ES2258443T3

ES2258443T3 - Formulacion galenica que contiene biotina.

Info

Publication number: ES2258443T3
Application number: ES00901101T
Authority: ES
Inventors: Joachim Bunger; Hansjurgen Driller; Wolfgang Wohlrab; Lothar Motitschke; Christoph Huschka; Reinhard Neubert
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1999-01-28
Filing date: 2000-01-14
Publication date: 2006-09-01
Anticipated expiration: 2020-01-14
Also published as: DE50012571D1; DE19903241A1; JP2002535347A; ATE322878T1; AU2108500A; EP1146851B1; US6660251B1; WO2000044342A1; EP1146851A1

Abstract

Formulación galénica que contiene a) uno o varios compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos y b) al menos un 1 % en peso de uno o varios compuestos elegidos entre la urea y los derivados de la urea, que liberen urea tras disociación.

Description

Formulación galénica que contiene biotina.

La invención se refiere a formulaciones galénicas empleables de manera tópica, que contienen uno o varios compuestos elegidos entre biotina, las sales fisiológicamente aceptables de biotina, ésteres de biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos y uno o varios compuestos elegidos entre urea y derivados de urea y que son adecuadas para el tratamiento cosmético o medicinal de la piel, del cabello y/o de las uñas, tal como por ejemplo para el tratamiento de enfermedades o de trastornos funcionales de la piel, del cabello y/o de las uñas de los seres humanos o de los animales.

El nombre químico de la biotina es el ácido hexahidro-2-oxotieno[3,4-d]imidazol-4-valeriánico. Su estructura química corresponde a la fórmula

1

La actividad de la biotina en las enfermedades de la piel, del cabello y de las uñas ha sido evaluada en el pasado de maneras diferentes. Aún cuando mediante una terapia continuada con biotina pudo demostrarse la actividad en el caso de uñas blandas, quebradizas y astillables, en el caso de diversas formas de alopecia así como en la dermatitis atópica y seborreica, la aplicación se mantuvo limitada puesto que ésta está relacionada con la necesidad de un período amplio de tratamiento que se extiende durante varios meses a pesar de la ausencia de efectos secundarios (R. Bitsch et al. (1994) Biotin. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart; V. E. Colombo et al. (1990) Treatment of brittle fingernails and onychoschizia with biotin: scanning electron microscopy. J. Am. Acad. Dermatol. 23: 1127-1132; G. L. Floersheim (1989) Behandlung brüchiger Fingernägel mit Biotin. Z. Hautkr. 64: 41-48; G. L. Floersheim (1992) Prüfung der Wirkung von Biotin auf Haarausfall und Haarqualität. Z. Hautkr. 67: 246-255; W. Gehring (1996) Der Einfluss von Biotin bei reduzierter Nagelqualität. Eine plazebokontrollierte doppelblinde klinische Studie. Akt. Dermatol. 22: 20-25; U. Siebert et al. (1996) Zur Dosierung und Wirkung von Biotin bei Nagel- und Haarwachstumsstörungen. Zeitschrift Hautnah 6: 438-443).

Se sabe que las formulaciones, que contienen biotina, aplicadas por vía tópica, con un contenido en biotina desde un 0,25% hasta un 0,50% conducen a una reducción visible de la formación de plieguecillos sobre la piel envejecida (L. Gilli et al. (1995) Beeinflussung der Fältchenausprägung bei Altershaut durch topisch appliziertes Biotin. Z. Hautkr. 70 (6): 419-425). En estos ensayos no se observaron, en modo alguno, modificaciones epiteliales ni histopatológicas de las áreas tratadas.

Independientemente de las experiencias clínicas positivas con biotina, son incompletos los conocimientos sobre el mecanismo de actuación. El estado actual de la ciencia indica la biotina a modo de coenzima en una serie de carboxilasas, que están relacionadas con diversas funciones del metabolismo, importantes para la vida (R. Bitsch et al. (1994) Biotin. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart). Además de su función como coenzima, son interesantes los efectos farmacológicos intrínsecos de la biotina, por ejemplo el efecto sobre la estructura de la queratina, para el empleo terapéutico. Sin embargo el mecanismo en el que está basado el efecto sobre el comportamiento al crecimiento y a la diferenciación de los queratinocitos produce controversias (A. Fritsche (1990) Biotin verändert das Zytokeratinmuster von kultivierten Keratinozyten. Inauguraldissertation, Universität Zürich; A. Fritsche et al. (1991) Pharmakologische Wirkungen von Biotin auf Epidermiszellen. Schweiz. Arch. Tierheilk. 133: 277-283; A. Limat et al. (1996) Proliferation and differentiation of cultured human follicular keratinocytes are not influenced by biotin. Arch. Dermatol. Res. 288: 31-38).

En función de sus propiedades hidrófilas, la biotina pertenece a aquellos productos para los cuales el Stratum corneum representa, con su lipofilia y con su baja hidratación en estado normal, una barrera a la penetración de dimensión especial.

Así pues, existen requisitos galénicos especiales para la aplicación tópica de la biotina.

Por lo tanto, existía la tarea de poner a disposición formulaciones galénicas, aplicables por vía tópica, que contuviesen compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de la biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos y que fuesen adecuadas para el tratamiento cosmético o medicinal de la piel, del cabello y/o de las uñas.

Sorprendentemente se ha encontrado ahora, que esta tarea se resuelve mediante la puesta a disposición de formulaciones galénicas, que contienen

a): uno o varios compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de la biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos

y

b): uno o varios compuestos elegidos entre la urea y derivados de la urea.

Además, la invención se refiere

-: al empleo de uno o varios compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de la biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos y por uno o varios compuestos elegidos entre la urea y derivados de la urea, para la obtención de una formulación galénica, aplicable por vía tópica,

-: a un procedimiento para la obtención de una formulación galénica, aplicable por vía tópica, caracterizado porque se llevan a una forma de formulación adecuada uno o varios compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de la biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos y uno o varios compuestos elegidos entre la urea y los derivados de la urea, en caso dado con otros productos activos, productos auxiliares y/o excipientes.

La aplicación de las formulaciones galénicas, según la invención, puede llevarse a cabo tanto en los seres humanos como también en los animales. Las formulaciones galénicas, según la invención, pueden emplearse tanto en cosmética como también en la medicina humana y en la medicina veterinaria. Los campos de aplicación de las formulaciones galénicas, según la invención, se refieren a la terapia, la profilaxis y/o la metafilaxis de enfermedades de la piel, de trastornos funcionales de la piel, de procesos de envejecimiento de la piel así como de estados de sequedad de la
piel.

Además, la invención se refiere al empleo de

y

b): uno o varios compuestos elegidos entre la urea y los derivados de la urea,

-: para la fabricación de una formulación galénica, empleable por vía tópica

-: para mejorar la penetración de los compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de la biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos en las capas profundas de la piel de los seres humanos o de los animales, de la mucosa y/o de las uñas,

-: para la protección, para el mantenimiento y/o para la reconstitución de la función y de la estructura normales de la piel humana o de los animales y/o para impedir deterioros de la piel debidos al medio ambiente, tales como por ejemplo los deterioros de la piel provocados por los UV,

-: para el tratamiento de enfermedades del cabello, de las glándulas sebáceas y/o de las glándulas sudoríparas de la piel de los seres humanos o de los animales y/o

-: para el tratamiento cutáneo cosmético, especialmente para el cuidado de la piel.

Especialmente, en el ámbito de la presente invención, significa por ejemplo "penetración de la biotina en las capas más profundas de la piel de los seres humanos" que la biotina penetra a través del Stratum corneum de la piel humana. La biotina no penetra o no penetra en una concentración eficaz a través del Stratum corneum de la piel humana sin un favorecedor de la penetración. Sin embargo se ha encontrado, por ejemplo, que se mejora la penetración de la biotina, aplicada por vía tópica, a través del Stratum corneum en la piel humana si se combina la biotina con un favorecedor de la penetración, preferentemente con urea y, de forma especialmente preferente, con urea en una emulsión. Se ha encontrado que la combinación de biotina con un favorecedor de la penetración de este tipo posibilita, por ejemplo, la penetración de la biotina en una concentración eficaz a través de la epidermis viva.

En el ámbito de la presente invención se designan como favorecedores de la penetración a aquellas substancias que, por ejemplo, aumenten la permeabilidad o bien que eleven la penetración de los productos activos en el lugar de aplicación.

El empleo de las formulaciones galénicas, según la invención, posibilita, por ejemplo, la penetración de la biotina en concentración suficiente, de al menos 10^{-5} mol/l, para el tratamiento de enfermedades del cabello, de las glándulas sebáceas y/o de las glándulas sudoríparas de la piel. Del mismo modo el empleo de las formulaciones galénicas, según la invención, sobre las uñas de las manos y/o de los pies posibilita, por ejemplo, la penetración de la biotina en una concentración de, al menos, 10^{-5} mol/l hasta las partes profundas de las uñas y/o hasta la matriz de las uñas. Usualmente se consigue por ejemplo aproximadamente al cabo de 10 minutos hasta 24 horas desde la aplicación tópica de la formulación galénica, según la invención, en el Stratum spinosum y/o en el Stratum basale de la piel una concentración en biotina, que es adecuada para la estimulación de la síntesis de los lípidos epidérmicos y que supone, al menos 10^{-5} mol/l.

Además, se ha encontrado que el influjo de la biotina sobre la síntesis de los lípidos depende de la concentración. Este resultado se ha representado en las figuras 1 a 4.

Mientras que concentraciones bajas en biotina en el medio (10^{-6} mol/l) pueden considerarse como ineficaces, puede aumentarse el rendimiento de la síntesis de lípidos de queratinocitos con mayores concentraciones de biotina en el medio (10^{-5} hasta 10^{-3} mol/l).

Se han podido demostrar aumentos de concentración en los ácidos grasos constituidos por el ácido mirístico (MA), el ácido palmítico (PA), el ácido esteárico (SA) y el ácido oleico (OA) bajo el efecto de la biotina tanto en el cultivo de queratinocitos HaCaT, como también en el caso de los queratinocitos humanos originales. La ausencia de aumento de concentración en ácido linoleico (LA) debe considerarse en combinación con la incapacidad que tienen los queratinocitos para sintetizar por sí mismos a los ácidos grasos poliinsaturados. En las figuras 1 a 4 se han representado los resultados del efecto de la biotina sobre los queratinocitos HaCaT cultivados, humanos.

Además, se ha encontrado que la penetración de la biotina a través de la piel humana depende del vehículo, siendo la penetración a partir de los vehículos W/O (agua-en-aceite) claramente menor que la penetración a partir de los vehículos hidrófilos O/W (aceite-en-agua). Desde luego ni los vehículos W/O patrón ni los vehículos O/W patrón, que no contengan favorecedores de la penetración, son capaces de conseguir concentraciones de biotina en la epidermis suficientemente elevadas para una estimulación de la síntesis de los lípidos. La penetración insuficiente de la biotina a partir de un vehículo O/W patrón, que no contenga favorecedores de la penetración, se ha mostrado para el Stratum corneum en la figura 5 y para la epidermis en la figura 6 (véanse los valores para ST O/W en las figuras 5
y 6).

La optimación del vehículo se consiguió, según la invención, mediante la adición de urea a los vehículos patrón. Mediante la incorporación de urea en los vehículos patrón resultaron formulaciones según la invención, que provocan una penetración acrecentada de la biotina a través de la piel humana. El aumento de penetración depende de la cuantía del vehículo empleado.

De manera ejemplificativa, el empleo de una emulsión O/W según la invención con un 10% de urea conduce ya a un tiempo de actuación corto de 30 minutos a una concentración en biotina en la epidermis, efectiva. El efecto era demostrable incluso al cabo de un período más prolongado de aplicación de 300 minutos. Estos resultados han sido representados igualmente en las figuras 5 y 6 (véanse los valores para U O/W en las figuras 5 y 6).

La comparación entre la concentración en biotina en la dermis tras la penetración de la biotina a partir de un vehículo O/W patrón (véanse los valores para ST O/W) y tras la penetración de biotina a partir de un vehículo correspondiente, que contiene un 10% en peso de urea (véanse los valores para U O/W) en la piel humana ex vivo se ha representado en la figura 7.

La concentración en biotina en la dermis tras penetración de la biotina a partir del vehículo que contiene un 10% en peso de urea, a través de la piel humana ex vivo, se encuentra tanto al cabo de 30 minutos como también al cabo de 300 minutos, claramente por debajo de 0,01 nmol/mm^{3}. La concentración de 0,01 nmol/mm^{3} corresponde a la concentración en biotina activa de 10^{-5} mol/l en la figura 2. Esto indica que, mediante la aplicación tópica de las formulaciones según la invención, que contienen urea, puede controlarse la penetración de la biotina a través del Stratum corneum ventajosamente de tal manera, que se sobrepase la concentración activa en biotina en la epidermis, pero que permanezca por debajo de la misma en la dermis (véanse las figuras 6 y 7).

En la publicación US 5,166,168 se describen formulaciones aplicables por vía tópica, que contienen biotina o una sal farmacéuticamente aceptable de la biotina y que son adecuadas para el tratamiento de las enfermedades de las uñas. Estas formulaciones pueden contener favorecedores de la penetración en una cantidad efectiva, por ejemplo mentol, propilenglicol, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, dimetilformamida y azona. Sin embargo no existe ninguna indicación relativa a la urea o los derivados de la urea como favorecedores de la penetración.

La publicación EP-A-222 664 describe derivados de imidazol-2-ona y derivados de imidazolidin-2-ona, que son adecuados como mejoradores de la penetración para aplicaciones tópicas.

En la publicación US-A-5,710,177 se describen preparaciones cosméticas, que contienen biotina y uno o varios ácidos \alpha-hidroxicarboxílicos o bien ácidos \alpha-cetocarboxílicos así como, opcionalmente, antioxidantes adicionales.

En la publicación A.C. Williams et al. "Urea analogues in propylene glycol as penetration enhancers in human skin" Int. J. Pharm. 56(1), 1989, pp.43-50 se han ensayado la urea y diversos derivados de la urea sobre su idoneidad como mejoradores de la penetración para el producto activo constituido por el 5-flúoruracilo. Se ha observado que tanto con urea así como también con los derivados de urea ensayados, solos, no pudo conseguirse un efecto mejorador de la penetración. Únicamente la combinación con propilenglicol posibilitó una mejora de la penetra-
ción.

Los compuestos, elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de la biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos, pueden presentarse en las preparaciones galénicas por ejemplo como isómeros ópticos, como diastereómeros o como racematos.

Los ésteres de la biotina se caracterizan por la fórmula estructural genérica siguiente:

2

Según la invención, R significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado con 1 a 18 átomos de carbono o un grupo alquenilo ramificado o no ramificado con 1 a 18 átomos de carbono. Los ésteres de la biotina preferentes son aquellos en los cuales R significa metilo o etilo.

Entre los compuestos elegidos entre la biotina, entre las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de la biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos, es preferente la biotina, especialmente el ácido D-cis-hexahidro-2-oxotieno[3,4-d]imidazol-4-valeriánico de la fórmula

3

La biotina puede emplearse en las formulaciones según la invención, en forma de cualquier sal conocida, farmacéuticamente aceptable. Las sales de la biotina, fisiológicamente aceptables, preferentes son, por ejemplo, las sales de metales alcalinos, las sales de metales alcalinotérreos o las sales de amonio, tales como las sales de Na, de K, de Mg o de Ca, así como las sales derivadas de las bases orgánicas tales como por ejemplo de la etilamina, de la trietilamina, de la etanolamina, del dietilaminoetanol, de la etilendiamina, de la piperidina, de la morfolina, del 2-piperidinoetanol, de la bencilamina y de la procaína.

Los derivados de urea adecuados son aquellos que liberen urea tras la disociación. Entre los derivados de urea es preferente la alantoína.

Entre los compuestos elegidos entre urea y los derivados de urea, es preferente la urea.

Entre las formulaciones galénicas, según la invención, son preferentes por lo tanto aquellas que contengan la biotina y/o la urea.

Los compuestos elegidos entre urea y los derivados de urea pueden estar incorporados en diversas formulaciones galénicas, tales como por ejemplo en emulsiones O/W o en emulsiones W/O. Preferentemente la urea está incorporada en emulsiones O/W.

La obtención de la formulación galénica se verifica llevándose hasta una forma de formulación adecuada uno o varios compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de la biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos y uno o varios compuestos elegidos entre urea y derivados de urea en caso dado con productos auxiliares y/o excipientes. Los productos auxiliares y los excipientes proceden del grupo de los agentes de soporte, de los productos para la conservación y de otros productos auxiliares usuales.

Las formulaciones galénicas a base de uno o varios compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de la biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos y uno o varios compuestos elegidos entre la urea y los derivados de la urea serán empleadas por vía tópica.

Como formas de aplicación pueden citarse, por ejemplo: soluciones, suspensiones, emulsiones, pastas, ungüentos, geles, cremas, lociones, barnices, polvos, jabones, preparados de limpieza que contengan tensioactivos, aceites y aerosoles. Además de uno o varios compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de la biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos y de uno o varios compuestos elegidos entre la urea y los derivados de la urea se añadirán a las formulaciones excipientes, productos auxiliares y, en caso dado, otros productos activos usuales, arbitrarios.

Los productos activos y los productos auxiliares contenidos, en caso dado, en las formulaciones galénicas, según la invención, pueden ser tanto de tipo hidrófilo como de tipo lipófilo.

Los productos auxiliares preferentes proceden del grupo de los agentes para la conservación, de los antioxidantes, de los estabilizantes, de los solubilizantes, de las vitaminas, de los colorantes, de los mejoradores del olor.

Los ungüentos, las pastas, las cremas y los geles pueden contener, además de uno o varios compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de la biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos y uno o varios compuestos elegidos entre la urea y los derivados de la urea, los excipientes usuales, por ejemplo grasas animales y vegetales, ceras, parafinas, almidones, tragacanto, derivados de la celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácidos silícicos, talco y óxido de cinc o mezclas de estos pro-
ductos.

Los polvos y los aerosoles pueden contener, además de uno o varios compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de la biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos y de uno o varios compuestos elegidos entre la urea y los derivados de la urea, los excipientes usuales, por ejemplo lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estos productos. Los aerosoles pueden contener además de los excipientes usuales, por ejemplo hidrocarburos clorofluorados, propano/butano o dimetiléter.

Las soluciones y las emulsiones pueden contener, además de uno o varios compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de la biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos y de uno o varios compuestos elegidos entre la urea y los derivados de la urea, los excipientes usuales tales como disolventes, solubilizantes y emulsionantes, por ejemplo agua, etanol, isopropanol, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilglicol, aceites, especialmente aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de semillas de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, ésteres de glicerina de ácidos grasos, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos del sorbitán o mezclas de estos productos.

Las suspensiones pueden contener, además de uno o varios compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente compatibles de la biotina, los ésteres de biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos y de uno o varios compuestos elegidos entre la urea y los derivados de la urea, los excipientes usuales tales como diluyentes líquidos, por ejemplo agua, etanol o propilenglicol, agentes para la suspensión, por ejemplo isoestearilalcoholes etoxilados, ésteres de polioxietilensorbita o ésteres de polioxietilensorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto o mezclas de estos productos.

Los jabones pueden contener, además de uno o varios compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de la biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos y de uno o varios compuestos elegidos entre la urea y los derivados de la urea, los excipientes usuales tales como las sales alcalinas de los ácidos grasos, las sales de los semiésteres de los ácidos grasos, los hidrolizados de proteína de ácidos grasos, los isotionatos, la lanolina, los alcoholes grasos, los aceites vegetales, los extractos vegetales, la glicerina, el azúcar o mezclas de estos productos.

Los productos de limpieza, que contienen tensioactivos, pueden contener, además de uno o varios compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de la biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos y uno o varios compuestos elegidos entre la urea y los derivados de la urea, los excipientes usuales tales como sales de sulfatos de alcoholes grasos, étersulfatos de alcoholes grasos, semiésteres del ácido sulfosuccínico, hidrolizados de proteína de ácidos grasos, isotionatos, derivados de imidazolinium, taurato de metilo, sarcosinatos, étersulfatos de amidas de ácidos grasos, alquilamidobetaínas, alcoholes grasos, glicéridos de ácidos grasos, dietanolamidas de ácidos grasos, aceites vegetales y sintéticos, derivados de lanolina, ésteres etoxilados de glicerina de ácidos grasos o mezclas de estos productos.

Los aceites para el rostro y corporales pueden contener además de uno o varios compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de la biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos y de uno o varios compuestos elegidos entre la urea y los derivados de la urea, los excipientes usuales tales como aceites sintéticos, tales como ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, aceites de silicona, aceites naturales tales como aceites vegetales y extractos vegetales oleaginosos, aceites de parafina, aceites de lanolina o mezclas de estos productos.

Preferentemente, los compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de la biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos, los favorecedores de la penetración o bien los promotores de la penetración y/o los productos auxiliares se presentan incorporados en las formulaciones galénicas según la invención en sistemas de soporte coloidales, especialmente se presentan incorporados en nanopartículas, en liposomas o en microemulsiones.

Otras formas galénicas de aplicación, típicas, son también las barras de labios, las barras para el cuidado de los labios, las máscaras, los delineadores de ojos, las sombras de párpados, los coloretes, el maquillaje en forma de polvo, de emulsión y de cera así como los preparados para la protección contra el sol, para antes del baño solar y para después del baño solar.

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Las formas preferentes de aplicación son pastas, ungüentos, cremas, emulsiones, geles y barnices. En este caso se presenta la formulación galénica, según la invención, de forma especialmente preferente como emulsión O/W. La aplicación sobre las uñas de las manos y/o de los pies se lleva a cabo preferentemente en forma de barniz.

La proporción del compuesto o bien de los compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de la biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos en la formulación galénica, según la invención, supone, preferentemente, desde un 0,05 hasta un 5% en peso referido al conjunto de la formulación galénica.

La proporción en el compuesto o en los compuestos elegidos entre la urea y los derivados de la urea en la formulación galénica, según la invención, supone preferentemente desde un 1 hasta un 40% en peso referido al conjunto de la formulación galénica.

Preferentemente, las formulaciones galénicas contienen además de uno o varios compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de la biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos y de uno o varios compuestos elegidos entre la urea y los derivados de la urea, una o varias substancias con propiedades captadoras de radicales, especialmente vitamina A, vitamina C y/o sus ésteres. La proporción en el compuesto o en los compuestos con propiedades captadoras de radicales supone, preferentemente, desde un 0,01 hasta un 30% en peso, de forma especialmente preferente desde un 1 hasta un 30% en peso referido al conjunto de la formulación galénica.

Todos los compuestos o componentes, que pueden ser empleados en las formulaciones galénicas son o bien conocidos y adquiribles o pueden sintetizarse según métodos conocidos.

Los ejemplos siguientes sirven para explicar la invención y no deben ser considerados en modo alguno como limitativos. Todas las indicaciones en % son, en tanto en cuanto no se diga otra cosa, porcentajes en peso.

Los compuestos siguientes o los componentes han sido empleados en los ejemplos 1 y 2:

Biotina: Carl Roth GmbH, Karlsruhe, BRD

^{14}C-Biotina (actividad spec. 55 mCi/mmol): Amersham-Buchler GmbH, Braunschweig, BRD

Cloroformo purísimo para análisis: Merck KGaA, Darmstadt, BRD

Urea: Merck KGaA, Darmstadt, BRD

Dióxido de carbono gaseoso: Messer Griesheim, Leipzig, BRD

Lanette® N: Universitätsapotheke {}\hskip0,08cm der {}\hskip0,08cm Martin-Luther-Universität Halle Wittenberg

Metanol purísimo para análisis: Laborchemie Apolda GmbH, BRD

Gradiente de metanol grado para la HPLC: Merck KGaA, Darmstadt, BRD

Cloruro de sodio (NaCl) purísimo para análisis: Merck KGaA, Darmstadt, BRD

Paraffinum subliquidum: Carl Roth GmbH, Karlsruhe, BRD

POPOP: Canberra Packard GmbH, Dreieich, BRD

PPO: Canberra Packard GmbH, Dreieich, BRD

Estuche para ensayo de proteínas P5656: Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Deisenhofen, BRD

Serum free keratinocyte medium: (inclusive Gibco BRL Life Technologies GmbH, Eggenstein, rEGF+BPE) BRD

Soluene 350: Canberra Packard GmbH, Dreieich, BRD

Tesafilm: Beiersdorf AG, Hamburg, BRD

Tolueno: Merck-Schuchardt, Hohenbrunn, BRD

Hidróxido de trimetilsulfonio: Macherey Nagel GmbH, Düren, BRD

Vaselinum album: Carl Roth GmbH, Karlsruhe, BRD

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Los nombres INCI de las materias primas empleadas son los siguientes:

Materia prima: INCI

Lanette® N: Alcohol cetilestearílico emulsionante DAB 10

Parafina: Aceite mineral

Arlamol HD: Isohexadecano

Mirasil DM 350: Dimeticona

Lanette® O: Alcohol cetearílico

Span 60: Estearato de sorbitán

Montanov 68: Alcohol cetearílico (y) cetearilglucósido

Rhodicare S: Goma xantano

Arlacel 165 V: Estearato de glicerina (y) estearato de PEG-100

Germaben II-E: Propilenglicol (y) diazolidinilurea (y) metilparaben (y) propilparabeno

Isolan PDI: Diisoestearoilpoligliceril-3 diisoesterato

Polvo de cutina HR: Aceite de castor hidrogenado

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En los ejemplos se emplearon los aparatos y los agentes auxiliares siguientes:

Lector de la absorción: Labsystems, iEMS, Merlin, Bornheim-Hersel, BRD

Troquelador de biopsias: Stiefel Laboratorium GmbH, Offenbach, BRD

Contador de escintilaciones en líquidos: Wallac 1410, Berthold, Berlín, BRD

Células de difusión Franz: Crown Glass Company, Sommerville, New Jersey, USA

Con baño de agua: Thermostat B3-DC1, Haake, Karlsruhe, BRD

Instalación GC: Finnigan MAT Magnum, GC-Varian 3400, Finnigan-MAT, Bremen, BRD

Columna capilar GC: FFAP, Macherey-Nagel, Düren o Fisher Scientific, Nidderau, BRD

Microtrón para liofilizado: Mikrotrom-Modell 1206, Frigomobil Reichert-Jung, Heidelberg-NuBloch, BRD

Botellas para el cultivos de tejidos: Greiner GmbH, Frickenhausen, BRD

Queratinocitos HaCaT: Deutsches Krebsforschungsinstitut Heidelberg, BRD

Balanza de precisión: Typ 870-13, Gottl. Kern & Sohn, Albstadt 1, BRD

Filtro estéril Nalgene 0,2 \mum: Nalge-Company, Worcester, USA

Recipientes para la medida de la escintilación: Pony Vial, {}\hskip0,08cm Pico Glass Vial, {}\hskip0,08cm Econo Glass Vial, {}\hskip0,08cm Canberra Packard GmbH, Dreieich, BRD

Evaporador rotativo en vacío: Rotivapor RE 111, {}\hskip0,08cm Laboratoriums-technik Büchli, {}\hskip0,08cm Flawil, Schweiz

Con baño de agua: Büchli 461, Laboratoriumstechnik Büchli, Flawil, Schweiz

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El tampón, empleado en los ejemplos 1 y 2, de Mc Iloaine, corresponde a la solución de tampón sin biotina de los ejemplos 4 y 5 y se prepara de la manera siguiente: 86 ml de solución 0,2 M de monohidrato de hidrógenofosfato disódico se mezclan con 14 ml de solución 0,1 M de monohidrato de ácido cítrico (pH: 7,2).

Ejemplo 1 Ensayos relativos al contenido en lípidos de los queratinocitos humanos Realización de los ensayos relativos al metabolismo de los lípidos

Se cultivan células HaCaT (human adult low calcium high temperature keratinocytes) y queratinocitos humanos, originales en medio de Gibco's Keratinocyte Serum Free Medium (SFM) con adición de BPE (25 \mug/ml de extracto de hipófisis de vaca) y rEGF (0,1-0,2 ng/ml, de factor de crecimiento epidérmico recombinante) en atmósfera de CO_{2} al 5% (7,2-7,4) a 36,6ºC en low calcium-Status (0,09 mM) en botellas de cultivo (1 millón de células/20 ml de SMF) y se combinan al cabo del tercer día, desde la siembra, con la solución de biotina (biotina disuelta en el tampón según Mc Iloaine; concentración en el medio 10^{-7} - 10^{-3} mol/l y controles de disolvente). La recolección de la monocapa confluyente y la preparación de las muestras se lleva a cabo al sexto día, empleándose pellets individuales, cada uno de los cuales con 3 millones de células, para la extracción de los lípidos así como para la determinación de las proteínas.

Realización de la extracción de los lípidos

La extracción de las células se lleva a cabo de acuerdo con la extracción de los lípidos de Bligh y Dyer (B.E. Bligh et al. (1959) A rapid method of total lipid extraction and purification. Can. J. Biochem. Physiol. 37: 911-917). Para ello se combina el pellet celular con 20 ml de una mezcla de disolventes (cloroformo : metanol = 2 : 1), se homogeneiza bajo agitación y se extrae durante 30 minutos en la obscuridad aplicándose sacudidas. A continuación se filtra a través de un filtro estéril y el extracto se concentra por evaporación en el evaporador rotativo bajo vacío. La película de lípidos se recoge con 4 ml de metanol (gradiente grado para la HPLC) y se analiza por vía GC-MS.

Analítica de los ácidos grasos por medio de GC-MS

Los lípidos extraídos de los queratinocitos se analizan como soluciones metanólicas por vía GC-MS para cuantificar los ácidos grasos contenidos en los mismos. Se hacen reaccionar 100 \mul de la solución con, respectivamente, 1 \mul de hidróxido de trimetilsulfonio 0,2 M para dar los ésteres de metilo, para mejorar la aptitud a la evaporación.

Aparato:: Finnigan MAT Magnum, GC-Varian 3400

Dispositivo automático para la toma de muestras: Finnigan MAT A 200 S

Detector (MS): Iontrap

Ionización: bombardeo electrónico 70 eV

Columna capilar: FFAP, 25 m x 0,25 mm x 0,25 \mum, con 10 m de columna previa no cargada

Tipo de inyección: sin dilución, apertura de la válvula de dilución al cabo de 1 minuto

Temperatura de inyección: 250ºC

Programa de temperaturas: 60-160ºC: 15ºC/min

\quad: 160-240ºC: 25ºC/min

Temperatura de la fuente: 220ºC

Gas portador: helio, presión inicial 13 psi

Caudal: 40 cm/min

Calibración: patrón externo

\quad: (concentraciones: 0,02 - 10 \mug/ml)

Determinación del contenido en proteínas

El contenido en proteínas de las células se determina con el estuche para el ensayo de proteínas Proteine Assay Kit según el método Lowry. Tras la preparación de acuerdo con las indicaciones del estuche (P 5656) se llevó a cabo la medida en el lector de absorción a 690 nm.

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Los resultados del efecto de la biotina sobre el contenido en ácidos grasos de los queratinocitos HaCaT se han representado en las figuras 1 a 4 para diversas concentraciones de biotina (disuelta en el tampón de Mc Iloaine). Como control se ha representado en las figuras 1 a 4 además el contenido en ácidos grasos de los queratinocitos HaCaT tras la acción correspondiente del tampón sin biotina. El contenido de los ácidos grasos en ácido mirístico (MA), en ácido palmítico (PA), en ácido esteárico (SA), en ácido oleico (OS) y en ácido linoleico (LA) se han representado con relación al contenido en proteínas de las células.

Ejemplo 2 Ensayos de penetración en piel humana ex vivo Descripción del modelo y condiciones del ensayo

Para la caracterización del comportamiento a la penetración de la biotina a partir de diversas emulsiones en piel humana extirpada, se elige la célula de difusión de FRANZ como modelo in vitro. La elección del modelo se basa en la experiencia de los autores, que pudieron determinar resultados relacionados entre los datos in vitro del modelo y los resultados in vivo (R. J. Feldmann, et al. (1970): Absorption of some organic compounds through the skin in man. J. Invest. Dermatol. 54: 399-404; T. J. Franz (1975): Percutaneous absorption. On the relevance of in vitro data. J. Invest. Dermatol. 64: 190-195).

El cuerpo de base de la célula de difusión de FRANZ está constituido por una pieza de vidrio que puede ser termostatada, de doble pared. En el interior se encuentra el líquido aceptor mantenido en estado homogéneo mediante agitación constante. El material de muestra se encuentra en contacto directo con el aceptor sobre una gasa, que se estabiliza por medio de un anillo de vidrio y de una pinza de metal. Una cobertura de vidrio hace las veces de protección contra la evaporación para el mantenimiento de condiciones de hidratación ampliamente constantes durante el período de tiempo del ensayo.

Mediante el empleo de agua como medio aceptor se establecen condiciones sink para el producto activo hidrófilo por la aplicación única del vehículo a ser ensayado. Para la normalización de las condiciones del ensayo puede emplearse material de probandos con una pequeña oscilación de la edad.

Para obtener informaciones sobre la magnitud de la penetración del producto activo a corto plazo así como también a largo plazo, la toma de datos se efectúa al cabo de tiempos de actuación de 30 y de 300 minutos.

Se prepara una emulsión O/W según la invención (ungüento hidrófilo que contiene agua), que contiene biotina y urea, a partir de los componentes siguientes:

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			% en peso

B	Lanette N	(1)		9,0
	Paraffinum subliquidum	(2)		10,5
	Vaselinum album	(2)		10,5

A	Agua, desmineralizada y tampón de Mc Iloaine			hasta 100
	(proporción en peso = 50 : 50)
	Biotina	(2)		0,1
	Urea	(3)		10,0

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Preparación

El producto activo, constituido por la biotina, se disuelve en primer lugar en tampón de Mc Iloaine y se reparte junto con la urea (únicamente en el caso de la formulación según la invención, que contenga urea) en agua desmineralizada. A continuación se lleva a cabo la incorporación, en porciones, de la fase acuosa B en la fase lipófila A, fundida, de los componentes restantes de la emulsión. El sistema se agita hasta enfriamiento.

Fuentes de referencia

(1): Universitätsapotheke der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

(2): Carl Roth GmbH, Karlsruhe

(3): Merck KGaA, Darmstadt

Preparación del material biológico

Los preparados principales, empleados para los estudios de penetración, proceden de plásticos para la reducción de mama. El material de ensayo se elabora en el transcurso de 2 horas a 4 horas después de la operación. Para ello se lleva a cabo, en primer lugar, la limpieza con solución isotónica de NaCl. Seguidamente se lleva a cabo la eliminación mecánica del tejido graso subcutáneo y la preparación de trozos redondos con ayuda de un sacabocados (d = 2 cm), de tal manera, que pueden almacenarse a continuación preparados individuales, envasados en lámina de aluminio, a -20ºC en el armario congelador durante 3 meses como máximo.

La edad de las voluntarias se encontraba entre 17 y 53 años, intentándose a la hora de planificar el ensayo, por motivos de normalización, el empleo de piel con una edad ampliamente similar.

Ensayos con substancias marcadas de manera reactiva

Aproximadamente 30 minutos antes del inicio del ensayo se cargan las células de difusión de FRANZ con el medio aceptor, constituido por agua, y se termostata a 32ºC. Inmediatamente antes de la aplicación del vehículo se combina éste con el trazador ^{14}C-Biotina (5 \muCi) disuelto en etanol. En este caso es importante conseguir una mezcla homogénea con la preparación no marcada así como una evaporación completa del disolvente. A continuación se lleva a cabo la aplicación homogénea de aproximadamente 20 mg de emulsión sobre la superficie total de la epidermis de un trozo de piel impregnado y secado del agua de liofilización con un porta-algodón. Inmediatamente después de la aplicación del vehículo se aplica éste sobre una gasa y se fija en la célula de difusión.

Una vez transcurridos los tiempos del ensayo de 30 minutos y de 300 minutos, se retira la piel del modelo y se elimina el residuo de la formulación cuidadosamente con porta-algodones. La elaboración subsiguiente requiere la fijación del material de ensayo con alfileres alrededor de la periferia sobre una base de poliestireno forrada con lámina de aluminio. Con ayuda de una plantilla puede eliminarse por completo el Stratum corneum, de manera reproducible, sobre una superficie circular (d = 1,6 cm) por medio de 20 desprendimientos con Tesafilm. Su determinación cuantitativa se lleva a cabo mediante fraccionamiento pareado de las partes desprendidas (10 x 2). A partir de la piel viva se toman respectivamente tres biopsias por troquelado (d = 0,6 cm), que sirven para la preparación de secciones horizontales (8 x 20 \mum - epidermis, 30 x 40 \mum - dermis) en un microtrón de liofilización. Para la cuantificación de las muestras se combinan éstas con metanol y con escintilador [4,0 g de PPO (2,5-difeniloxazol) y 0,1 g de POPOP (1,4-di-2-(5-feniloxazolil)-benceno en 1,0 litros de tolueno)], habiéndose dejado en el recipiente para la medida de la escintilación previamente las secciones de epidermis y de dermis así como los restos del troquelado durante la noche en 100 \mul o bien 1 ml de tolueno para la descomposición completa del tejido. A continuación se miden las muestras con realización simultánea de dos valores en blanco en el contador de escintilaciones de
líquidos.

Los resultados de la penetración de la biotina a partir del ungüento O/W, según la invención, de este ejemplo, que contiene un 10% en peso de urea (véanse los valores para U O/W) se han representado para tiempos de actuación de 30 minutos y de 300 minutos en la figura 5 para el Stratum corneum, en la figura 6 para la epidermis y en la figura 7 para la dermis. Como comparación se han representado en las figuras 5 a 7 además los resultados de penetración de biotina a partir de un ungüento preparado de acuerdo con el ungüento O/W según la invención, en el que, sin embargo, se ha reemplazado la urea por una solución constituida por un 50% en peso de agua desmineralizada y un 50% en peso de tampón de Mc Iloaine (véanse los valores para ST O/W). Los resultados se han representado como concentración (nmol de biotina por mm^{3} de Stratum corneum, epidermis o dermis).

Ejemplo 3

Se prepara una crema para manos y para uñas según la invención, que contiene biotina y urea, a partir de los componentes siguientes:

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				% en peso

A	Parafina	(Art.-Nr. 107162)	(1)		2,0
	Arlamol HD		(2)		2,0
	Palmitato de isopropilo		(3)		3,0
	Aceite de soja		(4)		0,5
	Mirasil DM 350		(5)		1,0
	Lanette O		(3)		1,0
	Span 60		(2)		1,5
	Montanov 68		(6)		4,0
	(-)-\alpha-Bisabolol	(Art.-Nr. 130170)	(1)		0,3

(Continuación)

				% en peso

B	Agua, desmineralizada				hasta 100
	Glicerina, al 87%	(Art.-Nr. 104091)	(1)		10,0
	D-Pantenol		(7)		0,5
	D-(+)-Biotina	(Art.-Nr. 130220)	(1)		0,05
	Urea		(1)		10,0
	Agente para la conservación				q.s.

C	Rhodicare		(5)		0,3

D	Perfume Bianca		(8)		0,2

Como agentes para la conservación pueden emplearse:

: 0,05% de propil-4-hidroxibenzoato (Art.-Nr. 107427),

: 0,15% de metil-4-hidroxibenzoato (Art.-Nr. 106757) o

: 0,30% de Germall 115 (ISP, Frechen).

Preparación

Las fases A y B, reunidas, se calientan, por separado, a 75ºC. A continuación se añade lentamente a la fase B la fase C a 75ºC bajo agitación y se agita hasta que se forme una mezcla homogénea. A continuación se añade la fase A y se agita hasta homogeneidad. Se deja refrigerar bajo agitación y se añade el perfume a 35ºC aproximadamente.

Fuentes de referencia

(1): Merck KGaA, Darmstadt

(2): ICI Surfactants, Essen

(3): Henkel KGaA, Düsseldorf

(4): Gustav Heess, Stuttgart

(5): Rhodia, Frankfurt

(6): Seppic, Frankreich

(7): BASF AG, Ludwigshafen

(8): H&R, Holzminden

Ejemplo 4

Se prepara una emulsión O/W según la invención, que contiene biotina y urea, a partir de los componentes siguientes:

			% en peso

A	Parafina, viscosa	(1)		8,0
	Miristato de isopropilo	(1)		7,0
	Lanette O	(2)		3,0
	Arlacel 165 V	(3)		5,0

B	Agua, desmineralizada			hasta 100
	Glicerina, al 87%	(1)		3,0
	Urea	(1)		10,0
	Solución tampón de biotina (al 1%)	(1)		10,0
	Germaben II-E	(4)		0,5

Preparación

Las fases A y B, reunidas, se calientan, por separado, a 75ºC. A continuación se añade lentamente a la fase B la fase A bajo agitación y la emulsión resultante se homogeneiza. A continuación se deja refrigerar hasta 30ºC bajo agitación.

Fuentes de referencia

(1): Merck KGaA, Darmstadt

(2): Henkel KGaA, Düsseldorf

(3): ICI

(4): ISP

Ejemplo 5

Se prepara una emulsión W/O según la invención, que contiene biotina y urea, a partir de los componentes siguientes:

			% en peso

A	Isolan PDI	(2)		3,0
	Aceite de parafina, líquido	(1)		17,0
	Miristato de isopropilo	(1)		5,0
	Cera, blanqueada	(1)		0,2
	Polvo de cutina HR	(3)		0,3

B	Agua, desmineralizada			hasta 100
	Glicerina, al 87%	(1)		4,0
	Urea	(1)		10,0
	Solución tampón de biotina (al 1%)	(1)		10,0
	Heptahidrato de sulfato de magnesio	(1)		0,5
	Germaben II-E	(4)		0,5

Preparación

Las fases A y B, reunidas, se calientan, por separado, a 75ºC. A continuación se añade lentamente la fase B, bajo agitación, a la fase A y se homogeneiza. A continuación se deja refrigerar hasta la temperatura ambiente bajo agitación.

Fuentes de referencia

(1): Merck KGaA, Darmstadt

(2): Th. Goldschmidt

(3): Henkel KGaA, Düsseldorf

(4): ISP

Claims

1. Formulación galénica que contiene

a): uno o varios compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos

y

b): al menos un 1% en peso de uno o varios compuestos elegidos entre la urea y los derivados de la urea, que liberen urea tras disociación.

2. Formulación galénica según la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción del o de los compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos supone desde un 0,05 hasta un 5% en peso referido al conjunto de la formulación galénica.

3. Formulación galénica según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque contiene biotina.

4. Formulación galénica según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la proporción en el o en los compuestos elegidos entre la urea y los derivados de la urea supone desde un 1 hasta un 40% en peso referido al conjunto de la formulación galénica.

5. Formulación galénica según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque contiene urea.

6. Formulación galénica según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque contiene, además de uno o varios compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de la biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos y junto a uno o varios compuestos elegidos entre la urea y los derivados de la urea, una o varias substancias con propiedades captadoras de radicales.

7. Formulación galénica según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque se presenta en forma de una solución, de una suspensión, de una emulsión, de una pasta, de un ungüento, de un gel, de una crema, de una loción, de un barniz, de un polvo, de un jabón, de un preparado de limpieza, que contiene tensioactivos, de un aceite, de una barra para labios, de una barra para el cuidado de los labios, de una máscara, de un delineador de ojos, de sombra para párpados, de colorete, de un maquillaje en forma de polvo, de emulsión o de cera, de un preparado protector contra el sol, para antes del baño de sol y para después del baño de sol o de un aerosol.

8. Empleo de

y

b): uno o varios compuestos elegidos entre la urea y derivados de la urea,

para la obtención de una formulación galénica, aplicable por vía tópica, según la reivindicación 1.

9. Empleo según la reivindicación 8 para el tratamiento de las enfermedades o de los trastornos funcionales de la piel, del cabello y/o de las uñas de los seres humanos o de los animales.

10. Empleo según la reivindicación 8 para la terapia, la profilaxis y/o la metafilaxis de enfermedades de la piel, de trastornos funcionales de la piel, de procesos de envejecimiento de la piel así como de estados de sequedad de la piel.

11. Empleo según la reivindicación 8 para mejorar la penetración de los compuestos elegidos entre la biotina, las sales fisiológicamente aceptables de la biotina, los ésteres de la biotina y las formas estereoisómeras de estos compuestos en las capas profundas de la piel humana o de los animales, en las mucosas y/o en las uñas.

12. Empleo según la reivindicación 8 para la protección, para el mantenimiento y/o para la reconstitución de la función normal y de la estructura de la piel de los seres humanos o de los animales y/o para impedir los deterioros de la piel debidos al medio ambiente.

13. Empleo según la reivindicación 8 para el tratamiento de las enfermedades del cabello, de las glándulas sebáceas y/o sudoríparas de la piel humana o de los animales.

14. Empleo según la reivindicación 8 para el tratamiento cosmético de la piel.

15. Procedimiento para la obtención de una formulación galénica, empleable por vía tópica, según la reivindicación 1, caracterizado porque se llevan a una forma de formulación galénica adecuada

y

b): uno o varios compuestos elegidos entre la urea y derivados de la urea,

en caso dado, con otros productos activos, productos auxiliares y/o excipientes.