JP3508042B2 - セラミド合成促進剤 - Google Patents
セラミド合成促進剤Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚表皮層内部で
細胞自身のセラミド合成を活発化させ、皮膚バリアー機
能を改善することにより、荒れ肌改善及び各種皮膚疾患
の改善に期待されるセラミド合成促進剤に関する。
細胞自身のセラミド合成を活発化させ、皮膚バリアー機
能を改善することにより、荒れ肌改善及び各種皮膚疾患
の改善に期待されるセラミド合成促進剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】脂質の一種であるセラミドは、生体内で
大部分を占めるグリセロ脂質に比べて量的には少ない
が、重要な生理的役割を持つ事が最近知られてきてい
る。ヒトを始めとする哺乳類の生体分布においても生理
的に要となっている場所にあるが、中でも脳、肝臓、皮
膚などに蓄積されている事が知られている。皮膚表皮
における角質層は、皮膚の保湿能や生体の物理的保護を
始めとする一連の生理的役割を演じており、生命活動に
おいて重要な役割をになっている。しかし、いわゆる肌
荒れやアトピー性皮膚炎、乾癬を始めとする皮膚疾患で
は、健全な角質層の形成が妨げられていることが多い。
大部分を占めるグリセロ脂質に比べて量的には少ない
が、重要な生理的役割を持つ事が最近知られてきてい
る。ヒトを始めとする哺乳類の生体分布においても生理
的に要となっている場所にあるが、中でも脳、肝臓、皮
膚などに蓄積されている事が知られている。皮膚表皮
における角質層は、皮膚の保湿能や生体の物理的保護を
始めとする一連の生理的役割を演じており、生命活動に
おいて重要な役割をになっている。しかし、いわゆる肌
荒れやアトピー性皮膚炎、乾癬を始めとする皮膚疾患で
は、健全な角質層の形成が妨げられていることが多い。
【０００３】皮膚では特に表皮角質層にセラミドが集積
しているが、これは表皮細胞によって合成分泌され、細
胞間に独特のラメラ構造を形成している細胞間脂質の主
成分となっている（Lukas Landmann：Anat Embryol ,１
７８, １- ３, １９８８）。角質層は、皮膚の保湿能や
生体の物理的保護を始めとする一連の生理的役割、いわ
ゆるバリアー機能を持っているが、細胞間脂質はこのバ
リアー機能の実体であり、生命維持において最も重要な
役割の一つを担っている（芋川玄爾：香粧会誌、１
（４）、２５０- ２５３、１９９１）。この意味から、
皮膚セラミドは生体防御の要の物質の１つになっている
と言える。
しているが、これは表皮細胞によって合成分泌され、細
胞間に独特のラメラ構造を形成している細胞間脂質の主
成分となっている（Lukas Landmann：Anat Embryol ,１
７８, １- ３, １９８８）。角質層は、皮膚の保湿能や
生体の物理的保護を始めとする一連の生理的役割、いわ
ゆるバリアー機能を持っているが、細胞間脂質はこのバ
リアー機能の実体であり、生命維持において最も重要な
役割の一つを担っている（芋川玄爾：香粧会誌、１
（４）、２５０- ２５３、１９９１）。この意味から、
皮膚セラミドは生体防御の要の物質の１つになっている
と言える。
【０００４】肌荒れや乾燥肌、また各種皮膚疾患では、
この角質層の健全な形成が妨げられ、バリアー機能低下
の起きている事が数多く報告されている。具体的な例
としては、皮膚表面の加齢に伴う表皮層のターンオーバ
ーの低下、あるいは光や温度、気象条件などの外的要因
によって生じる肌荒れや乾燥肌があげられる。これはバ
リアー機能の低下が生じ、本来皮膚が有している保水能
力の低下と水分蒸散量の増加が生じた結果誘発されると
考えられている（赤崎秀一ほか：日皮会誌、９８
（１）、４１ー５１、１９８８）。
この角質層の健全な形成が妨げられ、バリアー機能低下
の起きている事が数多く報告されている。具体的な例
としては、皮膚表面の加齢に伴う表皮層のターンオーバ
ーの低下、あるいは光や温度、気象条件などの外的要因
によって生じる肌荒れや乾燥肌があげられる。これはバ
リアー機能の低下が生じ、本来皮膚が有している保水能
力の低下と水分蒸散量の増加が生じた結果誘発されると
考えられている（赤崎秀一ほか：日皮会誌、９８
（１）、４１ー５１、１９８８）。
【０００５】また皮膚疾患のなかで、アトピー性皮膚炎
では患者の炎症部のみならず非炎症部でもバリアー機能
の低下や崩壊が見られ、患者皮膚中セラミドの全般的
な、あるいは特定の種類の含量低下が報告されている
（川島真：香粧会誌、１５（４）、２６１- ２６２、１
９９１）。
では患者の炎症部のみならず非炎症部でもバリアー機能
の低下や崩壊が見られ、患者皮膚中セラミドの全般的
な、あるいは特定の種類の含量低下が報告されている
（川島真：香粧会誌、１５（４）、２６１- ２６２、１
９９１）。
【０００６】このほか乾癬でも患者皮膚中のセラミド量
の変動が報告されており（StefaniaMotta etc ：ARCH D
ERMATOLO, １３０, APR , ４５２- ４５６、１９９
４）、この場合もこの変動がバリアー崩壊と関係してい
ると考えられる。
の変動が報告されており（StefaniaMotta etc ：ARCH D
ERMATOLO, １３０, APR , ４５２- ４５６、１９９
４）、この場合もこの変動がバリアー崩壊と関係してい
ると考えられる。
【０００７】このような皮膚バリアーの低下や崩壊から
くる皮膚の疾患や不全に対しては、従来、保湿成分の投
与で皮膚の乾燥状態を防ぎ潤いを持たせることや、抗炎
症剤による湿疹の抑制が試みられてきた。しかし、これ
らの方法は、角質表面の水分あるいは保湿成分の一部を
補給する為にその効果が一時的なものに留まり、皮膚内
部に充分な潤いを持続的に与える事ができなかったり
（武村俊之：ファルマシア、２８、１、１９９２）、一
時的な炎症を抑えても効果の持続性や副作用に問題のあ
ることが多かった。
くる皮膚の疾患や不全に対しては、従来、保湿成分の投
与で皮膚の乾燥状態を防ぎ潤いを持たせることや、抗炎
症剤による湿疹の抑制が試みられてきた。しかし、これ
らの方法は、角質表面の水分あるいは保湿成分の一部を
補給する為にその効果が一時的なものに留まり、皮膚内
部に充分な潤いを持続的に与える事ができなかったり
（武村俊之：ファルマシア、２８、１、１９９２）、一
時的な炎症を抑えても効果の持続性や副作用に問題のあ
ることが多かった。
【０００８】これに対し、最近バリアー構成主要成分
であるセラミドの外部補給で皮膚の改善治療を試みる事
も行われ、肌荒れ状態やアトピー性皮膚炎に有効な事も
報告された（檜垣祐子ほか：アレルギーの臨床、１３
（１２）、２６- ２８、１９９３）。
であるセラミドの外部補給で皮膚の改善治療を試みる事
も行われ、肌荒れ状態やアトピー性皮膚炎に有効な事も
報告された（檜垣祐子ほか：アレルギーの臨床、１３
（１２）、２６- ２８、１９９３）。
【０００９】しかしながら、この方法は効果の出現が早
いと思われる半面、従来から用いられていた保湿剤など
と同様、効果の持続性の点で不十分であり、皮膚の状態
によっては経皮吸収の低下で効果発現が不十分になるな
どの欠点も考えられる。
いと思われる半面、従来から用いられていた保湿剤など
と同様、効果の持続性の点で不十分であり、皮膚の状態
によっては経皮吸収の低下で効果発現が不十分になるな
どの欠点も考えられる。
【００１０】一方、ニコチン酸の誘導体が皮膚の血行促
進効果を持つことは従来知られていたが（British Jour
nal of Dermatology：J.S.C.ENGLISH etc, 116, 34 1-3
49,1987）、試験例１で示すような、表皮細胞のセラミ
ド合成を著しく促進することはこれまで報告されていな
かった。従って、試験例２で示すように、ニコチン酸の
誘導体が、セラミド合成と密接に関係があると考えられ
る皮膚バリアーの回復効果を持つことも予想できなかっ
た。
進効果を持つことは従来知られていたが（British Jour
nal of Dermatology：J.S.C.ENGLISH etc, 116, 34 1-3
49,1987）、試験例１で示すような、表皮細胞のセラミ
ド合成を著しく促進することはこれまで報告されていな
かった。従って、試験例２で示すように、ニコチン酸の
誘導体が、セラミド合成と密接に関係があると考えられ
る皮膚バリアーの回復効果を持つことも予想できなかっ
た。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
とするところは、これらの状況より、皮膚表層内部で表
皮細胞自身のセラミド合成を活発化させ皮膚バリアー機
能の回復を通し、荒れ肌改善、及び各種皮膚疾患の治療
に、より持続的な効果が期待されるセラミド合成促進剤
を提供するにある。
とするところは、これらの状況より、皮膚表層内部で表
皮細胞自身のセラミド合成を活発化させ皮膚バリアー機
能の回復を通し、荒れ肌改善、及び各種皮膚疾患の治療
に、より持続的な効果が期待されるセラミド合成促進剤
を提供するにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】かかる事情に鑑み、本発
明者等は、表皮細胞自身のセラミド合成を促進させる事
を意図し、培養表皮細胞での探索を鋭意検討してきた結
果、ニコチン酸誘導体が有効なセラミド合成促進作用を
有することを見出し、本発明を完成するに至った。
明者等は、表皮細胞自身のセラミド合成を促進させる事
を意図し、培養表皮細胞での探索を鋭意検討してきた結
果、ニコチン酸誘導体が有効なセラミド合成促進作用を
有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】すなわち、本発明はニコチン酸誘導体を有
効成分とするセラミド合成促進剤に関するものである。
効成分とするセラミド合成促進剤に関するものである。
【００１４】
【発明の実施の形態】以下本発明の構成について詳述す
る。
る。
【００１５】本発明に用いられるニコチン酸誘導体とし
ては、例えば下記一般式（１）、（２）、（３）または
（４）で表される化合物等が挙げられ、市販品、合成品
のほか天然から抽出されたもので良く、具体的にはメチ
ルニコチン酸、エチルニコチン酸、ベンジルニコチン
酸、ニコチンアミド、クエン酸ニカメタート、ニコチン
酸トコフェロール、キノリン酸、ピリジン３，５- ジカ
ルボン酸、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン
酸（以下ＮＡＤＰと略称する）、およびニコチン酸モノ
ヌクレオチド等が挙げられる。
ては、例えば下記一般式（１）、（２）、（３）または
（４）で表される化合物等が挙げられ、市販品、合成品
のほか天然から抽出されたもので良く、具体的にはメチ
ルニコチン酸、エチルニコチン酸、ベンジルニコチン
酸、ニコチンアミド、クエン酸ニカメタート、ニコチン
酸トコフェロール、キノリン酸、ピリジン３，５- ジカ
ルボン酸、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン
酸（以下ＮＡＤＰと略称する）、およびニコチン酸モノ
ヌクレオチド等が挙げられる。
【００１６】
【化６】
【００１７】
【化７】
【００１８】
【化８】
【００１９】
【化９】
【００２１】ニコチン酸誘導体は溶液、軟膏、ローショ
ンなどさまざまな外用状態に製剤化できる。すなわち、
ニコチン酸誘導体を外用基剤に調合して製剤化すればよ
く、基剤は公知の外用基剤ならばとくに制限されない。
ンなどさまざまな外用状態に製剤化できる。すなわち、
ニコチン酸誘導体を外用基剤に調合して製剤化すればよ
く、基剤は公知の外用基剤ならばとくに制限されない。
【００２２】ニコチン酸誘導体の皮膚外用剤への配合量
は、組成物総量を基準として、全組成量の０．００００
１〜５重量％が好ましい。
は、組成物総量を基準として、全組成量の０．００００
１〜５重量％が好ましい。
【００２３】また本発明のセラミド合成促進剤を、各種
化粧品および医薬品素材として広く用いられているセラ
ミドおよびスフィンゴ脂質原料等の製造に用いる場合、
表皮細胞培養培地に最終濃度１０μＭから１ｍＭの範囲
で添加するのが望ましい。
化粧品および医薬品素材として広く用いられているセラ
ミドおよびスフィンゴ脂質原料等の製造に用いる場合、
表皮細胞培養培地に最終濃度１０μＭから１ｍＭの範囲
で添加するのが望ましい。
【００２４】
【実施例】以下、実施例により詳細に説明する。実施例
に先立ち、セラミド合成促進試験、及び動物モデル肌荒
れ抑制試験の２例について述べる。
に先立ち、セラミド合成促進試験、及び動物モデル肌荒
れ抑制試験の２例について述べる。
【００２５】試験例１ （セラミド合成促進試験）
（１）方法
（ａ）培養表皮細胞
ヒト正常表皮細胞は市販品（Cascade Biology 社より購
入）を用いた。
入）を用いた。
【００２６】（ｂ）細胞培養用培地
培地としては、ＭＣＤＢ１５３ＨＡＡ培地（和光社より
購入）をベースにして、これにハイドロコーチゾン
（０. ５μＭ）、エタノールアミン（０. １ｍＭ）、ホ
スホエタノールアミン（０. １ｍＭ）、インシュリン
（５μｇ／ｍｌ）、およびＥＧＦ( 上皮細胞成長因子：
１０ｎｇ／ｍｌ）を加えたＫ−ＧＭ培地を用いた。又細
胞の増殖培養時には、これにＢＰＥ（牛脳下垂体抽出
液）（Cascade Biology 社より購入）を添加して( ２μ
ｌ／ｍｌ培地）用いた。
購入）をベースにして、これにハイドロコーチゾン
（０. ５μＭ）、エタノールアミン（０. １ｍＭ）、ホ
スホエタノールアミン（０. １ｍＭ）、インシュリン
（５μｇ／ｍｌ）、およびＥＧＦ( 上皮細胞成長因子：
１０ｎｇ／ｍｌ）を加えたＫ−ＧＭ培地を用いた。又細
胞の増殖培養時には、これにＢＰＥ（牛脳下垂体抽出
液）（Cascade Biology 社より購入）を添加して( ２μ
ｌ／ｍｌ培地）用いた。
【００２７】（ｃ）Ｈｅｐｅｓ緩衝液の調製
Ｈｅｐｅｓ７．１５g 、グルコース１．８g 、塩化カリ
ウム０．２２g 、塩化ナトリウム７．７g 、リン酸水素
二ナトリウム・１２水和物０．２７g を精製水に溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７．４に調整
後、１ｌにメスアップした。
ウム０．２２g 、塩化ナトリウム７．７g 、リン酸水素
二ナトリウム・１２水和物０．２７g を精製水に溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７．４に調整
後、１ｌにメスアップした。
【００２８】（ｄ）細胞培養正常ヒト表皮細胞の細胞数
をＫ−ＧＭ培地（ＢＰＥ添加）にて１×１０５個／ｍｌ
に調整し、６０ｍｍコラーゲンコートディッシュ（ファ
ルコン社製）に１ｍｌずつ播種し、これにＫ−ＧＭ培地
を加えた計３ｍｌ／ディッシュを、９５％空気（Ｖ／
Ｖ）−５％（Ｖ／Ｖ）炭酸ガスの雰囲気下、３７℃で４
日間静置培養した。
をＫ−ＧＭ培地（ＢＰＥ添加）にて１×１０５個／ｍｌ
に調整し、６０ｍｍコラーゲンコートディッシュ（ファ
ルコン社製）に１ｍｌずつ播種し、これにＫ−ＧＭ培地
を加えた計３ｍｌ／ディッシュを、９５％空気（Ｖ／
Ｖ）−５％（Ｖ／Ｖ）炭酸ガスの雰囲気下、３７℃で４
日間静置培養した。
【００２９】その後、培養上清を吸引除去し、後記実施
例１〜１２で調整した各薬剤溶液である最終濃度１μ
Ｍ、および１０μＭのメチルニコチン酸、エチルニコチ
ン酸、ベンジルニコチン酸、ニコチンアミド、クエン酸
ニカメタート、ニコチン酸トコフェロール、キノリン
酸、ピリジン３，５- ジカルボン酸、ＮＡＤＰ、および
ニコチン酸モノヌクレオチドをそれぞれ添加した各Ｋ−
ＧＭ培地（ＢＰＥ添加：０. ４μｌ／ｍｌ培地）で培地
を交換して、９５％空気（Ｖ／Ｖ）−５％（Ｖ／Ｖ）炭
酸ガスの雰囲気下、３７℃で７日間静置培養した。この
間２日置きに培地交換を行った。
例１〜１２で調整した各薬剤溶液である最終濃度１μ
Ｍ、および１０μＭのメチルニコチン酸、エチルニコチ
ン酸、ベンジルニコチン酸、ニコチンアミド、クエン酸
ニカメタート、ニコチン酸トコフェロール、キノリン
酸、ピリジン３，５- ジカルボン酸、ＮＡＤＰ、および
ニコチン酸モノヌクレオチドをそれぞれ添加した各Ｋ−
ＧＭ培地（ＢＰＥ添加：０. ４μｌ／ｍｌ培地）で培地
を交換して、９５％空気（Ｖ／Ｖ）−５％（Ｖ／Ｖ）炭
酸ガスの雰囲気下、３７℃で７日間静置培養した。この
間２日置きに培地交換を行った。
【００３０】７日目に０. ５μＣｉの[ 14Ｃ]-セリン
（アマシャム社製）を培地に添加して、培養を２日間更
に行った。培養後、以下のごとく細胞を処理した。
（アマシャム社製）を培地に添加して、培養を２日間更
に行った。培養後、以下のごとく細胞を処理した。
【００３１】（ｅ）脂質の抽出
培地上澄を吸引除去し、5 m1のＨｅｐｅｓ 緩衝液で２
回洗浄した後、細胞をセルスクレーパー（住友べークラ
イト製）でディッシュからかきとった。これを１．６ m
l のＨｅｐｅｓ 緩衝液に懸濁し、４ ml のメタノール
と２ ml のクロロホルムを加え混合する。２０分間室温
で静置した後、それぞれ１. ６mlのクロロホルムと１.
６mlのＨｅｐｅｓ緩衝液を更に加え、よく撹拌後３００
０ｒｐｍ、２０分間の遠心分離を行った後、クロロホル
ム層をとり、脂質画分を得た。クロロホルムを減圧遠心
濃縮機により除き１mlのベンゼンに再溶解した。
回洗浄した後、細胞をセルスクレーパー（住友べークラ
イト製）でディッシュからかきとった。これを１．６ m
l のＨｅｐｅｓ 緩衝液に懸濁し、４ ml のメタノール
と２ ml のクロロホルムを加え混合する。２０分間室温
で静置した後、それぞれ１. ６mlのクロロホルムと１.
６mlのＨｅｐｅｓ緩衝液を更に加え、よく撹拌後３００
０ｒｐｍ、２０分間の遠心分離を行った後、クロロホル
ム層をとり、脂質画分を得た。クロロホルムを減圧遠心
濃縮機により除き１mlのベンゼンに再溶解した。
【００３２】（ｆ）イアトロビーズカラムを用いたセラ
ミド画分の単離 ベンゼンに溶解した脂質試料を、イアトロビーズ（6RS-
8060：イアトロン社製）100 μl を充填したカラムに供
し、ベンゼン−酢酸エチル（４：１）溶液で洗浄した
後、酢酸エチル１ｍl にて溶出させることにより、セラ
ミド画分を得た。
ミド画分の単離 ベンゼンに溶解した脂質試料を、イアトロビーズ（6RS-
8060：イアトロン社製）100 μl を充填したカラムに供
し、ベンゼン−酢酸エチル（４：１）溶液で洗浄した
後、酢酸エチル１ｍl にて溶出させることにより、セラ
ミド画分を得た。
【００３３】（ｇ）[ 14Ｃ] ラベルされたセラミドの放
射活性測定 上記セラミド画分に取り込まれた放射活性を、液体シン
チレーションカウンター（ＳＣ３１、Ａｌｏｋａ社製）
にて測定した。
射活性測定 上記セラミド画分に取り込まれた放射活性を、液体シン
チレーションカウンター（ＳＣ３１、Ａｌｏｋａ社製）
にて測定した。
【００３４】（２）結果
ニコチン酸のエステル体であるメチルニコチン酸、エチ
ルニコチン酸、ベンジルニコチン酸、ニコチンアミド、
クエン酸ニカメタート、ニコチン酸トコフェロール、キ
ノリン酸、ピリジン３，５- ジカルボン酸、ＮＡＤＰ、
ニコチン酸モノヌクレオチドについて、ヒト表皮細胞に
対するセラミド合成促進効果を見た。結果は、薬剤無添
加時のコントロール値に対する各培養プレートあたりの
放射活性測定値の比率で示した。その結果、後記実施例
１〜１０の各薬剤溶液を適宜希釈し、培養ヒト表皮細胞
の培地に添加し、先に述べた方法でセラミドの合成量を
測定したところ、図１に示した様にすべての化合物でセ
ラミド合成促進効果が見られた。
ルニコチン酸、ベンジルニコチン酸、ニコチンアミド、
クエン酸ニカメタート、ニコチン酸トコフェロール、キ
ノリン酸、ピリジン３，５- ジカルボン酸、ＮＡＤＰ、
ニコチン酸モノヌクレオチドについて、ヒト表皮細胞に
対するセラミド合成促進効果を見た。結果は、薬剤無添
加時のコントロール値に対する各培養プレートあたりの
放射活性測定値の比率で示した。その結果、後記実施例
１〜１０の各薬剤溶液を適宜希釈し、培養ヒト表皮細胞
の培地に添加し、先に述べた方法でセラミドの合成量を
測定したところ、図１に示した様にすべての化合物でセ
ラミド合成促進効果が見られた。
【００３５】試験例２ （動物モデル肌荒れ抑制試験）
（１）方法
供試動物としてｈｒ- １系の雄ヘアレスマウス（日本Ｓ
ＬＣ）８週齢を用いた。購入後、２週間飼育した後１群
５匹で実験を開始した。
ＬＣ）８週齢を用いた。購入後、２週間飼育した後１群
５匹で実験を開始した。
【００３６】肌荒れ作成法はレチノイン酸（シグマ社よ
り購入）２０μg を５０μｌエタノールに溶解、直径
２. ５ｃｍの円内に均一になるように一日一回、２日間
で計３回（０、２４、４８時間後）塗布する方法を用い
た。
り購入）２０μg を５０μｌエタノールに溶解、直径
２. ５ｃｍの円内に均一になるように一日一回、２日間
で計３回（０、２４、４８時間後）塗布する方法を用い
た。
【００３７】抑制効果を見るために、エタノールに溶解
した０. ０１、０. １０、０. ５ｗｔ％濃度のニコチン
アミド（東京化成社より購入）を、各々別の群のマウス
にレチノイン酸と同様に一日一回塗布した。塗布時期に
ついては、最初の２日間では午前中にレチノイン酸を塗
布し、午後に経表皮水分喪失量（ＴＥＷＬ）を測定後、
各ニコチンアミドを塗布した。この時コントロールとし
て午前中にはレチノイン酸を塗布するが、午後はエタノ
ールの塗布のみを行い、各ニコチンアミド塗布群では、
午後の３種類の各濃度のニコチンアミドの塗布のみを行
い、ＴＥＷＬの推移を測定した。
した０. ０１、０. １０、０. ５ｗｔ％濃度のニコチン
アミド（東京化成社より購入）を、各々別の群のマウス
にレチノイン酸と同様に一日一回塗布した。塗布時期に
ついては、最初の２日間では午前中にレチノイン酸を塗
布し、午後に経表皮水分喪失量（ＴＥＷＬ）を測定後、
各ニコチンアミドを塗布した。この時コントロールとし
て午前中にはレチノイン酸を塗布するが、午後はエタノ
ールの塗布のみを行い、各ニコチンアミド塗布群では、
午後の３種類の各濃度のニコチンアミドの塗布のみを行
い、ＴＥＷＬの推移を測定した。
【００３８】ＴＥＷＬの測定はＡＭＵ−３（フォーショ
ン社製）を用いて行い、水分蒸散量（mg /cm2 /min）で
示した。測定は塗布開始直後、開始４８時間目、７２時
間目に行った。
ン社製）を用いて行い、水分蒸散量（mg /cm2 /min）で
示した。測定は塗布開始直後、開始４８時間目、７２時
間目に行った。
【００３９】（２）結果
図２に示す通り、２日間（４８時間）のレチノイン酸塗
布で、コントロール群の肌荒れの程度を示すＴＥＷＬ値
が７２時間目で著しく上昇するが、ニコチンアミド塗布
群のＴＥＷＬ値はニコチンアミド濃度に相関してコント
ロールより低かった。すなわち塗布開始７２時間目で
は、ニコチンアミド塗布群がコントロール群より肌荒れ
の程度が低かった。この結果から、ニコチンアミドはレ
チノイン酸による皮膚バリアー機能へのダメージを抑制
する事が分かった。
布で、コントロール群の肌荒れの程度を示すＴＥＷＬ値
が７２時間目で著しく上昇するが、ニコチンアミド塗布
群のＴＥＷＬ値はニコチンアミド濃度に相関してコント
ロールより低かった。すなわち塗布開始７２時間目で
は、ニコチンアミド塗布群がコントロール群より肌荒れ
の程度が低かった。この結果から、ニコチンアミドはレ
チノイン酸による皮膚バリアー機能へのダメージを抑制
する事が分かった。
【００４０】実施例１〜６
ニコチンアミド（東京化成社より購入）（実施例１）、
クエン酸ニカメタート（シグマ社より購入）（実施例
２）、キノリン酸（東京化成社より購入）（実施例
３）、ピリジン３，５- ジカルボン酸（東京化成社より
購入）（実施例４）、ＮＡＤＰ（和光社より購入）（実
施例５）、およびニコチン酸モノヌクレオチド（和光社
より購入）（実施例６）各０. ５ｇを蒸留水１００ｍｌ
に溶解し、濾過穴径０. ２２μｍの膜（ミリポア社製）
で濾過して各水溶液を得た。
クエン酸ニカメタート（シグマ社より購入）（実施例
２）、キノリン酸（東京化成社より購入）（実施例
３）、ピリジン３，５- ジカルボン酸（東京化成社より
購入）（実施例４）、ＮＡＤＰ（和光社より購入）（実
施例５）、およびニコチン酸モノヌクレオチド（和光社
より購入）（実施例６）各０. ５ｇを蒸留水１００ｍｌ
に溶解し、濾過穴径０. ２２μｍの膜（ミリポア社製）
で濾過して各水溶液を得た。
【００４１】実施例７〜１０
メチルニコチン酸（東京化成社より購入）（実施例
７）、エチルニコチン酸（東京化成社より購入）（実施
例８）、ベンジルニコチン酸（東京化成社より購入）
（実施例９）、ニコチン酸トコフェロール（東京化成社
より購入）（実施例１０）各０. ５ｇを水に溶け易いよ
うに一旦エタノールに溶解し、ついで蒸留水を加えて１
００ｍｌにした後、濾過穴径０. ２２μｍの膜（ミリポ
ア社製）で濾過して各水溶液を得た。
７）、エチルニコチン酸（東京化成社より購入）（実施
例８）、ベンジルニコチン酸（東京化成社より購入）
（実施例９）、ニコチン酸トコフェロール（東京化成社
より購入）（実施例１０）各０. ５ｇを水に溶け易いよ
うに一旦エタノールに溶解し、ついで蒸留水を加えて１
００ｍｌにした後、濾過穴径０. ２２μｍの膜（ミリポ
ア社製）で濾過して各水溶液を得た。
【００４２】実施例１１
下記親水性成分を湯浴で８０℃に加温し、混合した下記
親油性成分に攪拌しながら徐々に加えた。次に、ホモゲ
ナイザーで攪拌して、各成分を充分乳化分散させた後、
攪拌しながら徐々に冷却し、ニコチンアミドの軟膏を得
た。
親油性成分に攪拌しながら徐々に加えた。次に、ホモゲ
ナイザーで攪拌して、各成分を充分乳化分散させた後、
攪拌しながら徐々に冷却し、ニコチンアミドの軟膏を得
た。
【００４３】「親水性成分」
パラオキシ安息香酸メチル ０. １g
プロピレングリコール ６. ７g
実施例１のニコチンアミド水溶液 ４４. １g
「親油性成分」
スクワラン ４. ７g
白色ワセリン ２４. ０g
ステアリルアルコール ８. ７g
ミリスチン酸イソプロピール ６. ０g
モノステアリン酸イソプロピール １. ３g
ポリエチレンアルキルエーテルリン酸 ２. ３g
モノステアリン酸グリセリン ２. ０g
パラオキシ安息香酸ブチル ０. １g
【００４４】実施例１２〜１５
ニコチンアミド水溶液の代りに実施例２のクエン酸ニカ
メタート水溶液（実施例１２）、実施例３のキノリン酸
水溶液（実施例１３）、実施例４のピリジン３，５- ジ
カルボン酸水溶液（実施例１４）、実施例５のＮＡＤＰ
水溶液（実施例１５）、実施例６のニコチン酸モノヌク
レオチド水溶液（実施例１６）をそれぞれ用いる以外は
実施例１１と同様な方法で、それぞれの軟膏を得た。
メタート水溶液（実施例１２）、実施例３のキノリン酸
水溶液（実施例１３）、実施例４のピリジン３，５- ジ
カルボン酸水溶液（実施例１４）、実施例５のＮＡＤＰ
水溶液（実施例１５）、実施例６のニコチン酸モノヌク
レオチド水溶液（実施例１６）をそれぞれ用いる以外は
実施例１１と同様な方法で、それぞれの軟膏を得た。
【００４５】実施例１７〜２０
ニコチンアミドの水溶液の代わりに実施例７のメチルニ
コチン酸水溶液（実施例１７）、実施例８のエチルニコ
チン酸水溶液（実施例１８）、実施例９のベンジルニコ
チン酸水溶液（実施例１９）、実施例１０のニコチン酸
トコフェロール水溶液（実施例２０）のそれぞれを用い
る以外は実施例１１と同様な方法で、それぞれの軟膏を
得た。
コチン酸水溶液（実施例１７）、実施例８のエチルニコ
チン酸水溶液（実施例１８）、実施例９のベンジルニコ
チン酸水溶液（実施例１９）、実施例１０のニコチン酸
トコフェロール水溶液（実施例２０）のそれぞれを用い
る以外は実施例１１と同様な方法で、それぞれの軟膏を
得た。
【００４６】実施例２１
実施例１で得たニコチンアミド水溶液１mlを以下の組成
物に加えて１００g のニコチンアミドのローションを得
た。
物に加えて１００g のニコチンアミドのローションを得
た。
【００４７】エタノール １０. ０g 乳酸 ０. ３g クエ
ン酸ナトリウム ０. １g グリセリン ２. ０g 防腐剤、
香料及び界面活性剤 適量精製水 １００g を総量とする
残量
ン酸ナトリウム ０. １g グリセリン ２. ０g 防腐剤、
香料及び界面活性剤 適量精製水 １００g を総量とする
残量
【００４８】実施例２２〜３０
ニコチンアミド水溶液の代りに、実施例２のクエン酸ニ
カメタート水溶液（実施例２２）、実施例３のキノリン
酸水溶液（実施例２３）、実施例４のピリジン３，５-
ジカルボン酸水溶液（実施例２４）、実施例５のＮＡＤ
Ｐ水溶液（実施例２５）、および実施例６のニコチン酸
モノヌクレオチド水溶液（実施例２６）を用いる以外は
実施例２１と同様な方法で、それぞれのローションを得
た。
カメタート水溶液（実施例２２）、実施例３のキノリン
酸水溶液（実施例２３）、実施例４のピリジン３，５-
ジカルボン酸水溶液（実施例２４）、実施例５のＮＡＤ
Ｐ水溶液（実施例２５）、および実施例６のニコチン酸
モノヌクレオチド水溶液（実施例２６）を用いる以外は
実施例２１と同様な方法で、それぞれのローションを得
た。
【００４９】実施例２７〜３６
ニコチンアミド水溶液の代りに、実施例７のメチルニコ
チン酸水溶液（実施例２７）、実施例８のエチルニコチ
ン酸水溶液（実施例２８）、実施例９のベンジルニコチ
ン酸水溶液（実施例２９）、実施例１０のニコチン酸ト
コフェロール水溶液（実施例３０）のそれぞれを用いる
以外は実施例２１と同様な方法で、それぞれのローショ
ンを得た。
チン酸水溶液（実施例２７）、実施例８のエチルニコチ
ン酸水溶液（実施例２８）、実施例９のベンジルニコチ
ン酸水溶液（実施例２９）、実施例１０のニコチン酸ト
コフェロール水溶液（実施例３０）のそれぞれを用いる
以外は実施例２１と同様な方法で、それぞれのローショ
ンを得た。
【００５０】
【発明の効果】以上の如く、本発明により、荒れ肌改善
及び皮膚バリアー崩壊を伴う皮膚疾患、例えばアトピー
性皮膚炎、乾癬等の治療改善に期待されるセラミド合成
促進剤を提供できることは明らかである。
及び皮膚バリアー崩壊を伴う皮膚疾患、例えばアトピー
性皮膚炎、乾癬等の治療改善に期待されるセラミド合成
促進剤を提供できることは明らかである。
【図１】試験例１で用いた、表皮細胞のセラミド合成に
及ぼす（Ａ）メチルニコチン酸、エチルニコチン酸、ベ
ンジルニコチン酸、ニコチンアミド、クエン酸ニカメタ
ート、ニコチン酸トコフェロールおよび（Ｂ）キノリン
酸、ピリジン３，５- ジカルボン酸、ＮＡＤＰおよびニ
コチン酸モノヌクレオチドの効果を示す図である。
及ぼす（Ａ）メチルニコチン酸、エチルニコチン酸、ベ
ンジルニコチン酸、ニコチンアミド、クエン酸ニカメタ
ート、ニコチン酸トコフェロールおよび（Ｂ）キノリン
酸、ピリジン３，５- ジカルボン酸、ＮＡＤＰおよびニ
コチン酸モノヌクレオチドの効果を示す図である。
【図２】試験例２で用いた、レチノイン酸塗布による動
物モデルの肌荒れに対するニコチンアミドの抑制の効果
を示す図である。
物モデルの肌荒れに対するニコチンアミドの抑制の効果
を示す図である。
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｈ 21/02 Ｃ０７Ｈ 21/02
(72)発明者 外村 幹雄
神奈川県小田原市寿町５丁目３番28号
鐘紡株式会社 生化学研究所内
(72)発明者 内田 良一
神奈川県小田原市寿町５丁目３番28号
鐘紡株式会社 化粧品研究所内
(56)参考文献 特開 昭62−138410（ＪＰ，Ａ)
特開 平４−321616（ＪＰ，Ａ)
特開 平５−286845（ＪＰ，Ａ)
特開 平１−25714（ＪＰ，Ａ)
Ｊ．Ｎｕｔｒ．Ｓｃｉ．Ｖｉｔａｍｉ
ｎｏｌ．，Ｖｏｌ．30，Ｐ525〜534
（1984)
Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐ
ｈｙｓ．，Ｖｏｌ．202，Ｐ93〜100
（1980)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/455
A61K 31/7084
C07D 213/80
C07D 213/82
C07H 21/02
Claims (2)
- 【請求項１】下記一般式（１）、（２）、（３）または
（４）で表される化合物であるニコチン酸誘導体を有効
成分とする皮膚セラミドの合成促進剤で、しかもエイコ
サペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、炭酸ガス及び炭
酸ガス発生物のうち少なくとも一種類の化合物が含有さ
れている場合を除く該促進剤。 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 - 【請求項２】 メチルニコチン酸、エチルニコチン酸、
ベンジルニコチン酸、ニコチンアミド、クエン酸ニカメ
タート、ニコチン酸トコフェロール、キノリン酸、ピリ
ジン３，５−ジカルボン酸、ニコチンアミドアデニンジ
ヌクレオチドリン酸、およびニコチン酸モノヌクレオチ
ドから選ばれた化合物であるニコチン酸誘導体を有効成
分とする皮膚セラミドの合成促進剤で、しかもエイコサ
ペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、炭酸ガス及び炭酸
ガス発生物のうち少なくとも一種類の化合物が含有され
ている場合を除く該促進剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12087196A JP3508042B2 (ja) | 1995-04-17 | 1996-04-17 | セラミド合成促進剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11636795 | 1995-04-17 | ||
| JP7-116367 | 1995-04-17 | ||
| JP12087196A JP3508042B2 (ja) | 1995-04-17 | 1996-04-17 | セラミド合成促進剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH092952A JPH092952A (ja) | 1997-01-07 |
| JP3508042B2 true JP3508042B2 (ja) | 2004-03-22 |
Family
ID=26454709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12087196A Expired - Fee Related JP3508042B2 (ja) | 1995-04-17 | 1996-04-17 | セラミド合成促進剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3508042B2 (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2322587A1 (en) | 1998-03-16 | 1999-09-23 | The Procter & Gamble Company | Compositions for regulating skin appearance |
| US6224888B1 (en) | 1999-02-12 | 2001-05-01 | The Procter & Gamble Company | Cosmetic compositions |
| US6309657B2 (en) | 1999-02-12 | 2001-10-30 | The Procter & Gamble Company | Cosmetic compositions |
| US6455055B1 (en) | 1999-02-12 | 2002-09-24 | The Procter & Gamble Company | Cosmetic compositions |
| JP4035258B2 (ja) * | 1999-05-10 | 2008-01-16 | 花王株式会社 | 皮膚外用剤 |
| FR2823671B1 (fr) * | 2001-04-23 | 2004-01-09 | Dermaconcept Jmc | Composition dermatologique comprenant l'acide nicotinique ou un amide, et une base sphingoide |
| JP4947848B2 (ja) * | 2001-05-16 | 2012-06-06 | 株式会社 資生堂 | 皮膚治療効果測定方法 |
| JPWO2003053466A1 (ja) * | 2001-12-13 | 2005-04-28 | 株式会社資生堂 | 皮膚バリアー機能回復促進剤 |
| EP1369114A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-10 | Peter Priv. Doz. Dr. Terness | Use of tryptophan metabolites as pharmaceutical agents |
| DE10241889A1 (de) * | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Beiersdorf Ag | Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an Chinolinsäure und/oder ihren Derivaten |
| JP2009269900A (ja) * | 2008-04-07 | 2009-11-19 | Kao Corp | タイトジャンクション形成促進剤 |
| KR101186130B1 (ko) * | 2010-08-10 | 2012-09-27 | (주)다미화학 | 니코틴산 아데닌 디뉴클레오티드 인산 또는 그의 유도체를 포함하는 약학적 또는 화장료 조성물 |
| JP6352825B2 (ja) * | 2015-01-23 | 2018-07-04 | 株式会社ベスビオ | 化粧料 |
-
1996
- 1996-04-17 JP JP12087196A patent/JP3508042B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，Ｖｏｌ．２０２，Ｐ９３〜１００（１９８０） |
| Ｊ．Ｎｕｔｒ．Ｓｃｉ．Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．３０，Ｐ５２５〜５３４（１９８４） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH092952A (ja) | 1997-01-07 |
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