SK284505B6 - Použitie kombinácie diolu a alfa-hydroxykyseliny vo vehikule na prípravu liečiva určeného na topickú liečbu hyperkeratóznych kožných ochorení - Google Patents

Abstract

Použitie kompozícií obsahujúcich zmes diolu a alfa-hydroxykyseliny v semiokluzívnom vehikule na prípravu liečiva na topickú liečbu hyperkeratóznych kožných ochorení.ŕ

Description

Vynález sa týka použitia kombinácie diolu a alfa-hydroxykyscliny pri topickej liečbe hyperkeratóznych kožných ochorení.

Doterajší stav techniky

Chronické hyperkeratózne ochorenia kože sú charakteristickou poruchou keratinizačného procesu a okrem iných zahŕňajú ďalšie ochorenia, akými sú napríklad psoriáza, hyperkeratózny ekzém a ichtyóza.

Psoriáza je charakteristická červenastými šupinkovými kožnými léziami. Toto ochorenie má spravidla chronický priebeh. Topické činidlá navrhnuté na liečbu týchto ochorení sú spravidla mazľavé a/alebo farbiace, napr. ditranol a decht. Obmedzením prípravkov na báze steroidov, ktoré sú inak kozmeticky atraktívne, sú ich vedľajšie účinky. Zvlákňujúce prípravky obsahujúce napr. kyselinu salicylovú a močovinu v krémovom alebo masťovom základe majú určitý obmedzujúci účinok, ale samostatne nie sú dostatočne účinné.

Hyperkeratózny ekzém je charakteristický zoslabenou olupujúcou sa kožou a častými prasklinami.

Lameláma ichtyóza je vzácna kongenitálna genodermatóza charakteristická generalizovanou hyperkeratóznou intenzívnou suchosťou kože a v extrémnych prípadoch veľkými šupinami (H. Traupe (1989) The Ichthyoses: A guide to clinical diagnosis, genetic counseling and therapy, 1. vydanie, Springer Verlag, Berlín). Hoci toto ochorenie spravidla nie je životu nebezpečné, môže byť veľmi zohavujúce a môže človeka trpiaceho týmto ochorením celý život silne stresovať. Liečba lamelámej ichtyózy zahŕňa orálnu aplikáciu derivátov vitamínu A (retinoidov) v kombinácii s adjuvansami používanými pri liečivách určených na topické podanie s rôznymi zvláčňujúcimi formuláciami, napr. močovinou, propylénglykolom a alfa-hydroxykyselinami (AHA). Ale výsledky sú rovnako ako v prípade ostatných hyperkeratóznych kožných ochorení nedostatočné a spojené s vedľajšími účinkami.

E. J. Van Scott a kol. (1974) ako prvý opísal v Árch. Dermatol. 110: 586 - 590 použitie alfa-hydroxykyselín proti ichtyóznym stavom. E. J. Van Scott a kol. (1984) opisuje v J. Am. Acad. Dermatol., 11: 867 - 879 keratolytický gél (5-10 % alfa-hydroxykyseliny vo vehikule tvorenom vodou, etanolom a propylénglykolom (4:4: 2), ktorý nenašiel uplatnenie, pretože bol dráždivý a nebol teda vhodný pri použití na celé telo.

Kompozície opísané v EP-0292495 sú v podstate tvorené zmesou propylénglykolu, močoviny a prípadne kyseliny mliečnej. Dokument uvádza, že tieto kompozície majú priaznivý účinok na hyperkeratózne kožné ochorenia. Ale v praxi je jednoduchá aplikácia uvedenej zmesi veľmi ťažká. Táto zmes je tekutá a pomaly schne (odparuje sa) a preto je nevyhnutné pri jej aplikácii použiť náplasti a/alebo obväzy. Tento postup sa zdá byť na bežné použitie príliš nepohodlný. Okrem toho sa môžu vzhľadom na vysoké koncentrácie propylénglykolu (40 - 80 %) a močoviny (5 - 20 %) vyskytovať vedľajšie účinky, napríklad podráždenie, ktoré v prípade prípravkov určených na dlhodobú dennú aplikáciu rovnako predstavujú vážny nedostatok.

Patent US 4 105 783 opisuje kompozície, ktoré obsahujú 1 % až 20 % produktu pripraveného reakciou jednej alebo viacerých alfa- alebo beta-hydroxykyseliny a bázy zvolenej zo skupiny skladajúcej sa z hydroxidu amónneho a organického alkylamínu vo vodnom alebo alkoholovom vodnom roztoku, a ktoré sú určené na topický spôsob liečby ochorenia suchej kože, napríklad psoriázy a ichtyózy. Tieto bázy sú úspešne používané na zvýšenie pH hodnoty kompozícií obsahujúcich hydroxykyseliny bez toho, že by došlo k obmedzeniu terapeutickej účinnosti účinných zložiek, pričom zvýšenie pH hodnoty znižuje dráždivé účinky na pokožku. Uvádza sa síce, že reakčné produkty, pozri napríklad takto vytvorené amónne soli a amidy, nevyžadujú izolačné procesy a môžu byť zabudované do terapeutickej kompozície priamo, ale uznávaní výrobcovia a klinická prax v súčasnosti vyžadujú starostlivé kvalitatívne a kvantitatívne hodnotenie účinnej zložky a extenzívne farmakologické a toxikologické testy takto vytvorených reakčných produktov.

Stále teda existuje dopyt po účinnom produkte na báze známych a definovaných účinných zložiek, ktoré by mohli byť topicky aplikované na hyperkeratóznu kožu bez toho, že by spôsobovali vážnejšie vedľajšie účinky, napríklad podráždenie.

Podstata vynálezu

Cieľom vynálezu je poskytnúť použitie kompozícií obsahujúcich kombináciu diolu a alfa-hydroxykyseliny vo vehikule, ktoré má setniokluzívne vlastnosti, pri topickej liečbe hyperkeratóznych kožných ochorení.

Teraz sa ukázalo, že kompozície obsahujúce kombináciu diolu a alfa-hydroxykyseliny v semiokluzívnom vehikule určenom na topickú aplikáciu na kožu pacientov trpiacich hyperkeratóznym kožným ochorením sú účinné a vykazujú významnú redukciu vedľajších účinkov, napríklad podráždenia, v porovnaní s kompozíciami, ktoré obsahujú rovnaké množstvo diolu a alfa-hydroxykyseliny v neokluzívnom vehikule, napríklad v géli. Okrem toho majú kompozície podľa vynálezu podstatne vyššiu účinnosť ako kompozície, ktoré obsahujú diol alebo alfa-hydroxykyselinu v rovnakom množstve.

Príklady diolov, ktoré je možné použiť, sú propylénglykol, butylénglykol, pentándiol a hexylénglykol. Výhodnými glykolmi sú propylénglykol a hexylénglykol, ktoré je možné použiť v až 40 % koncentrácii a výhodne v 10 % až 20 % koncentrácii.

Príkladmi alfa-hydroxykyselín alebo ich derivátov sú kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina glykolová, kyselina glukurónová, kyselina galakturónová, kyselina pyrohroznová a pod., ale výhodnou kyselinou na použitie je kyselina mliečna. Alfa-hydroxykyselinu je možné použiť v množstve maximálne 10 %, ale výhodnejšie sa používa v množstve maximálne 5 %.

Semiokluzívne vehikulá, ktoré môžu byť použité, sú charakteristické tým, že v in vitro a v in vivo testoch majú okluzívnu aktivitu, ktorá je nižšia ako aktivita bieleho mäkkého parafínu, ktorý je považovaný za okluzivne vehikulum. Spodný limit pre okluzívnu aktivitu je určený hodnotami, ktoré sa získajú pre prípravky známe ako neokluzívne. Napríklad v in vivo teste, opísanom v príklade 7, sú prípravky majúce okluzívny faktor nižší ako približne 70 považované za neokluzívne prípravky. Príslušný in vivo test, v ktorom sa účinnosť topických prípravkov hodnotí na regeneráciu bariérovej funkcie nemocnej kože, je opísaný v príklade 8. Príkladom takých okluzívnych vehikúl sú mastné krémy, ktoré obsahujú určité množstvo okluzívnych tukov, napríklad biely mäkký parafín, alebo krémy, ktoré obsahujú vodnú suspenziu nanočastíc tuhých lipidov, napríklad suspenzie, v ktorých je tuhým lipidom tvrdý parafín, ktorý má teplotu topenia 54 °C až 57 °C.

Kombinácia iba 5 % kyseliny mliečnej a 20 % propylénglykolu v mastnom krémovom základe je väčšinou pacientov dobre prijímaná a poskytuje oveľa účinnejšiu a menej dráždivú terapiu ako monoterapie uskutočňované pomocou jednej z týchto dvoch zlúčenín, a to aj v rovnakej, alebo aj dokonca dvojnásobnej koncentrácii. Prekvapivo silný účinok zmesi diolu a alfa-hydroxykyseliny v semiokluzívnom vehikule vedie k záveru, že zložky pôsobia pri reverzii hyperkeratózy synergicky.

Kompozície podľa vynálezu je možné použiť v niekoľkých štádiách liečby hyperkeratóznych kožných ochorení. Pri predbežnom ošetrení psoriatických povlakov, ktoré sa vykonáva pred začiatkom liečby, napríklad pomocou kortikosteroidov, sa ukázali kompozície podľa vynálezu ako rovnako dobré ako štandardný produkt, ktorý obsahoval 5 % kyseliny salicylovej v bielom mäkkom parafíne. Ale kozmetické vlastnosti kompozícií podľa vynálezu boli pacientmi posudzované ako lepšie, v porovnaní so štandardným produktom. Liečba lamelárnej ichtyózy spravidla spočíva v systemickej terapii pri použití retinoidov, ktorá sa kombinuje s topickým ošetrením pomocou adjuvansov. Kompozície podľa vynálezu môžu byť výhodne použité ako adjuvansy pri tomto topickom ošetrení. Pri menej závažných hyperkeratóznych kožných ochoreniach môžu byť kompozície podľa vynálezu použité bez systemickej terapie.

Nasledujúce príklady majú iba ilustratívny charakter a v žiadnom ohľade neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Kyselina mliečna 5 %

Propylénglykol 20 %

Mastný krémový základ* 75 % *Mastný krémový základ sa skladá z 3 % polyoxyetylén

1000 monocetyléteru (Cetomacrogol 1000), 6 % cetostearylalkoholu, 18 % kvapalného parafínu, 42 % bieleho mäkkého parafínu, konzervačných látok podľa potreby, tlmivých roztokov podľa potreby a vody do 100 %.

Príklad 2

Kyselina mliečna 5 %

Propylénglykol 20 %

Suspenzia nanočastíc 75 % * Suspenzia nanočastíc sa skladá z 30 % tuhého parafínu (t. t. 54 °C až 57 °C, 5 % polyoxyetylén 1000 monocetyléteru a 65 % vody.

Príklad 3

Kyselina mliečna 5 %

Propylénglykol 20 %

Krém nanočastíc* 75% *Krém nanočastíc sa skladá z 2 % cetyldimetikonkopolyolu, 10 % izopropylmyristátu, 16,67 % cyklometikonu, 0,3 3 chloridu sodného, 10 % tuhého parafínu, 1,67 % polyoxyetylén 1000 monocetyléteru, tlmivých roztokov podľa potreby, konzervačných látok podľa potreby a vody do 100%.

Príklad 4

Kyselina mliečna 5 %

Propylénglykol 20 %

Krém* 65 % *Krém sa skladá z 32,5 % cetostearylalkoholu, 5 % polyoxyetylén 1000 monocetyléteru a 62,5 % vody.

Príklad 5

Kyselina mliečna 5 %

Propylénglykol 20 %

Suspenzia nanočastíc/krém (2,5/1)* 65 % *Vehikulum sa skladá zo zmesi suspenzie nanočastíc z príkladu 2 a krému z príkladu 4.

Príklad 6

Na testy bolo vybraných desať pacientov, ktorí s liečbou súhlasili (7 žien vo veku 2 až 38 rokov), trpiacich vážnou lamelámou ichtyózou, pričom dve z týchto pacientiek začali orálnu liečbu acitretinom (50 mg/deň až 75 mg/deň). Pacienti boli inštruovaní tak, aby si aplikovali formuláciu z príkladu 1 dvakrát denne na nohy a neaplikovali žiadne ďalšie topické liečivá. Známky šupinatenia, hyperkeratózy a xerózy sa samostatne hodnotili na stupnici od 0 (príznaky nie sú prítomné) do 4 (príznaky sú prítomné vo veľkom rozsahu) a súhrnné hodnotenie týchto príznakov (maximálne 12) sa pri každom pacientovi stanovilo pred a po zmene terapie. Použitie formulácie z príkladu 1 viedlo už po jednom mesiaci k zníženiu priemerného celkového hodnotenia z 9,6 ±2,2 na 3,5 ±2,3 (p < 0,001; t-test párov). Všetci pacienti už po niekoľkých dňoch liečby zaznamenali zvýšené odlupovanie šupín a do jedného až dvoch týždňov sa objavila oveľa hladšia a takmer normálne vyzerajúca pokožka. Deväť pacientov hodnotilo účinok ako lepši ako účinky dosiahnuté kedykoľvek predtým a neskoršie sa rozhodli liečbu rozšíriť na zvyšok tela s rovnako dobrými výsledkami. Jedna pacientka mohla znížiť svoju dennú dávku acitretinu zo 75 mg na 25 mg bez toho, že by sa stav pokožky zhoršil. Pri niektorých pacientoch sa po aplikácii krému prejavilo prechodne podráždenie kože. Žiadne ďalšie vedľajšie účinky neboli zaznamenané.

Príklad 7

Na test sa použila kadička s priemerom 5,5 cm a výškou 7 cm, ktorú bolo možné uzatvoriť štandardným laboratórnym filtračným papierom (TVN, produkt spoločnosti Schut, Holandsko, povrchová plocha 23,8 cm²)· Pri teste sa do kadičky umiestnilo 50 g destilovanej vody a kadička sa uzatvorila filtračným papierom, na horný povrch papiera sa rovnomerne rozprestrelo 200 mg testovaného prípravku. Uzatvorená nádoba sa umiestnila na 72 hodín do komory vyhriatej na 33 °C, v ktorej sa udržovala 58 % relatívna vlhkosť. Všetky ostatné podmienky zostali zachované. Hmotnostná strata vody z nádoby (vodný tok) po 72 hodinách závisel výlučne od okluzivity testovaného prípravku.

Okluzívny faktor F testovaného prípravku sa vyrátal podľa rovnice:

F =100 {(A-B)/A), v ktorej A znamená vodný tok prechádzajúci nezakrytým filtrom a B znamená vodný tok prúdiaci filtrom, pokiaľ je zakrytý testovaným prípravkom.

Všetky prípravky sa testovali trikrát a maximálna odchýlka medzi výsledkami získanými pre jeden prípravok bola 10 %. Nasledujúca tabuľka uvádza zistené priemery okluzívnych faktorov F.

Vehikulum z príkladu Okluzívny faktor F
1	91,7
2	78,5
4	73,0
5	87,0

Príklad 8

Pacientky (8) hospitalizované s chronickým konštitučným ekzémom boli zahrnuté do štúdie hodnotiacej účinnosť rôznych topických prípravkov pri regenerácii bariérovej funkcie kože na základe merania transepidermálnej straty vody. Na štúdiu sa použil ohýbač pravého predlaktia. Posudzované miesta (plocha vo vzdialenosti približne 5 cm od zápästia k lakťu) sa klasifikovala ako ľahko, stredne alebo vážne postihnutá. Pacientky nemohli 24 hodín pred začiatkom štúdie použiť žiadny topický liek. Experimenty sa uskutočňovali v samostatnej izbe pri konštantnej vlhkosti a teplote. Tieto parametre sa pred začatím experimentu skontrolovali. Aspoň 10 minút pred začiatkom merania pacientky pokojne sedeli. Na meranie sa použil prístroj Servo Med EP1 Evaporimeter (Servo Med, Stockholm, Švédsko), kalibrovaný podľa inštrukcií výrobcov.

Na predlaktí každej pacientky bolo vyznačených šesť plôch, približne s rozmermi 3x3 cm, a na tieto vyznačené plochy sa aplikovalo 0,5 ml prípravkov. Pri všetkých pacientkach sa prípravky aplikovali na rovnakú plochu. Po polminútovom masírovaní bruškom prsta a po uplynutí dvojminútovej časovej periódy sa prípravky odstránili pomocou drvenej špachtle a ľahko zotreli kúskom obrúska. Šiesta plocha sa nechala neošetrená a poskytla kontrolu merania. Pred aplikáciou jednotlivých prípravkov sa na každej ploche určili počiatočné hodnoty transepidermálnej straty vody (t = 0 hodnoty). Označené plochy sa merali 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6 a 8 hodín po ošetrení. Všetky merania sa vykonali trikrát.

Výsledky ukázali, že biely mäkký parafín poskytuje vždy najlepší prípravok, pokiaľ sa hodnotí transepidermálna strata vody, a môže byť považovaný za okluzívny prípravok. Vehikulum z príkladu 1 poskytuje nižšiu normalizáciu bariérovej funkcie kože ako biely mäkký parafín, ale prípravok je možné považovať za semiokluzívny.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (1)

1. Použitie kombinácie diolu a alfa-hydroxykyseliny vo vehikule na prípravu liečiva určeného na topickú liečbu hyperkeratóznych kožných ochorení, vyznačujúce sa tým, ževehikulummásemiokluzívnevlastnosti.