PL190023B1 - Zastosowanie mieszaniny diolu i alfa-hydroksykwasu do wytwarzani leku do leczenia hiperkeratozowychchorób skóry - Google Patents
Zastosowanie mieszaniny diolu i alfa-hydroksykwasu do wytwarzani leku do leczenia hiperkeratozowychchorób skóryInfo
- Publication number
- PL190023B1 PL190023B1 PL98340679A PL34067998A PL190023B1 PL 190023 B1 PL190023 B1 PL 190023B1 PL 98340679 A PL98340679 A PL 98340679A PL 34067998 A PL34067998 A PL 34067998A PL 190023 B1 PL190023 B1 PL 190023B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alpha
- skin
- vehicle
- treatment
- mixture
- Prior art date
Links
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 33
- 230000001329 hyperkeratotic effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 9
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 5
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000036572 transepidermal water loss Effects 0.000 description 4
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 3
- 208000001913 Lamellar ichthyosis Diseases 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 201000000751 autosomal recessive congenital ichthyosis Diseases 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 2
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- SAMYCKUDTNLASP-UHFFFAOYSA-N hexane-2,2-diol Chemical compound CCCCC(C)(O)O SAMYCKUDTNLASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 206010021197 Ichthyoses Diseases 0.000 description 1
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000020312 Thickened skin Diseases 0.000 description 1
- 206010048222 Xerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004347 all-trans-retinol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001277 beta hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N butane-1,1-diol Chemical compound CCCC(O)O CDQSJQSWAWPGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000009223 counseling Methods 0.000 description 1
- 229940086555 cyclomethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- UWJJYHHHVWZFEP-UHFFFAOYSA-N pentane-1,1-diol Chemical compound CCCCC(O)O UWJJYHHHVWZFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- GKPGJMUBFVSCRE-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;urea Chemical compound NC(N)=O.CC(O)CO GKPGJMUBFVSCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229940126702 topical medication Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zastosowanie kombinacji diolu i alfa-hydroksykwasu w vehiculum, do wytwarzania le- ku przeznaczonego do miejscowego leczenia hiperkeratozowych chorób skóry, znamienne tym, ze wspomniane vehiculum ma wlasciwosci pólokludujace. PL PL PL
Description
Wynalazek niniejszy dotyczy zastosowania kombinacji diolu i alfa-hydroksykwasu do wytwarzania leku do miejscowego leczenia hiperkeratozowych chorób skóry.
Przewlekłe hiperkeratozowe choroby skóry charakteryzują się zakłóceniem procesu rogowacenia. Należą do nich, między innymi, takie choroby, jak łuszczyca, wyprysk hiperkeratozowy i rybia łuska.
Łuszczyca charakteryzuje się zaczerwienionymi, złuszczającymi się uszkodzeniami skóry. Choroba, z reguły, ma przebieg przewlekły. Środki do stosowania miejscowego przeznaczone do jej leczenia częstokroć są maziste i/lub odbarwiające skórę, na przykład ditranol i dziegieć. Preparaty steroidowe są atrakcyjne pod względem kosmetycznym, ale wywierają wybitne działanie uboczne. Preparaty zmiękczające skórę, zawierające, na przykład, kwas salicylowy i mocznik w podstawie kremowej lub maściowej, wywierają w pewnym zakresie działanie złuszczające, ale stosowane oddzielnie nie są wystarczająco aktywne.
Wyprysk hiperkeratozowy charakteryzuje się zgrubiałą skórą z krostkowatymi i łuszczącymi się wykwitami, często ze spęknięciami (ragadami).
Rybia łuska blaszkowata jest rzadko występującą, wrodzoną genodermatozą, charakteryzującą się uogólnioną hiperkeratozą, intensywnym wysychaniem skóry i dużymi łuskami, zwłaszcza na kończynach [„The Ichthyoses: A guide to clinical diagnosis, genetic counseling and therapy”, red. H. Traupe, wyd. I, Springer Verlag, Berlin (1989)]. Aczkolwiek choroba ta zazwyczaj nie zagraża życiu, to jednak jest ona bardzo oszpecająca i jest powodem trudnego do zniesienia unieszczęśliwienia cierpiących na nią chorych w ciągu całego ich życia. Leczenie rybiej łuski blaszkowatej polega na doustnym przyjmowaniu pochodnych witaminy A (retinoidów) w połączeniu ze wspomagającym leczeniem miejscowym przy użyciu rozmaitych preparatów zmiękczających skórę, zawierających, na przykład, mocznik, propanodiol i alfa-hydroksykwasy (AHA). Jednakże, wyniki takiej terapii, podobnie jak ma to miejsce w przypadku innych hiperkeratozowych chorób skóry, są często niezadowalające i połączone z działaniami ubocznymi.
E. J. Van Scott i in. [Aren. Dermatol., 110, 586 - 590 (1974)] jako pierwsi użyli alfa-hydroksykwasów do leczenia stanów chorobowych zwanych ogólnie rybią łuską. Następnie, E. J. Van Scott i in. [J. Am. Acad. Dermatol., 11, 867 - 879 (1984)] opisali żel keratolityczny [5 - 10O/o alfa-hydroksykwasu w vehiculum złożonym z wody, etanolu i propanodiolu (4:4:2)], którego użycie poszło jednak w zapomnienie, ponieważ powodował podrażnienia i nie nadawał się do stosowania na całe ciało.
W opisie patentowym EP-0292495 ujawniono kompozycje, składające się zasadniczo z mieszaniny glikolu propylenowego mocznika i, ewentualnie, kwasu mlekowego. Kompozycje te, po miejscowym naniesieniu na skórę przynosiły dobroczynne skutki jeśli chodzi o hiperkeratotowe choroby skóry. Proste naniesienie wspomnianej mieszaniny na skórę jest wprawdzie możliwe, ale w praktyce uzyskanie skutecznego naniesienia okazało się bardzo trudne. Mieszanina jest płynna i wysycha (odparowuje) powoli i w związku z tym wydaje się konieczne stosowanie plastrów i/lub opasek. Sposób ten uważa się za zbyt uciążliwy z punktu widzenia ogólnego stosowania. Poza tym, w wyniku wysokiej zawartości glikolu propyleno190 023 wego (40 - 80%) i mocznika (5 - 20%) mogą wystąpić działania uboczne, takie jak podrażnienie, będące poważnymi wadami w przypadku codziennego stosowania preparatów tego rodzaju przez dłuższy czas.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4105783 ujawniono kompozycje zawierające produkt wytworzony na drodze, prowadzonej w środowisku wodnym lub wodno-alkoholowym, reakcji jednego, lub większej ilości alfa- lub beta-hydroksykwasów, z zasadą wybraną z grupy obejmującej wodorotlenek amonu i organiczną alkiloaminę, w łącznej ilości mieszczącej się w zakresie od 1 do 20%, które to kompozycje przeznaczone są do miejscowego leczenia suchych chorób skórnych, takich jak łuszczyca i rybia łuska. Wspomnianych zasad użyto z powodzeniem do podwyższenia wartości pH kompozycji zawierających hydroksykwasy bez narażania na szwank aktywności terapeutycznej składników aktywnych, a tym samym doprowadzając do zmniejszenia podrażnienia skóry. Aczkolwiek stwierdzono, że nie ma potrzeby zastosowania postępowania zmierzającego do wyodrębnienia utworzonych w ten sposób produktów reakcji, a mianowicie soli amonowych i amidów, i można je bezpośrednio włączać w skład kompozycji terapeutycznej, to jednak przyjęta obecnie dobra praktyka produkcyjna i kliniczna wymaga starannej, tak jakościowej jak i ilościowej, oceny składnika aktywnego i wyczerpującego farmakologicznego i toksykologicznego testowania utworzonego produktu reakcji.
Tak więc, istnieje ciągłe zapotrzebowanie na skutecznie działający produkt oparty na dobrze znanych i dobrze określonych składnikach aktywnych, oraz na sposób nadający się do miejscowego stosowania na skórę dotkniętą schorzeniem hiperkeratozowym, bez powodowania poważnych działań ubocznych, takich jak podrażnienie.
Przedmiotem obecnego wynalazku jest zastosowanie kompozycji zawierających kombinację diolu i ałfa-hydroksykwasu w vehicułum wykazującym właściwości półokludujące, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia hiperkeratozowych chorób skóry.
Obecnie stwierdzono, że kompozycje zawierające kombinację diolu i alfa-hydroksykwasu w półokludującym vehiculum, przeznaczone do miejscowego stosowania na skórę chorych cierpiących na hiperkeratozową chorobę skóry, odznaczają się skutecznością i wykazują znaczne ograniczenie działań ubocznych, takich jak podrażnienie, co jest widoczne w porównaniu z kompozycjami zawierającymi te same ilości diolu i alfa-hydroksykwasu w vehiculum nieokludującym, takim jak żel. Ponadto kompozycje te przejawiają skuteczność działania znacząco większą od skuteczności działania kompozycji zawierających albo diol, albo alfahydroksykwas, w tych samych ilościach.
Do przykładowych dioli, których można tu używać należą: propanodiol, butanodiol, pentanodiol i metylopentanodiol. Preferuje się użycie propanodiolu i metylopentanodiolu, które można stosować w ilości sięgającej 40%, korzystnie mieszczącej się w zakresie od 10 do 20%.
Do przykładowych alfa-hydroksykwasów, lub ich pochodnych, należą: kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas glikolowy, kwas glukuronowy, kwas galakturonowy, kwas pirogronianowy itd., ale korzystnie stosuje się kwas mlekowy. Alfa-hydroksykwasu można używać w ilości sięgającej 10%, ale korzystnie nie wyższej od 5%.
Półokludujące vehicula, które można tu stosować, charakteryzują się tym, że w testach przeprowadzanych tak in vitro, jak i in vivo wykazują polegającą na okludowaniu aktywność mniejszą od aktywności przejawianej przez wazelinę białą. Granica dolna dla aktywności polegającej na okludowaniu określona jest przez wartości otrzymywane dla preparatów znanych jako nieokludujące. I tak, na przykład, w teście in vitro,]ak to ujawniono w poniższym przykładzie 7, preparaty o współczynniku okluzji poniżej 70 uważa się za preparaty nieokludujące. Odpowiedni test in vivo, w którym dokonuje się oceny efektywności preparatów przeznaczonych do stosowania miejscowego, pod względem przywracania skórze jej funkcji barierowej w przypadku skóry porażonej chorobą skórną, ujawniono w poniższym przykładzie 8. Do przykładowych tego rodzaju półokludujących zarobek należą tłuste kremy, zawierające pewną ilość tłuszczów okludujących, takie jak wazelina biała, albo kremy zawierające wodną zawiesinę nanocząstek stałego lipidu, na przykład takie, w których stałym lipidem jest parafina twarda, o temperaturze topnienia mieszczącej się w zakresie od 54 do 57°Ć.
190 023
Kombinację zawierającą tylko 5 % kwasu mlekowego i 20% propanodiolu w podstawie tłustego kremu z łatwością akceptuje większość chorych i udowodniono, że jest ona skuteczniejsza i mniej podrażniająca niż leki stosowane w monoterapii polegającej na osobnym użyciu tych związków w tym samym, a nawet dwukrotnie większym stężeniu. Zadziwiająco wysoka aktywność mieszaniny diolu i alfa-hydroksykwasu zawartych w vehiculum półokludującym nasuwa sugestię, że składniki te działają synergistycznie, jeśli chodzi o odwracanie postępu hiperkeratozy.
Kompozycji takiej wynalazku można używać w szeregu różnych stadiów leczenia hiperkeratozowych chorób skóry. Stwierdzono, że we wstępnym traktowaniu łusek łuszczycowych, jeszcze przed rozpoczęciem leczenia przy użyciu, na przykład, kortykoidów, omawiane kompozycje okazały się równie dobre jak produkt typowy, a mianowicie 5% kwas salicylowy w wazelinie białej. Jednakże pacjenci osądzili, że właściwości kosmetyczne omawiającej kompozycji przewyższają właściwości produktu typowego. Leczenie rybiej łuski blaszkowatej normalnie polega na terapii układowej przy użyciu retinoidów w połączeniu z adiuwantem w stosowaniu miejscowym. Stosowanie omawianej kompozycji okazało się korzystne w leczeniu z udziałem takich adiuwantów w stosowaniu miejscowym. W przypadku lżejszych hiperkeratozowych chorób skóry, kompozycji według wynalazku można używać z pominięciem terapii układowej.
Aczkolwiek wynalazek niniejszy opisano w sposób szczegółowy jedynie dla objaśnienia i przykładowo dla większej jasności i lepszego zrozumienia, to jednak dla fachowców w tej dziedzinie wiedzy będzie oczywiste, że w świetle wskazówek zawartych w opisie wynalazku, można do wynalazku wprowadzić pewne zmiany i modyfikacje bez odchodzenia od istoty i zakresu załączonych zastrzeżeń.
Wynalazek objaśniają w dalszym ciągu następujące przykłady.
Przykłady
Przykład 1
| Kwas mlekowy | 5% |
| Glikol propylenowy | 20% |
| Tłusta podstawa kremowa* | 77% |
| * Tłusta podstawa kremowa ma skład następujący: | |
| eter monocetylowy glikolu polioksyetylenowego | |
| (Cetomacrogol® 1000) | 3% |
| alkohol cetostearylowy | 6% |
| olej parafinowy | 18% |
| wazelina biała | 42% |
| środki konserwujące | q. s. |
| bufory | q.s. |
| woda do | 100% |
| Przykład 2 | |
| Kwas mlekowy | 5% |
| Glikol propylenowy | 20% |
| Zawiesina nanocząstek* | 75% |
| * Zawiesina nanocząstek ma skład następujący: | |
| parafina twarda (temperatura topnienia | |
| w zakresie od 54 do 57°C) | 30% |
| eter monocetylowy glikolu | |
| polioksyetylenowego 1000 | 5% |
| woda | 65% |
| Przykład 3 | |
| Kwas mlekowy | 5% |
| Glikol propylenowy | 20% |
| Krem z nanocząstkami* | 77% |
190 023 * Krem z nanocząstkami ma skład następujący:
kopoliol typu cetyłodimetykonu 2% mirystynian izopropylu 1(0% cyklometykon 16,67% chlorek sodu 0,33% parafina twarda 10% eter monocetylowy glikolu polioksyetylenowego 1000 1,67% bufory q.s.
środki konserwujące q.s.
woda do 100%
Przykład 4
Kwas mlekowy 5%
Glikol propylenowy 20%
Krem* 66% * Krem ma skład następujący:
alkohol cetylostearylowy 32,5% eter monocetylowy glikolu polioksyetylenowego (000 5% woda 62,5%>
Przykład %
Kwas mlekowy 5°%o
Glikol propylenowy 22%
Zawiesina nanocząstek/krem (2,5/1)* 66°%o * Vehiculum stanowi mieszanina zawiesiny nanocząstek z przykładu 2 i kremu z przykładu 4.
Przykład 6
Dziesięciu pacjentów (w tym siedem pacjentek w wieku od 2 do 38 lat) cierpiących na ciężką rybią łuskę blaszkowatą, z których dwu kontynuowało postępowanie lecznicze z doustnym stosowaniem acytretyny (50 - 75 mg/dzień), zwerbowano do testu z uzyskaniem zezwolenia po wyjaśnieniu celu badań. Pacjentów poinstruowano odnośnie stosowania preparatu według przykładu 1 dwa razy dziennie na kończyny i do powstrzymywania się od jakiegokolwiek innego leczenia miejscowego na tym boku. Na skali od 0 (zjawisko nie występuje) do 4 (zjawisko występuje w dużym natężeniu) punktowano oddzielnie objawy łuszczenia się, hiperkeratozy i kserozy, po czym obliczono sumę tych zapisów dla powyższych zjawisk (maximum: 12), dla każdego pacjenta, przed i po przemiennym leczeniu. Używanie preparatu według przykładu 1 doprowadziło po upływie miesiąca do zmniejszenia średniej punktacji od 9,6 ± 2,2 do 3,5 ± 2,3 (p < 0,001, test-t dla par). Wszyscy pacjenci donieśli o zwiększonym strzępieniu się łusek po upływie kilku dni trwania leczenia, po czym następował 1-2-tygodniowy okres o wiele gładszego, prawie normalnego wyglądu skóry. Dziewięciu pacjentów uznało skutek leczenia jako „lepszy od kiedykolwiek uzyskanego przedtem”, a później postanowiło rozszerzyć kurację na resztę ciała, z podobnie dobrymi rezultatami. U jednego pacjenta udało się zmniejszyć dawkę acytretyny z 75 mg do 25 mg dziennie bez szkodliwego wpływu na objawy skórne. Niektórzy pacjenci doświadczyli przejściowego podrażnienia skóry po zastosowaniu kremu. Nie zanotowano żadnych innych skutków ubocznych.
Przykład7 r
Użyto naczynia w formie zlewki. Średnica tego naczynia wynosiła 5,5 cm, a wysokość 7 cm. Naczynie to skonstruowane było tak, że nadawało się do umieszczenia na górze zamykającej typowej laboratoryjnej bibuły filtracyjnej (TVN, sprzedawanej przez firmę Schut, Holandia) o powierzchni 23,8 cm2). Test przeprowadzono w ten sposób, że do naczynia wprowadzono 50 g wody destylowanej, po czym zamknięto je bibułą filtracyjną, na której górnej powierzchni rozprowadzono równomiernie 200 mg preparatu poddawanego badaniu. Tak zamknięte naczynie umieszczono na okres 72 godzin w piecu o temperaturze 33°C, przy 58% wilgotności względnej. Utrzymywano takie same wszystkie inne warunki, a ubytek masy wo6
190 023 dy z naczynia (przepływ wody) po 72 godzinach zależał wyłącznie od poziomu zdolności okludowania wykazywanego przez testowany preparat.
Współczynnik okluzji F badanego preparatu obliczano według następującego równania: F = 100[(A-B)/A] w którym:
A oznacza przepływ wody przez filtr nie pokryty,
B oznacza przepływ wody przez filtr pokryty badanym preparatem.
Wszystkie preparaty badano w trzech powtórzeniach, przy czym maksymalne odchylenie miedzy wynikami dla danego preparatu wynosiło 10%. W poniższej tabeli przedstawiono znalezione średnie wartości współczynnika okluzji F.
| Vehiculum z przykładu | Współczynnik okluzji F |
| 1 | 91,7 |
| 2 | 78,5 |
| 4 | 73,0 |
| 5 | 87,0 |
Przykład 8
Do badania włączono 8 hospitalizowanych pacjentek z przewlekłym wypryskiem konstytucjonalnym. Celem testu było dokonanie oceny skuteczności działania rozmaitych preparatów, przeznaczonych do stosowania miejscowego, pod względem przywracania skórze jej funkcji barierowej, przy czym ocenę tę oparto na wynikach pomiarów przeznaskórkowego ubytku wody (TEWL). W badaniach tych posłużono się stroną zginacza prawego przedramienia. Objęte zakresem badania miejsca (powierzchnia w obrębie odległości około 5 cm od nadgarstka do łokcia) klasyfikowano jako dotknięte schorzeniem w lekkim, umiarkowanym i ciężkim stopniu. Pacjentkom nie pozwolono stosować jakiegokolwiek miejscowo działającego leku na 24 godziny przed rozpoczęciem badań. Eksperymenty prowadzono w osobnym pomieszczeniu o stałej wilgotności i temperaturze. Parametry te zmierzono przed rozpoczęciem eksperymentów. Pacjentki usadowiono, w spokoju, na co najmniej 10 minut przed rozpoczęciem pomiarów. Pomiarów dokonywano przy użyciu urządzenia Servo Med EP1 Evaporimeter (Servo Med, Sztokholm, Szwecja), skalibrowanego zgodnie w instrukcją wytwórcy.
Na przedramieniu każdej pacjentki wyznaczono 6 stref o wymiarach około 3x3 cm. Na wskazane miejsca naniesiono po 0,5 ml preparatów. Każdej pacjentce aplikowano preparaty na to samo miejsce. Po masowaniu końcem palca w ciągu 0,5 minuty i upływie 2 minut, pozostałą ilość preparatu usunięto drewnianą skrobaczką, po czym miejsce łagodnie wytarto kawałkiem gazy. Szóste miejsce pozostawiono bez traktowania w celu umożliwienia dokonania pomiaru kontrolnego. Początkowe wartości TEWL oznaczano dla każdego miejsca przed nałożeniem opatrunku (wartości t = 0). Stosownie do tego, pomiarów dla wskazanych miejsc dokonywano w 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 i 8 godzinie po podziałaniu. Wszystkie pomiary wykonane były w trzech powtórzeniach.
Otrzymane wyniki wykazały, że parafina biała ciągle pozostaje najlepszym preparatem pod względem zapobiegania TEWL i można ją uważać za preparat okludujący. Vehiculum z przykładu 1 zapewniało gorsze znormalizowanie barierowej funkcji skóry niż parafina biała, ale preparat ten można uważać za półokludujący.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweZastosowanie kombinacji diolu i alfa-hydroksykwasu w vehiculum, do wytwarzania leku przeznaczonego do miejscowego leczenia hiperkeratozowych chorób skóry, znamienne tym, że wspomniane vehiculum ma właściwości półokludujące.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97203681 | 1997-11-25 | ||
| PCT/EP1998/007759 WO1999026617A1 (en) | 1997-11-25 | 1998-11-25 | Use of a mixture of a diol and an alpha-hydroxy acid for the treatment of hyperkeratotic skin diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL340679A1 PL340679A1 (en) | 2001-02-12 |
| PL190023B1 true PL190023B1 (pl) | 2005-10-31 |
Family
ID=8228970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98340679A PL190023B1 (pl) | 1997-11-25 | 1998-11-25 | Zastosowanie mieszaniny diolu i alfa-hydroksykwasu do wytwarzani leku do leczenia hiperkeratozowychchorób skóry |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6399082B1 (pl) |
| EP (1) | EP1032378B1 (pl) |
| CN (1) | CN1140266C (pl) |
| AT (1) | ATE213939T1 (pl) |
| AU (1) | AU754420B2 (pl) |
| BG (1) | BG64743B1 (pl) |
| BR (1) | BR9815016A (pl) |
| CA (1) | CA2310049C (pl) |
| CZ (1) | CZ290165B6 (pl) |
| DE (1) | DE69804130T2 (pl) |
| DK (1) | DK1032378T3 (pl) |
| ES (1) | ES2174533T3 (pl) |
| HK (1) | HK1034194A1 (pl) |
| HU (1) | HU226065B1 (pl) |
| IS (1) | IS2147B (pl) |
| NO (1) | NO320100B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ504458A (pl) |
| PL (1) | PL190023B1 (pl) |
| PT (1) | PT1032378E (pl) |
| SK (1) | SK284505B6 (pl) |
| TR (1) | TR200001486T2 (pl) |
| WO (1) | WO1999026617A1 (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5778367A (en) * | 1995-12-14 | 1998-07-07 | Network Engineering Software, Inc. | Automated on-line information service and directory, particularly for the world wide web |
| EP1080226A4 (en) * | 1998-05-21 | 2004-04-21 | Isis Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TOPICAL ADMINISTRATION OF OLIGONUCLEOTIDES |
| US6410036B1 (en) * | 2000-05-04 | 2002-06-25 | E-L Management Corp. | Eutectic mixtures in cosmetic compositions |
| US20030017181A1 (en) | 2001-05-31 | 2003-01-23 | Rood Gloria A. | Dermatological compositions and methods |
| US20060257337A1 (en) * | 2005-04-28 | 2006-11-16 | David Sherris | Compositions and methods to treat skin diseases characterized by cellular proliferation and angiogenesis |
| USRE46558E1 (en) | 2005-04-28 | 2017-09-26 | Paloma Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods to treat diseases characterized by cellular proliferation and angiogenesis |
| US20070189989A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-16 | Cantwell Maggie Y | Cosmetic compositions and methods of making and using the compositions |
| EP1996021B1 (en) | 2006-02-28 | 2017-12-13 | Paloma Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods to treat diseases characterized by cellular proliferation and angiogenesis |
| US20110021618A1 (en) * | 2008-03-25 | 2011-01-27 | Paloma Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating fibrotic disorders |
| ES2336995B1 (es) | 2008-10-13 | 2011-02-09 | Lipotec, S.A. | Composicion cosmetica o dermofarmaceutica para el cuidado de la piel,cuero cabelludo y uñas. |
| ES2404156T3 (es) * | 2009-04-13 | 2013-05-24 | Vanangamudi Subramaniam SULUR | Una crema medicinal con ácido fusídico hecha utilizando fusidato de sodio e incorporando un biopolímero y el proceso para hacerla |
| EP2429559A4 (en) * | 2009-05-08 | 2013-08-14 | Allmedic Pty Ltd | TREATMENT OF PAIN AND / OR INFLAMMATION AS WELL AS TREATMENT AND PREVENTION OF SKIN OR SLICING DISEASES OR TROUBLES |
| CN107308163A (zh) * | 2010-11-04 | 2017-11-03 | 442合资有限责任公司 | 用于治疗皮肤病的组合物和方法 |
| WO2012112791A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-23 | Paloma Pharmaceuticals, Inc. | Radiation countermeasure agents |
| GB2540764A (en) * | 2015-07-24 | 2017-02-01 | Fontus Health Ltd | Topical composition |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4021572A (en) * | 1975-07-23 | 1977-05-03 | Scott Eugene J Van | Prophylactic and therapeutic treatment of acne vulgaris utilizing lactamides and quaternary ammonium lactates |
| SE462139B (sv) * | 1986-02-04 | 1990-05-14 | Sven Moberg | Farmaceutisk komposition, innehaallande propylenglykol och karbamid, foer behandling av bl.a. nagelsvamp och seborroiskt eksem |
| US5525635A (en) * | 1986-02-04 | 1996-06-11 | Moberg; Sven | Pharmaceutical compositions containing propylene glycol and/or polyethylene glycol and urea as active main components and use thereof |
| AU658608B2 (en) * | 1991-03-25 | 1995-04-27 | Astellas Pharma Europe B.V. | Topical preparation containing a suspension of solid lipid particles |
| WO1994013257A1 (en) * | 1992-12-16 | 1994-06-23 | Creative Products Resource Associates, Ltd. | Occlusive/semi-occlusive lotion for treatment of a skin disease or disorder |
| US5407958A (en) * | 1993-07-30 | 1995-04-18 | Beauticontrol Cosmetics, Inc. | Therapeutic skin composition |
| WO1995007688A1 (en) * | 1993-09-15 | 1995-03-23 | Unilever Plc | Skin care method and composition |
-
1998
- 1998-11-25 CN CNB988115557A patent/CN1140266C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-25 EP EP98964471A patent/EP1032378B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-25 PT PT98964471T patent/PT1032378E/pt unknown
- 1998-11-25 AT AT98964471T patent/ATE213939T1/de active
- 1998-11-25 PL PL98340679A patent/PL190023B1/pl unknown
- 1998-11-25 NZ NZ504458A patent/NZ504458A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-11-25 HU HU0100066A patent/HU226065B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-11-25 SK SK743-2000A patent/SK284505B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-25 CA CA002310049A patent/CA2310049C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-25 US US09/554,330 patent/US6399082B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-25 AU AU19659/99A patent/AU754420B2/en not_active Expired
- 1998-11-25 DK DK98964471T patent/DK1032378T3/da active
- 1998-11-25 DE DE69804130T patent/DE69804130T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-25 CZ CZ20001920A patent/CZ290165B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-25 WO PCT/EP1998/007759 patent/WO1999026617A1/en active IP Right Grant
- 1998-11-25 BR BR9815016-2A patent/BR9815016A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-25 TR TR2000/01486T patent/TR200001486T2/xx unknown
- 1998-11-25 ES ES98964471T patent/ES2174533T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-23 IS IS5505A patent/IS2147B/is unknown
- 2000-05-23 BG BG104470A patent/BG64743B1/bg unknown
- 2000-05-24 NO NO20002649A patent/NO320100B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-10 HK HK01104754A patent/HK1034194A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2686365B2 (ja) | 陸生哺乳類の皮膚炎治療剤 | |
| DE69529345T2 (de) | Wundheilendes sonnenschutzmittel | |
| DE69529158T2 (de) | Antivirale wundheilende zusammensetzungen die ein pyruvat, ein antioxidans, eine fettsaueremischung und eine antivirale verbindung enthalten | |
| CA1307207C (en) | Steroid lotion | |
| PL190023B1 (pl) | Zastosowanie mieszaniny diolu i alfa-hydroksykwasu do wytwarzani leku do leczenia hiperkeratozowychchorób skóry | |
| EP0715852A1 (en) | Use of hyaluronic acid or its salt to treat skin disease | |
| JP2008502659A (ja) | 乾癬の治療のための、クロベタゾールプロピオネートとカルシトリオールとを含む製薬組成物の使用 | |
| KR20150025286A (ko) | 피토스핑고신-1-포스페이트 또는 그 유도체를 포함하는 아토피 또는 피부상처 치료 또는 예방용 조성물 | |
| JPS6330884B2 (pl) | ||
| US20170151289A1 (en) | Formulations and methods for treatment of wounds and inflammatory skin conditions | |
| US6541517B1 (en) | Treatment of skin disorders | |
| TW201912629A (zh) | 組成物在製備治療異位性皮膚炎的藥劑的用途 | |
| EP0228239B1 (en) | Preparation of a medicament for arthritis and rheumatism | |
| JPH11505238A (ja) | 皮膚症状処置用組成物 | |
| KR20110056091A (ko) | 세라미드 함유 히알루론산 복합체를 포함하는 피부질환용 조성물 | |
| CZ20021279A3 (cs) | Farmaceutické a/nebo kosmetické přípravky | |
| MXPA00005078A (en) | Use of a mixture of a diol and an alpha-hydroxy acid for the treatment of hyperkeratotic skin diseases | |
| JP2024048695A (ja) | 皮膚炎治療用の外用組成物 | |
| WO2023172718A1 (en) | Lipid formulations containing bioactive fatty acids and other bioactive agents | |
| CN110664793A (zh) | 3-羟基-5-取代基苯甲酸在制备治疗湿疹、皮炎和牛皮癣外用药物中的应用 | |
| JP2000143518A (ja) | 皮膚外用剤 |