要求1所述的透皮剂的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述透皮促进剂的质量与透皮剂的体积比为(5～20)kg：100L。
8.如权利要求1所述的透皮剂的制备方法，其特征在于：步骤S3中所述酸碱调节剂为氢氧化钠、乙醇胺或三乙醇胺中的一种。
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