CN1140266C - 二醇与α羟基酸的混合物在治疗角化过度性皮肤病中的用途 - Google Patents

Abstract

提供了组合物在角化过度性皮肤病局部治疗中的用途，该组合物含有二醇与α羟基酸在一种半包合性载体中的混合物。

Description

二醇与α羟基酸的混合物 在治疗角化过度性皮肤病中的用途

本发明涉及二醇与α羟基酸的组合在局部治疗角化过度性皮肤病中的用途。

发明背景

慢性角化过度性皮肤病是以角化过程紊乱为特征的，尤其包括牛皮癣、角化过度性湿疹和鱼鳞癣。

牛皮癣是以变红的剥落皮肤损害为特征的。该疾病通常有一个慢性病程。其局部治疗剂通常是会产生污迹的和/或产生变色的，例如1，8，9-蒽三酚和焦油。甾族化合物制剂在化妆品上是有吸引力的，但是具有显著的副作用。在霜剂或软膏基质内的例如含有水杨酸和尿素的润肤剂具有一定的脱皮效果，但是单独不具有足够的活性。

角化过度性湿疹是以增厚的脱落皮肤为特征的，通常还伴有龟裂(皲裂)。

层状鱼鳞癣是一种罕见的先天性遗传性皮肤病，其特征在于广泛的角化过度、皮肤非常干燥和大片鳞屑，尤其发生在四肢(H.Traupe编(1989)鱼鳞癣：临床诊断、遗传上的商讨和疗法，第1版，SpringerVerlag，Berlin)。尽管通常没有生命威胁，该疾病对容貌的毁损性还是非常大的，给患者的生活带来巨大痛苦。层状鱼鳞癣的治疗涉及口服维生素A衍生物(类视色素)，结合使用不同的润肤剂配制进行辅助性局部治疗，润肤剂配剂例如含有尿素、丙二醇和α羟基酸(AHA)。不过，治疗的结果正象在其他角化过度性皮肤病中一样，通常是令人失望的，同时伴有副作用产生。

E.J.Van Scott等(1974)《皮肤病学文献》(Arch.Dermatol)110：586-590倡导使用α羟基酸对抗鱼鳞癣。而且，E.J.Van Scott等(1984)《美国皮肤病学会会志》(J.Am.Acad.Dermatol.)11：867-879描述了一种溶角蛋白凝胶(5-10％α羟基酸，所用载体由水、乙醇和丙二醇(4∶4∶2)组成)，不过它终被人们遗忘了，因为它具有刺激性，也不适合全身涂用。

EP 0292495公开了一种组合物，主要由丙二醇、尿素和任选的乳酸组成。据说该组合物在局部涂在皮肤上后，对角化过度性皮肤病具有有益效果。将所述组合物简单地涂抹在皮肤上是可能的，但是在实际上证明是难以有效完成的。混合物是流体，缓慢干燥(蒸发)，硬膏剂和/或绷带的使用被认为是必要的。这种操作被认为是不适宜通用的。此外，由于丙二醇(40-80％)和尿素(5-20％)的浓度较高，可能产生副作用，例如刺激作用，这对长期、每天涂抹该制剂来说也是一个严重的缺点。

美国专利4105783公开了含有总量为1至20％的一种产物的组合物，该产物是如下制备的：在水溶液或醇水溶液中，使一种或几种α或β羟基酸与一种碱反应，该碱选自由氢氧化铵和一种有机烷基胺组成的组，该组合物用于干性皮肤疾患的局部治疗，例如牛皮癣和鱼鳞癣。所用的碱成功地升高了含有羟基酸的组合物的pH，同时不会降低活性成分的治疗活性，从而减少了皮肤刺激作用。尽管据称如此生成的该反应产物、即铵盐和酰胺不需要分离操作，能够直接加入到治疗组合物中，不过，当前良好的生产和临床实践都需要对活性成分进行谨慎的评估，既包括定性也包括定量，还需要对所生成的反应产物进行深入的药理学和毒理学试验。

因此，仍然需要一种基于熟知的和充分定义的活性成分的有效产物或方法，能够局部用于角化过度的皮肤上，同时不会导致严重的副作用，例如刺激作用。

发明概述

本发明的目的是提供组合物的用途，该组合物含有一种二醇与一种α羟基酸在一种具有半包合(semi-occluding)性质的载体中的组合，该组合物用于角化过度性皮肤病的局部治疗。

发明的详细说明

现已发现，含有二醇与α羟基酸在一种半包合性载体中的组合的组合物在局部涂在角化过度性皮肤病患者的皮肤上后，对疾病是很有效的，并且与含有等量的在非包合性载体、例如凝胶中的二醇与α羟基酸的组合物相比，显著减少了副作用，例如刺激作用。另外，本发明组合物的疗效大大高于包含等量二醇或α羟基酸之一的组合物。

可以使用的二醇实例是丙二醇、丁二醇、戊二醇和己二醇。优选丙二醇和己二醇，可以使用的浓度高达40％，优选为10-20％。

α羟基酸或其衍生物的实例是乳酸、柠檬酸、乙醇酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、丙酮酸等，不过优选使用乳酸。α羟基酸的用量可以高达10％，不过优选使用高达5％。

所用半包合性载体的特征在于，在体外和体内试验中都观察到了包合活性，并且该包合活性小于白色软石蜡的，白色软石蜡被认为是一种包合性载体。包合活性的下限值是用对已知为非包合性制剂所获得的值来确定的。例如，在实施例7所公开的体外试验中，包合因子低于约70的制剂被认为是非包合性制剂。实施例8公开了适当的体内试验，该试验评估了局部制剂恢复患病皮肤的皮肤屏障功能的功效。半包合性载体的实例是脂肪霜，含有一定量的包合性脂肪，例如白色软石蜡，或者是霜剂，含有固体类脂纳粒子(nanoparticle)的水悬液，例如其中的固体类脂是硬石蜡，其熔点为54至57℃。

仅5％乳酸与20％丙二醇在脂肪霜剂基质中的组合易于被大多数患者所接收，并且已经证明比单用等量这两种化合物之一的单一疗法有效得多，刺激作用也小得多，即使单用该浓度的两倍也是如此。二醇与α羟基酸在半包合性载体中的混合物的有力效果是令人惊讶的，这提示该成分在治愈角化过度上发挥协同作用。

根据本发明的组合物可以用在角化过度性皮肤病治疗的若干阶段。在开始用皮质甾类等治疗前的牛皮癣斑的预处理中，该组合物证明与标准产品同等有效，后者是白色软石蜡中的5％水杨酸。不过，患者认为根据本发明的组合物的化妆品性质优于标准产品。层状鱼鳞癣的治疗在正常情况下由类视色素的全身疗法结合辅助性局部治疗组成。根据本发明的组合物已经证明用在该辅助性局部治疗中是有利的。对不太严重的角化过度性皮肤病来说，根据本发明的组合物无需全身疗法即可使用。

尽管为了清楚和易于理解，通过阐述和实例的方式对前述发明进行了详细描述，不过按照本发明的教导，对本领域普通技术人员来说显而易见的是，在不背离所附权利要求的精神和范围的前提下，可以进行某些改变和修饰。

下列实施例进一步阐述本发明。

实施例

实施例1

     乳酸                            5％

     丙二醇                          20％

     脂肪霜剂基质*                   75％

*：脂肪霜剂基质由3％聚氧乙烯1000单鲸蜡基醚(Cetomacrogol^1000)、6％十六醇十八醇混合物、18％液体石蜡、42％白色软石蜡、防腐剂适量、缓冲剂适量和加至100％的水组成。

实施例2

      乳酸                            5％

      丙二醇                          20％

      纳粒子混悬液*                   75％

*：纳粒子混悬液由30％固体石蜡(熔点54-57℃)、5％聚氧乙烯1000单鲸蜡基醚和65％水组成。

实施例3

     乳酸                             5％

     丙二醇                           20％

     纳粒子霜剂*                      75％

*：纳粒子霜剂由2％鲸蜡基聚二甲基硅氧烷共聚醇、10％肉豆蔻酸异丙酯、16.67％环甲基硅酮、0.33％氯化钠、10％固体石蜡、1.67％聚氧乙烯1000单鲸蜡基醚、缓冲剂适量、防腐剂适量和加至100％的水组成。

实施例4

      乳酸                      5％

      丙二醇                    20％

      霜剂*                     65％

*：霜剂由32.5％十六醇十八醇混合物、5％聚氧乙烯1000单鲸蜡基醚和62.5％水组成。

实施例5

      乳酸                         5％

      丙二醇                       20％

      纳粒子混悬液/霜剂(2.5/1)*    65％

*：载体由实施例2的纳粒子混悬液和实施例4的霜剂的混合物组成。

实施例6

十名严重层状鱼鳞癣患者(7名女性；2-38岁)在征得同意后进行治疗，其中两人正在接收口服阿昔曲丁(50-75mg/天)治疗。指导患者在腿上涂用实施例1制剂，每日两次，并且在同侧避免使用其他任何外用药物。分别将鳞片、角化过度和干燥的症状分为0(没有特征表现)至4级(最大程度的特征表现)，在改变疗法前后计算每名患者这些特征的分值之和(最大为12)。使用实施例1制剂1个月后使平均总分从9.6±2.2减小到3.5±2.3(p＜0.001；成对t检验)。治疗数天后，所有患者均报告鳞屑变碎增强，之后的1-2周内外观光滑多了，看上去几乎就象正常皮肤一样。九名患者认为疗效“好于以前所用药物”，后来选择继续治疗身体的其余部位，获得同样良好的结果。因此，一患者可以将阿昔曲丁的剂量从每天75mg减少到25mg，而皮肤症状不会恶化。一些患者在涂用霜剂后出现短暂的皮肤刺激症状。没有记录到其他副作用。

实施例7

使用一种烧杯形式的容器。容器的直径为5.5cm，高为7cm，顶部被设计成可用标准实验室滤纸(TVN，荷兰Schut有售，表面积23.8cm²)密封。如下进行试验：在容器中盛50g蒸馏水，用滤纸密封容器，在滤纸的上表面上均匀分布有200mg供试制剂，将该密封的容器在炉中放置72小时，温度为33℃，相对湿度为58％。保持其他条件相同，72小时后容器内水分的重量损失(水分溢出)仅仅取决于供试制剂的包合性。

按照下列等式计算供试制剂的包合因子F：F＝100{(A-B)/A}

其中A是通过没有覆盖制剂的滤纸的水分溢出，B是通过覆盖有制剂的滤纸的水分溢出。

所有制剂试验三次，一种制剂的试验结果之间的最大偏差为10％。下表列出了所测包合因子F的平均值。

实施例的载体	包合因子F
		1	91.7
2	78.5
		4	73.0
5	87.0

实施例8

利用透皮水分损失测量法，进行评估不同局部制剂在恢复皮肤屏障功能上的功效的研究，研究包括患有慢性全身湿疹的住院女性患者(8名)。研究中自始至终使用右前臂的屈肌部分。检查所包括的部位(从腕部开始向肘部大约5cm距离的区域)，分为轻微、中度或严重受影响三种情况。患者在研究开始前24内不允许使用任何外用药物。在温度和湿度恒定的单独房间内进行实验。在实验开始前检查这些参数。患者在测量开始前静坐至少10分钟。使用Servo Med EP1蒸发计(Servo Med，斯德哥尔摩，瑞典)进行测量，按照厂商指示校准。

每名患者前臂上标出6个3x3cm的区域。将0.5ml制剂涂在所标记的部位上。对每名患者来说，将制剂涂在相同的部位上。用指尖揉0.5分钟，再过2分钟后，用木制刮器除去残留的制剂，然后用一片织物小心地擦拭。第六个部位不涂制剂，用于对照测量。在涂上敷料之前测定每个部位的最初TEWL值(t＝0值)。相应地，在治疗后0.5、1、1.5、2；3；4；6和8小时测量所标记的部位。所有测量均重复进行三次。

结果显示，从防止TEWL来说，白色软石蜡总是最好的制剂，可以被认为是一种包合性制剂。实施例1载体使皮肤屏障功能正常化的作用低于白色软石蜡，但是该制剂可以被认为是半包合性的。

Claims (1)

1、二醇与α羟基酸在一种载体中的组合在制备角化过度性皮肤病局部治疗用药物中的用途，其特征在于该载体具有半包合性质，所述二醇以10-20重量％的浓度以及所述α羟基酸以5-10重量％的浓度使用。