BR112013011156B1

BR112013011156B1 - Composição e método para tratar condições de pele

Info

Publication number: BR112013011156B1
Application number: BR112013011156-9A
Authority: BR
Inventors: Mark J. Jackson
Original assignee: 442 Ventures, Llc
Priority date: 2010-11-04
Filing date: 2011-11-03
Publication date: 2022-05-03
Also published as: US9849123B2; KR101962658B1; WO2012061630A2; RU2013126371A; EP2635276B1; US10350202B2; WO2012061630A3; US20190290639A1; KR20130100346A; JP6755895B2; US9763930B2; MX2013005078A; CN107308163A; CN103269702A; CA2816872C; ZA201303222B; US20170340625A1; NZ610136A; JP2013541590A; CA2816872A1

Abstract

Composições e métodos para tratamento de condições que afetem a pele e/ou superfícies mucosas de um indivíduo que fazem uso de um composto de imidazoquinolina e um agen-te retinoide são descritos.

Description

CAMPO TÉCNICO

O assunto presentemente revelado refere-se ao 13 campo da dermatologia médica, e mais especificamente ao tratamento de condições de pele. Em particular, o assunto presentemente revelado refere-se a composições e métodos para tratar condições da pele, incluindo uma combinação de um composto de imidazoquinolina, e um agente retinoide.

INTRODUÇÃO

Os compostos de imidazoquinolina são uma família de compostos que tem demonstrado prover certos efeitos benéficos, incluindo efeitos antivirais e antitumorais. Por exemplo, imiquinod é um agente imuno-modificador que, quando administrado topicamente a um paciente, ativa receptores de tipo toll locais para aumentar o interferon e, assim, a resposta imune a células que estão sobre-proliferando devido a infecção com partículas virais ou uma mutação no oncogene supressor do tumor p53. 0 Imiquimod é disponibilizado comercialmente como um creme 3,75% e um creme 5%. Ele foi inicialmente utilizado para verrugas anogenitais, e foi agora aprovado pelo EDA para queratoses actínicas na face e no couro cabeludo, e para carcinomas basocelulares superficiais. Ele também foi utilizado off-label para verrugas comuns, molluscum contagiosum, queloides, lentigo maligno, SCC in situ, e doença de Paget extramamária.

Embora o tratamento de várias dermatoses com imiquimod tenha se mostrado promissor, sua eficácia é limitada. Em alguns casos, revela-se ineficaz, pois não é possível penetrar efetivamente na pele. De fato, o imiquimod não é .capaz de efetivamente penetrar a pele hiperqueratinizada (anormal e normal), e, portanto, tem uma capacidade limitada de se ter um efeito significativo nas áreas em que a pele mais grossa está presente, por exemplo, palmas da mão, solas do pé, e couro cabeludo de um indivíduo. As verrugas, por exemplo, são muitas vezes encontradas em áreas onde pele mais espessa está presente e onde o imiquimod tem eficácia limitada. Como tal, outras terapias menos desejáveis são empregadas. Tais terapias incluem o uso de nitrogênio líquido, curetagem, laser, cautério, etc., que resultam 10 em dor e destruição local significativas dos tecidos envolvidos e alheios. Além disso, poucas terapias tópicas têm demonstrado benefício adequado para serem incluídas como uma terapia primária. Além disso, efeitos benéficos de imiquimod podem exigir longos regimes de tratamento, por vezes 12 a 16 semanas de tratamento são 15 necessárias para alcançar os resultados com lesões faciais e genitais, o que ser insatisfatório do ponto de vista de tratamento, e que pode dar origem a obstáculos para a adesão do paciente.

Os agentes retinoides são um grupo de compostos que tem demonstrado ter uma variedade de efeitos benéficos e têm sido utilizados em um número de produtos dermatológicos. Por exemplo, o tazaroteno é um derivado de ácido retinoico, que atua sobre o receptor do ácido retinoico dentro de uma célula de um indivíduo para diminuir a proliferação celular. O tarzaroteno é disponibilizado comercialmente como um creme ou gel 0,05% e um creme ou gel 0,1%. Ele é usado em doenças de hiperqueratinização e na proliferação celular epitelial, incluindo patologias tais como acne e psoriase.

Os compostos de imidazoquinolina e agentes retinóides têm sido utilizados de forma independente para uso no tratamento de diversas condições de pele. Certas condições de pele também foram tratadas com aplicações alternadas, em diferentes 5 pontos no tempo, como, por exemplo, aplicação de imiquimod sozinho no dia 1, e, em seguida, aplicação do tazaroteno sozinho no dia 2; no entanto, estes tratamentos demonstraram eficácia limitada.

Os compostos de imidazoquinolina e agentes retinóides são relativamente difíceis de se formular. O imiquimod, 10 por exemplo, é bem conhecido por ser um composto difícil de solubilizar e, por conseguinte, problemas de estabilidade e compatibilidade levantaram problemas, não só para encontrar os veículos que permitam que o imiquimod seja mantido estavelmente em uma formulação por um período de tempo relevante e/ou a uma 15 temperatura relevante, mas as embalagens podem até ser uma preocupação. De fato, em relação à embalagem, as formulações de imiquimod são muitas vezes providas em sachês em vez de tubos, porque os tubos não podem suportar o armazenamento estável de diversas formulações de imiquimod.

Um composto de imidazoquinolina e um agente retinoide até agora não foram administrados simultaneamente, nem foram combinados e providos juntos em uma única composição. Apesar do uso independente de produtos, tais como imiquimod comercialmente disponível e tazaroteno comercialmente disponível, 25 mesmo para uso por um indivíduo em aplicações alternadas em diferentes pontos no tempo, nunca houve uma sugestão de combinar os compostos em uma única composição. De fato, com a disponibilidade de compostos dé imidazoquinolina e agentes retinoides em produtos comerciais separados, e em face aos _ desafios de solubilidade notórios associados a compostos de imidazoquinolina, que colocariam em questão a capacidade de prover uma composição compativel e estável incluindo tanto um composto de imidazoquinolina quando um agente retinoide, não houve razões para . tentar tal combinação.

SUMÁRIO

O presente inventor contemplou a administração simultânea de um composto de imidazoquinolina com um agente 10 retinoide, tal como utilizando uma composição do assunto presentemente revelado. Tal composição foi contemplada para atingir resultados benéficos em comparação com a administração de um composto de imidazoquinolina ou um agente retinoide sozinho ou em tratamentos alternados em diferentes pontos no tempo. Sem desejar vinculo a teoria ou mecanismo, é contemplado que o agente retinoide das composições reveladas neste documento, com a capacidade de normalizar hiperqueratinização, pode facilitar a penetração de agentes ativos administrados nas mesmas. Conforme adicionalmente contemplado, um composto de imidazoquinolina, tal como imiquimod, possui limitações de penetração que podem ser superadas através da co~administração com um agente retinoide.

Conforme observado neste documento abaixo, na provisão de uma única composição incluindo tanto um composto de imidazoquinolina quanto um agente retinoide, resultados inesperados e benéficos são obtidos. Resultados benéficos incluem maior penetração do componente de composto de imidazoquinolina, o que pode aumentar a eficácia da composição, e o que pode permitir o tratamento em locais e em lesões onde o tratamento por composto de imidazoquinolina e/ou agente retinoide foi previamente ineficaz e/ou resultou em irritação indevida ou excessiva.

Este sumário descreve diversas realizações do assunto presentemente revelado, e em muitos casos, lista variações e permutações destas realizações. Este sumário é meramente exemplar das diversas e variadas realizações. Menções a uma ou mais características representativas de uma dada realização sâo igualmente exemplares. Tal realização pode tipicamente existir com ou sem a(s) característica(s) mencionada(s) ; igualmente, essas características podem ser aplicadas a outras realizações do assunto presentemente revelado, estando listadas neste sumário ou não. Para evitar repetições excessivas, este sumário não lista ou sugere todas as possíveis combinações de tais caracter!sticas.

O assunto presentemente revelado inclui composições farmacêuticas, kits, e métodos úteis para tratar condições da pele e/ou superfícies mucosas de indivíduos. A composição do assunto presentemente revelado inclui um composto de imidazoquinolina; e um agente retinoide. As composições farmacêuticas, os métodos, e os kits do assunto presentemente revelado fazem uso da composição do assunto presentemente revelado.

Em algumas realizações, o composto de imidazoquinolina é imiquimod, resiquimod, sotirimod, ou misturas dos mesmos. Em algumas realizações, o composto de imidazoquinolina é imiquimod. Em algumas realizações, o composto de imidazoquinolina é resiquimod. Em algumas realizações, o composto de imidazoquinolina é sotirimod. Em algumas realizações, o agente retinoide é selecionado do grupo que consiste em: retinol, retinal, acetato de retinila, retinaldeido, palmitato de retinila, ácido retinoico, propionato de retinila, linoleato de retinol, deidrorretinol, eretinato, eretrin, motretinida, tazaroteno, isotretinoina, tretinoina, adapaleno, . bexaroteno, fenretinida e 5 alitretinoina. Em algumas realizações, o agente retinoide é tazaroteno. Em algumas realizações, o composto de imidazoquinolina é selecionado dentre o grupo que consiste em: imiquimod, resiquimod e sotirimod; e o agente retinoide é selecionado do grupo que consiste em: retinol, retinal, acetato de retinila, 10 retinaldeido, palmitato de retinila, ácido retinóico, propionato de retinila, linoleato de retinol, deidrorretinol, eretinato, eretrin, motretinida, tazaroteno, isotretinoina, tretinoina, adapaleno, bexaroteno, fenretinida e alitretinoina. Em algumas realizações, o composto de imidazoquinolina é imiquimod e o agente 15 retinoide é tazaroteno.

Em algumas realizações, a composição adicionalmente compreende ingredientes adicionais. Tais ingredientes podem incluir, por exemplo, ácido salicilico, ureia, um ácido alfa hidroxila, e um ácido beta hidroxila. Em algumas 20 realizações, a composição inclui ácido salicilico. Em algumas realizações, a composição inclui ureia. Em algumas realizações, a composição inclui ácido alfa hidroxila. Em algumas realizações, a composição inclui ácido beta hidroxila.

Em algumas realizações, a composição é provida 25 para o tratamento de uma condição que afete a pele e/ou superficies mucosas de um indivíduo.

Em algumas realizações, a composição é provida para o tratamento de uma condição que afete a pele de um indivíduo. Em algumas realizações, a composição é provida para o tratamento de uma condição que afete as superfícies mucosas de um indivíduo.

Em algumas realizações, a condição é selecionada 5 dentre uma verruga, molluscum contagiosum, uma queloide, e um câncer de pele.

Em algumas realizações, a condição é uma verruga. Em algumas realizações, a verruga é causada por um papilomavírus. Em algumas realizações, a verruga é causada por um papilomavírus humano (HPV). Em algumas realizações, a verruga é selecionada dentre:verruca vulgaris (verruga comum), verruca plana (verruga comum) condyloma acuminatumor verruca acuminate (verruga genital), e verruca pedis (verruga plantar). Em algumas realizações, a condição é Molluscum 15 contagiosum.

Em algumas realizações, a condição é uma cicatriz queloide. Em algumas realizações, a condição é uma cicatriz hipertrófica.

Em algumas realizações, a condição é um câncer de pele. Em algumas realizações, o câncer de pele é um câncer de pele pré-maligno. Em algumas realizações, o câncer de pele é um câncer de pele maligno. Em algumas realizações, o câncer de pele é selecionado dentre cânceres de pele melanoma e não-melanoma, queratoses actínicas, carcinomas basocelulares, células escamosas de carcinoma in-situ ou doença de Bowen, melanoma in-situ, e outros carcinomas irressecáveis. Em algumas realizações, o câncer de pele é queratoses actínicas. Em algumas realizações, o câncer de pele é um câncer de pele primário. Em algumas realizações, o câncer de pele é um câncer de pele secundário. Em algumas realizações, o câncer de pele é selecionado dentre: linfoma de células T, doença de Paget extramamária, lentigo maligno, metástases de melanoma cutâneo e leishmaniose cutânea.

Em algumas realizações, o individuo é humano. Em algumas realizações, o individuo é um paciente de transplante. Em algumas realizações, o individuo está recebendo terapia anti- rejeição após um transplante.

Em algumas realizações, o agente retinoide é 10 provido na composição em uma concentração final entre cerca de 1% (p/p) e cerca de 0,001% (p/p) Em algumas realizações, o agente retinoide é provido na composição em uma concentração final entre cerca de 1% (p/p) e cerca de 0,001% (p/p)• Em algumas realizações, o agente retinoide é provido na composição em uma concentração 15 final entre cerca de 1% (p/p) e cerca de 0,025% (p/p). Em algumas realizações, o agente retinoide é provido na composição em uma concentração final entre cerca de 0,5% (p/p) e cerca de 0,01% (p/p)•

Em algumas realizações, o agente retinoide é 20 tazaroteno provido na composição em uma concentração final entre cerca de 1% (p/p) e cerca de 0,001% (p/p). Em algumas realizações, o tazaroteno é provido na composição em uma concentração final entre cerca de 1% (p/p) e cerca de 0,001% (p/p). Em algumas realizações, o tazaroteno é provido na composição em uma 25 concentração final entre cerca de 1% (p/p) e cerca de 0,025% (p/p) . Em algumas realizações, o tazaroteno é provido na composição em uma concentração final entre cerca de 0,5% (p/p) e cerca de 0,01% (p/p)• Em algumas realizações, o tazaroteno é provido em uma concentração de cerca de 1% (p/p). Em algumas realizações, o tazaroteno é provido em uma concentração de cerca de 0,5% (p/p) . Em algumas realizações, o tazaroteno é provido em uma concentração de cerca de 0,1% (p/p). Em algumas realizações, o 5 tazaroteno é provido em uma concentração de cerca de 0,05% (p/p).

Em algumas realizações, o tazaroteno é provido em uma concentração de cerca de 0,01% (p/p). Em algumas realizações, o tazaroteno é provido em uma concentração de cerca de 0,005% (p/p). Em algumas realizações, o tazaroteno é provido em uma concentração de cerca 10 de 0,001% (p/p).

Em algumas realizações, o composto de imidazoquinolina é provido na composição em uma concentração final entre cerca de 10% (p/p) e cerca de 0,1% (p/p). Em algumas realizações, o composto de imidazoquinolina é provido na 15 composição em uma concentração final entre cerca de 7% (p/p) e cerca de 3% (p/p).

Em algumas realizações, o composto de imidazoquinolina é imiquimod provido na composição em uma concentração final entre cerca de 10% (p/p) e cerca de 0,1% (p/p). 20 Em algumas realizações, o imiquimod é provido na composição em uma concentração final entre cerca de 7% (p/p) e cerca de 3% (p/p). Em algumas realizações, o imiquimod é provido em uma concentração de . cerca de 10% (p/p). Em algumas realizações, o imiquimod é provido em uma concentração de cerca de 5% (p/p) • Em algumas realizações, 25 o imiquimod é provido em uma concentração de cerca de 3,75% (p/p).

Em algumas realizações, o imiquimod é provido em uma concentração de cerca de 1% (p/p)• Em algumas realizações, o imiquimod é provido em uma concentração de cerca de 0,5% (p/p). Em algumas' < realizações, o imiquimod é provido em uma concentração de cerca de 0,1% (p/p).

Em algumas realizações, a composição permite maior penetração do composto de imidazoquinolina. Em algumas 5 realizações, a composição incluindo uma combinação do composto de imidazoquinolina com o agente retinoide possui um efeito s inérgico.

Em algumas realizações, o composto de imidazoquinolina e o agente retinoide são providos na formulação que inclui um solvente. Em algumas realizações, o solvente inclui ácido isoesteárico. Em algumas realizações, o solvente adicionalmente inclui álcool, sebacado de dietila, ou óleo mineral.

Em algumas realizações, a composição é substancialmente estável em uma temperatura de 50° C por um periodo de quatro (4) semanas. Em algumas realizações, a composição é substancialmente estável em uma temperatura de 40° C por um periodo de quatro (4) semanas. Em algumas realizações, a composição é substancialmente estável em uma temperatura de 25° C por um período de quatro (4) semanas. Em algumas realizações, a composição é substancialmente estável após até três ciclos de congelamento/aquecimento de -20° C a 40° C.

Em algumas realizações, a composição é formulada para administração tópica. Em algumas realizações, a composição é 25 formulada para injeção intralesional.

Conforme observado neste documento, o assunto presentemente revelado inclui composições farmacêuticas da t composição descrita neste documento, incluindo as composições descritas neste sumário e por todo este pedido de patente.

O assunto presentemente revelado adicionalmente inclui um kit. Tais kits incluem as composições descritas neste sumário e por todo este pedido de patente, e um dispositivo útil para adminstração da composição. Tais dispositivos podem incluir, por exemplo, um bastão, uma fita, um aplicador oclusivo, ou uma •* bandagem oclusiva. $ 0 assunto presentemente revelado adicionalmente inclui um método para o tratamento de uma condição que afete a pele e/ou uma superfície mucosa de um indivíduo. Tais métodos incluem o uso das composições descritas neste sumário e por todo este pedido de patente. 0 método inclui a administração de uma quantidade eficaz da composição ao indivíduo. Em algumas realizações, a composição é administrada a um local afetado sobre a pele e/ou superfície mucosa do indivíduo. Em algumas realizações, a composição é administrada topicamente. Em algumas realizações, a composição é administrada por injeção intralesional.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura IA é uma imagem de uma verruga sobre o calcanhar de um indivíduo antes do tratamento utilizando uma composição do assunto presentemente revelado.

A Figura 1B é uma imagem do calcanhar do indivíduo da Figura IA após tratamento utilizando uma composição do assunto presentemente revelado.

A Figura 2 é um gráfico em barra mostrando a penetração cumulativa de Imiquinod após 24 horas de exposição tópica em ng/cm2 calculados penetrada com base na dose de 5 mg/cm2.

A Figura 3 é uma linha do tempo mostrando os niveis de Imiquinod em ng/cm2 calculados penetrado com base na dose de 5 mg/cm2.

A Figura 4 é um gráfico em barra mostrando os niveis dérmicos de Imiquinod após 24 horas de exposição tópica em Imiquinod em ng/cmz calculados com base na dose de 5 mg/cm2.

A Figura 5 é um gráfico em barra mostrando os niveis epidérmicos de Imiquinod após 24 horas de exposição tópica em Imiquinod em ng/cm2 calculados com base na dose de 5 mg/cm2.

A Figura 6 é um gráfico em barra mostrando os niveis dérmicos mais os niveis de receptor de Imiquinod após 24 horas de exposição tópica em Imiquinod em ng/cm2 calculados com 15 base na dose de 5 mg/cm2.

DESCRIÇÃO DE REALIZAÇÕES EXEMPLARES

Os detalhes de uma ou mais realizações do assunto presentemente revelado são estabelecidos neste documento. Modificações a realizações descritas neste documento, e outras realizações, serão evidentes a técnicos no assunto após um estudo das informações providas neste documento. As informações providas neste documento, e particularmente os detalhes específicos das realizações exemplares descritas, são providas principalmente para clareza do entendimento, e nenhuma limitação desnecessária deve ser entendida a partir das mesmas. Em caso de conflito, o relatório descritivo deste documento, incluindo definições, controlará.

Embora acredita-se que os termos utilizados neste documento sejam bem entendidos por um técnico no assunto, as definições sâo estabelecidas para facilitar a explicação do assunto presentemente revelado.

Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos utilizados neste documento possuem o mesmo significado que o comumente entendido por um técnico no assunto ao qual o assunto presentemente revelado pertence. Embora quaisquer métodos, dispositivos, e materiais similares ou equivalentes aos descritos neste documento possam ser utilizados na prática ou nos testes do assunto presentemente revelado, métodos, dispositivos e materiais representativos são agora descritos.

Seguindo a convenção de lei de patentes de longa data, os termos "um", "uma", e ”o(a)" se referem a "um ou mais" 15 quando utilizados neste pedido de patente, incluindo as reivindicações. Assim, por exemplo, a referência a "uma célula" inclui uma pluralidade de tais células, e assim por diante.

Salvo indicação em contrário, todos os números que exprimem quantidades de ingredientes, propriedades como 20 condições de reação, e assim por diante, utilizados no relatório descritivo e nas reivindicações devem ser entendidos sendo modificados em todos os casos pelo termo "cerca de". Portanto, salvo indicação em contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos neste relatório descritivo e nas reivindicações são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se desejam ser obtidas pelo assunto presentemente revelado. '•* Conforme utilizado neste documento, o termo "cerca de", quando se refere a um valor ou a uma quantidade de * " massa, peso, tempo, volume, concentração ou porcentagem, entende- se o envolvimento de variações em algumas realizações, de ±20%, em 5 algumas realizações, de ±10%, em algumas realizações, de ±5%, em algumas realizações, de ±1%, em algumas realizações, de ±0,5%, e em algumas realizações, de ±0,1% da quantidade especificada, uma * vez que tais variações são apropriadas para realizar o método revelado.

Conforme utilizado neste documento, as faixas podem ser expressas como de "cerca de" um valor especifico, e/ou a "cerca de" outro valor especifico. Também entende-se que há um número de valores revelados neste documento, e que cada valor também é revelado neste documento como "cerca" daquele valor especifico além do próprio valor. Por exemplo, se o valor "10" for revelado, então, "cerca de 10" também é revelado. Também entende- se que cada unidade entre duas unidades específicas também é revelada. Por exemplo, se 10 e 15 forem revelados, então, 11, 12, 13, e 14 são também revelados.

O assunto presentemente revelado inclui composições e métodos para utilizar tais composições para o tratamento de uma condição que afete a pele e/ou as superfícies mucosas de um indivíduo. Composições do assunto presentemente revelado incluem um composto de imidazoquinolina e um agente retinoide. Em algumas realizações, as composições são composições farmacêuticas. Métodos do assunto presentemente revelado incluem a administração de uma quantidade eficaz de uma quantidade de uma composição compreendendo um composto de imidazoquinolina e um agente retinoide a um indivíduo. 0 assunto presentemente revelado inclui o uso das composições reveladas neste documento para o tratamento de uma condição que afete a pele e/ou as superfícies mucosas de um indivíduo.

O assunto presentemente revelado supera os problemas associados a formulações anteriores' de compostos de imidazoquinolina possuindo eficácia limitada. 0 assunto presentemente revelado permite o tratamento de áreas que anteriormente seriam muito grossas ou que não respondem a um 10 composto de imidazoquinolina sozinho {ou um composto de imidazoquinolina e um agente retinoide em doses alternadas em diferentes pontos no tempo). O assunto presentemente revelado provê uma alternativa a terapias destrutivas e dolorosas, por exemplo, nitrogênio líquido, curetagem, laser, cautério, remoção 15 cirúrgica, etc. para certas condições de pele.

Além disso, a composição do assunto presentemente revelado pode ser útil para tratar uma condição que afete uma superfície mucosa de um indivíduo. Até o momento, os retinoides, tais como tazaroteno, não foram tipicamente utilizados em superfícies mucosas devido à irritação que acompanha. Entretanto, conforme descrito nos Exemplos, as composições do assunto presentemente revelado possuem resultados superiores inesperados que permitem eficácia em concentrações de tazaroteno menores que previamente utilizado comercialmente. Tais baixas concentrações 25 reduzem a probabilidade de irritação a um indivíduo, de modo que as realizações das composições do assunto presentemente revelado são contempladas para uso em superfícies mucosas tais como a boca ou órgãos genitais. Por exemplo, é contemplado que uma composição do assunto presentemente revelado poderia ser provida em um capuz cervical para tratar uma lesão virai, sem a necessidade de tratar a lesão cirurgicamente. 0 tratamento cirúrgico de tais lesões pode envolver a remoção de uma porção da cerviz, resultando em 5 consequências severas, tais como uma dificuldade ou uma incapacidade de manter uma gravidez.

Sem desejar vinculo com teoria ou mecanismo, acredita-se que a administração simultânea de um composto de imidazoquinolina e um agente retinoide na composição descrita 10 neste documento permite uma maior penetração do composto de imidazoquinolina, aumentando, assim, a eficácia do composto de imidazoquinolina em locais e em lesões onde foi previamente ineficaz ou insuficientemente eficaz. Por exemplo, a incapacidadde do imiquimod de penetrar a pele hiperqueratinizada (anormal e 15 normal) para receptores de tipo toll da derme limitou sua capacidade de se ter um efeito significativo nas áreas em que a pele mais grossa está presente, por exemplo, palmas da mão, solas do pé, e couro cabeludo de um indivíduo. As Verruceae (verrugas) são muitas vezes encontradas nas palmas da mão, solas do pé, e em 20 áreas periungueais, onde o imiquimod for de eficácia limitada.

O termo "maior penetração", conforme utilizado neste documento em referência à penetração de um composto de imidazoquinolina, se refere a um aumento que é afetado pela combinação do conforme utilizado neste documento com o agente 25 retinoide de acordo com o assunto presentemente revelado. Como tal, o aumento se refere à penetração do composto de imidazoquinolina em um local de administração, por exemplo, uma lesão, quando administrado sem administração concorrente de um agente retinoide, em comparação com a penetração do composto de imidazoquinolina em um local de administração quando a composição do assunto presentemente revelado for administrada. A penetração pode ser avaliada, por exemplo, utilizando células de difusão de

Franz, conforme descrito nas seguintes referências, todas as quais são incorporadas a este documento por esta referência: DePaula, Martins, e Bentley, "Development and validation of HPLC method for imiquimod determination in skin penetration studies," Biomed Chromatogr 22(12): 1416-23 (2008); Owens M L, Bridson W E, Smith S L, Myers J A, Fox T L, e Wells T M, "Percutaneous penetration of Aldara cream, 5% during the topical treatment of genital and perianal warts," Prim Care Update Ob Gyns. 5(4):151 (1998).

Conforme utilizado neste documento, o termo "composto de imidazoquinolina" ê inclusivo de imiquimod(1-(2- metilpropil)-lH-imidpzo[4,5-c]quinolin-4-amina), resiquimod(4- amino-n,α-dimetil-2-etoximetil-lH-imidazo[4,5-c]quinoli-na-1- etanol), sotirimod(2-metil-l-(2-metilpropil)-IH-imidazo[4,5 — c][1,5]naftiridin-4-amina), e análogos aos mesmos. O termo "composto de imidazoquinolina" é inclusivo a outros compostos de imidazoquinolina e derivados do mesmo conhecidos por técnicos no assunto, incluindo os descritos no documento Stanley (2002) Clin. Exp. Dermatol. 27(7):571-577; Jones (2003) Curr. Opin. Investig. Drugs 4(2):214-218; e as patentes americanas nos US ,689,338; 5,389,640; 5,268,376; 4,929,624; 5,266,575; 5,352,784; 5,494,916; 5,482,936; 5,346,905; 5,395,937; 5,238,944; e 5,525,612; e os pedidos de patente americana n°s US 2008/0213308; 2009/0182004; 2009/0182005; 2011/0217323; 2011/0245289; e 2011/0250237, cada um dos quais é incorporado a este documento por referência. É observado que os compostos de imidazoquinolina possuem utilidade como agonistas ou ativadores de receptor de tipo toll, por exemplo, TLR-7. Em algumas realizações do assunto presentemente revelado, as composições podem incluir um agonista de receptor de 5 tipo toll e um agente retinoide. O imiquimod, um composto na familia imidazoquinona, tem demonstrado exibir efeitos tanto antivirais quanto antitumorais (Diebold et al. "Innate antiviral responses by means of toll-like receptor (TLR)-7-mediated recognition of single-stranded RNA".Science 204; 303: 1529-1531; Barnetson et al. "Imiquimod induced regression of clinically diagnosed superficial basal cell carcinoma is associated with early infiltration by CD4 T cells and dendritic cells". Clin. Exp. Dermatol 2004; 29: 639 a 643).

Sem desejar vinculo com teoria ou mecanismo, o Imiquimod parece atuar via TLR-7 (Hemmi et al. "Small anti-viral compounds activate immune cells via the TLR 7 MyD88-dependent signaling pathway". Nat. Immunol 2002; 3:196-200). O Imiquimod pode inibir a progressão de queratose actinica (AK) em câncer de pele, geralmente carcinoma de células escamosas (SCC). Embora o imiquimod não pareça ter atividade antineoplástica direta (Schon et al. "Tumor-selective induction of apoptosis and the smallmolecule immune response modifier imiquimod." J Natl. Cancer Inst. 2003, 95:1138-49), ele tem mostrado eficácia contra uma variedade de tumores, incluindo tumores de pele.

Conforme utilizado neste documento, o termo "agente retinoide" refere-se a compostos possuindo a estrutura geral da vitamina A (retinol) e variações daquela estrutura sj‘ possuindo uma atividade biológica e farmacológica similar à do retinol. Exemplos de retinoides incluem, entre outros: retinol, retinal, acetato de retinila, retinaldeido, palmitato de retinila, ácido retinoico, propionato de retinila, linoleato de retinol, 5 deidrorretinol, eretinato, eretrin, motretinida, tazaroteno, isotretinoina, tretinoina, adapaleno, bexaroteno, fenretinida e alitretinoina.

Conforme será reconhecido por um técnico no assunto após o estudo do presente documento, em alguns casos, w seria desejável incluir ingredientes adicionais na composição conforme descrita neste documento. Exemplos de tais ingredientes adicionais incluem, entre outros, ácido salicilico, ureia, ácidos alfa-hidróxi, e ácidos beta-hidróxi. Os técnicos no assunto imediatamente reconhecerão que pode ser benéfico prover diversos ingredientes adicionais em certas realizações da composição reivindicada, por exemplo, potenciadores de veículos, tais como propileno glicol.

As composições do assunto presentemente revelado são úteis para o tratamento de diversas condições que afetam a pele e as superficies mucosas (boca e órgãos genitais) de um individuo. Tais condições incluem uma verruga, molluscum contagiosum, uma queloide, e um câncer de pele.

O termo "verruga" conforme utilizado neste documento refere-se a um crescimento causado por um papilomavirus em qualquer local em um individuo, e é inclusivo de, entre outros, verrugas causadas por papilomavirus humano (HPV), tal como, verruca vulgaris (verruga comum), verruca plana (verruga plana) condyloma acuminatum ou verruca acuminate (verruga genital), e verruca pedis (verruga plantar).

O Molluscum contagiosum é uma infecção causada por um grupo de virus na familia Pox-viridae, conhecidos como 5 virus mulluscum contagiosum (MOV).

O termo "queloide" conforme utilizado neste documento é inclusivo de uma cicatriz queloide resultante de um supercrescimento de tecido de cicatriz que ocorre no local de uma lesão de pele. Embora o termo queloide seja utilizado para se 10 referir a um supercrescimento de uma cicatriz possuindo uma tendência de migrar além das fronteiras da lesão de pele original, e cicatriz hipertrófica é um termo utilizado para se referir a cicatrizes que não migram desta forma, conforme utilizado neste documento, o termo "queloide" é inclusivo de ambas as cicatrizes 15 queloides e cicatrizes hipertróficas, ambas as quais são caracterizadas por um supercrescimento de tecido de cicatriz, o que pode ser acompanhado de coçeira e dor.

Conforme utilizado neste documento, o termo "câncer de pele" é utilizado para se referir a cânceres de pele 20 malignos e pré-malignos. Como tal, o termo "câncer de pele" é inclusivo de cânceres de pele melanoma e não-melanoma, queratoses actinicas, carcinomas basocelulares, células escamosas de carcinoma in-situ ou doença de Bowen, melanoma in-situ, e outros carcinomas irressecáveis. O termo "câncer de pele" refere-se tanto 25 a cânceres primários quanto secundários da pele. A este respeito, o termo é inclusivo a lesões metastáticas causadas por um câncer de pele primário ou outro câncer que metastatiza à pele. Além disso, o termo inclui os seguintes exemplos não limitativos: linfoma de células T, doença de Paget extramamária, lentigo maligno, metástases de melanoma cutâneo e leishmaniose cutânea. Ver Jackson e Callen, (In Press) Capitulo 128: Immunomodulators. Em Bolognia, Jorizzo, e Rapini Dermatology, 3d. Edition, o qual é 5 incorporado a este documento por referência.

Conforme utilizado neste documento, os termos "tratamento" ou "tratar" referem-se a qualquer tratamento de uma condição que afete a pele e/ou superficie mucosa de um individuo, incluindo, entre outros, tratamento profilático e tratamento terapêutico. Como tal, os termos tratamento ou tratar incluem, entre outros: inibir a progressão de uma condição; parar ou inibir o desenvolvimento de uma condição; reduzir a severidade de uma condição; melhorar ou aliviar sintomas associados a uma condição; e causar uma regressão da condição ou de um ou mais dos sintomas associados à condição. Por exemplo, tratamento ou tratar podem incluir, entre outros: redução em tamanho e em espessura e hiperqueratinização; dor reduzida; coçeira reduzida; inflamação reduzida adjacente, mas não na área de tratamento real (vermelhidão e inchaço da zona de aplicação tópica); redução no número de lesões; redução na ocorrência de novas lesões, resolução de lesões além da área tratada ("efeito de campo"), e redução em taxas de remissão, por exemplo, devido a maior vigilância imunológica.

Conforme utilizado neste documento, o termo "quantidade eficaz" refere-se a uma dosagem suficiente para prover tratamento para a condição sendo tratada. Isto pode variar dependendo do paciente, da condição e do tratamento sendo efetuado. A quantidade exata que é necessária variará de individuo para indivíduo, dependendo da espécie, idade, e da condição geral do indivíduo, veículo ou adjuvante específico sendo utilizado, modo de administração, e semelhante. Como tal, a quantidade eficaz variará com base nas circunstâncias específicas, e uma quantidade 5 eficaz apropriada pode ser determinada em um caso específico por um técnico no assunto utilizando somente experimentações de rotina.

Conforme utilizado neste documento, o termo "indivíduo" inclui tanto indivíduos humanos quanto animais. Assim, 10 os usos terapêuticos veterinários são providos de acordo com o assunto presentemente revelado. Como tal, o assunto presentemente revelado provê o tratamento de mamíferos, tais como humanos e primatas não humanos, bem como mamíferos de importância devido a estarem em perigo de extinção, tais como tigres siberianos; de 15 importância econômica, tais como os animais criados em fazendas para consumo por humanos; e/ou animais de importância social a humanos, tais como animais mantidos como animais de estimação ou em zoológicos. Exemplos de tais animais incluem, entre outros: carnívoros tais como gatos e cães; suínos, incluindo porcos e 20 javalis selvagens; ruminantes e/ou ungulados tais como gado, bois, ovelhas, girafas, veados, cabras, bisões, camelos, e cavalos. O termo não denota uma idade ou sexo específicos. Assim, indivíduos adultos e recém-nascidos, bem como fetos, sejam macho ou fêmea, são destinados a serem abrangidos.

Indivíduos contemplados incluem pacientes de transplante, os quais podem estar em risco de desenvolver um câncer, particularmente após uso prolongado de terapia anti- rejeição. Tais pacientes podem desenvolver carcinomas de células ( escamosas, por exemplo, os quais tendem a ser mais agressivos, e os quais são uma causa significativa de morte nestes indivíduos. As composições e métodos do assunto presentemente revelado podem ser utilizados para quimioprevenção em tais pacientes de 5 transplante.

Conforme proposto neste documento, a inclusão de um composto de imidazoquinolina e um agente retinoide na mesma composição aumenta a eficácia dos componentes da composição, em comparação com suas eficácias quando administrados separadamente.

Em algumas realizações, o aumento na eficácia é mais do que um efeito aditivo, e a combinação do composto de imidazoquinolina e do agente retinoide pode ser descrita possuindo um efeito sinérgico.

Conforme utilizado neste documento, "sinergia" e "efeito sinérgico" podem se referir a qualquer potenciação substancial, em uma composição de pelo menos dois compostos, de um efeito mensurável em comparação com o efeito de um componente da composição, por exemplo, um composto ativo sozinho. Os efeitos mensuráveis podem incluir, por exemplo, redução em espessura e hiperqueratinização, dor reduzida, inflamação adjacente, mas não na área de tratamento real (vermelhidão e inchaço fora da zona de aplicação tópica), menos lesões ou redução de novas lesões demonstrando o reconhecimento imunológico em vez de simplesmente irritação local, e resolução de verrugas além da área de tratamento, demonstrando um reconhecimento sistêmico ou "efeito de campo".

A sinergia é uma característica especifica de uma mistura de compostos, e está acima de qualquer nivel de fundo de potenciação que seria somente devido a, por exemplo, efeitos aditivos de qualquer combinação aleatória de ingredientes. Esta combinação demonstrou efeitos clinicamente sinérgicos.

Em algumas realizações, um potenciador substancial de um efeito mensurável pode ser expresso como um coeficiente de sinergia. Um coeficiente de sinergia é uma expressão de uma comparação entre efeitos mensurados de uma composição e efeitos mensurados de uma composição de comparação. A composição de comparação pode ser um componente da composição, por exemplo, imiquimod. Em algumas realizações, o coeficiente de sinergia pode ser ajustado para ter em conta as diferenças de concentração da composição completa e da composição de comparação.

Os coeficientes de sinergia podem ser calculados conforme a seguir. Uma relação de atividade (R) pode ser calculada ao dividir o efeito em % da composição (AB) pelo efeito em % do composto de comparação (Xn) , conforme a seguir: R=AB/Xn. Fórmula 1

Um fator de ajuste de concentração (F) pode ser calculado com base na concentração (Cn) , isto é, % (p/p) ou % 20 (v/v), do composto de comparação na composição, conforme a seguir: F=100/Cn Fórmula 2

O coeficiente de sinergia (S) pode, então, ser calculado multiplicando a relação de atividade (R) e o fator de ajuste de concentração (F), conforme a seguir: S=(R) (F) Fórmula 3

Como tal, o coeficiente de sinergia (S) pode também ser calculado, conforme a seguir: Na Fórmula 4, AB é expresso como o efeito em % da mistura, Xn é expresso como o efeito em % do composto de comparação (Xn) , e Cn é expresso como a concentração em % (p/p) ou % (v/v) da do composto de comparação na mistura. Informações adicionais relacionadas ao cálculo de coeficiente de sinergia podem ser encontradas nos Exemplos estabelecidos neste documento.

Em algumas realizações, um coeficiente de sinergia de cerca de 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 ou 1,5 pode ser substancial e comercialmente desejável. Em outras realizações, o 10 coeficiente de sinergia pode ser de cerca de 1,6 a cerca de 5, incluindo, entre outros, cerca de 1,8, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0 e 4,5. Em outras realizações, o coeficiente de sinergia pode ser de cerca de 5 a 50, incluindo, entre outros, cerca de 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, e 45. Em outras realizações, o coeficiente de sinergia 15 pode ser de cerca de 5 a cerca de 500, ou mais, incluindo, entre outros, cerca de 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 350, 400, e 450. Qualquer coeficiente de sinergia acima de 500, 1000, ou 5000 também é contemplado dentro das realizações das composições.

Dado que uma ampla faixa de sinergias pode ser 20 encontrada em diversas realizações da invenção, é expressamente observado que um coeficiente de sinergia pode ser descrito como sendo "maior que" um dado número e, portanto, não necessariamente limitado a estar dentro dos limites de uma faixa possuindo um limite numérico inferior e um superior. Da mesma forma, em algumas 25 realizações da invenção, certos coeficiente de sinergia baixos, ou baixas extremidades de faixas, são expressamente excluídos. Portanto, em algumas realizações, a sinergia pode ser expressa i inferior de sinergia para tal realização. Por exemplo, em algumas realizações, o coeficiente de sinergia é igual ou maior que 25; em tal realização, todos os coeficientes de sinergia abaixo de 25, mesmo que substanciais, são expressamente excluidos.

Em algumas realizações, a sinergia ou o efeito sinérigco associado a uma composição pode ser determinado(a) utilizando cálculos similares aos descritos em Colby, S, R., "Calculating synergistic and antagonistic responses of herbicide combinations," Weeds (1967) 15:1, pp. 20-22, o qual é incorporado a este documento por referência. A este respeito, a seguinte fórmula pode ser utilizada para exprimir um efeito esperado (E) em % de uma composição incluindo dois compostos, Composto X e Composto Y: f-X+Y-(X*Y/100) Fórmula 5 Na Fórmula 5, X é o efeito real medido em % do

Composto X na composição, e Y é o efeito real medido em % do Composto Y da composição. 0 efeito em % esperado (E) da composição é, então, comparado com um efeito em % real medido (A) da composição. Se o efeito em % real (A) que é medido difere do efeito esperado em % (E) conforme calculado pela fórmula, então, a diferença é devido a uma interação dos compostos. Assim, a composição possui sinergia (uma interação positiva dos compostos) quando A>E. Além disso, há uma interação negativa (antagonismo) quando A<E.

Conforme observado neste documento, e conforme conhecido por técnicos no assunto, os compostos de imidazoquinolina possuem desafios de solubilidade notórios, o que põe em questão a capacidade de prover uma composição compatível e estável incluindo tanto um composto de imidazoquinolina quanto um agente retinoide. Apesar de tais desafios, o presente inventor contemplou a composição e foi surpreendentemente descoberto que um composto de imidazoquinolina e um agente retinoide poderiam ser 5 formulados em uma única composição com propriedades inesperadamente benéficas (Ver os Exemplos para detalhes adicionais). Tais propriedades benéficas incluem estabilidade fisica e estabilidade quimica da composição. A estabilidade é uma característica de realizações da composição do assunto presentemente revelado. Em algumas realizações, a composição é substancialmente estável em uma temperatura até cerca de 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 15 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, ou 55° C. por um periodo de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 ou 35 dias. Em algumas realizações, a composição é substancialmente estável em uma temperatura de 50° C por um periodo de quatro (4) 20 semanas. Em algumas realizações, a composição é substancialmente estável em uma temperatura de 40° C por um periodo de quatro (4) semanas. Em algumas realizações, a composição é substancialmente estável em uma temperatura de 25° C por um periodo de quatro (4) semanas. Em algumas realizações, a composição é substancialmente 25 estável após até três ciclos de congelamento/aquecimento de -20 °C a 40 °C. Conforme utilizado neste documento, o termo "substancialmente estável" pode se referir a estabilidade física e/ou química. Conforme será reconhecido por técnicos no assunto, o termo "substancialmente estável" pode se referir à estabilidade da composição sob certas condições, em relação a uma composição inicial (isto é, quando um lote especifico da composição é inicialmente preparado). A este respeito, conforme será 5 reconhecido por técnicos no assunto, uma maneira na qual a estabilidade de uma realização especifica da composição pode ser determinada se dá conforme a seguir: preparar um lote da realização da composição, realizar uma avaliação inicial de uma amostra da composição (amostra de controle), submeter uma amostra 10 da composição a condições de interesse (por exemplo, armazenamento em uma temperatura especifica por um período de tempo específico) (amostra de testes), realizar uma avaliação da amostra de testes, e comparar a avaliação da amostra de controle com a avaliação da amostra de testes. Em alguns casos, para avaliar a estabilidade, 15 pode ser desejável medir e comparar a quantidade de composto de imidazoquinolina e a quantidade do agente retinoide na amostra de controle e na amostra de testes. Cálculos podem ser feitos para determinar se as quantidades presentes na amostra de testes são 100% 1 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 20 4, 3, 2, 1, 0,5, ou 0,1% da quantidade que está na amostra de controle.

Em algumas realizações, uma composição é provida, em que o composto de imidazoquinolina e o agente retinoide são providos em uma relação especifica em relação um ao outro. Por 25 exemplo, em algumas realizações, o imiquimod e o agente retinoide são providos em uma relação de cerca de 20:1 a cerca de 1:20, em que a relação é uma relação de peso. Em algumas realizações, o imiquimod e o agente retinoide são providos em uma relação de cerca de 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, ou 1:20.

Em algumas realizações, o composto de imidazoquinolina é provido na composição em uma concentração final de cerca de 10% (p/p) θ cerca de 0,1% (p/p). Em algumas realizações, o composto de imidazoquinolina é provido em uma concentração de cerca de 7% e cerca de 3% (p/p) . Em algumas 10 realizações, o composto de imidazoquinolina é provida em uma concentração final de cerca de 10,00%, 9,99%, 9,98%, 9,97%, 9,96%, 9,95%, 9,94%, 9,93%, 9,92%, 9,91%, 9,90%, 9,89%, 9,88%, 9,87%, 9,86%, 9,85%, 9,84%, 9,83%, 9,82%, 9,81%, 9,80%, 9,79%, 9,78%, 9,77%, 9,76%, 9,75%, 9,74%, 9,73%, 9,72%, 9,71%, 9,70%, 9,69%, 15 9,68%, 9,67%, 9,66%, 9,65%, 9,64%, 9,63%, 9,62%, 9,61%, 9,60%, 9,59%, 9,58%, 9,57%, 9,56%, 9,55%, 9,54%, 9,53%, 9,52%, 9,51%, 9,50%, 9,49%, 9,48%, 9,47%, 9,46%, 9,45%, 9,44%, 9,43%, 9,42%, 9,41%, 9,40%, 9,39%, 9,38%, 9,37%, 9,36%, 9,35%, 9,34%, 9,33%, 9,32%, 9,31%, 9,30%, 9,29%, 9,28%, 9,27%, 9,26%, 9,25%, 9,24%, 20 9,23%, 9,22%, 9,21%, 9,20%, 9,19%, 9,18%, 9,17%, 9,16%, 9,15%, 9,14%, 9,13%, 9,12%, 9,11%, 9,10%, 9,09%, 9,08%, 9,07%, 9,06%, 9,05%, 9,04%, 9,03%, 9,02%, 9,01%, 9,00%, 8,99%, 8,98%, 8,97%, 8,96%, 8,95%, 8,94%, 8,93%, 8,92%, 8,91%, 8,90%, 8,89%, 8,88%, 8,87%, 8,86%, 8,85%, 8,84%, 8,83%, 8,82%, 8,81%, 8,80%, 8,79%, 25 8,78%, 8,77%, 8,76%, 8,75%, 8,74%, 8,73%, 8,72%, 8,71%, 8,70%, 8,69%, 8,68%, 8,67%, 8,66%, 8,65%, 8,64%, 8,63%, 8,62%, 8,61%, 8,60%, 8,59%, 8,58%, 8,57%, 8,56%, 8,55%, 8,54%, 8,53%, 8,52%, 8,51%, 8,50%, 8,49%, 8,48%, 8,47%, 8,46%, 8,45%, 8,44%, 8,43%, 8,42%, 8,41%, 8,40%, 8,39%, 8,38%, 8,37%, 8,36%, 8,35%, 8,34%, a - 8,33%, 8,32%, 8,31%, 8,30%, 8,29%, 8,28%, 8,27%, 8,26%, 8,25%, á 8,24%, 8,23%, 8,22%, 8,21%, 8,20%, 8,19%, 8,18%, 8,17%, 8,16%, 8,15%, 8,14%, 8,13%, 8,12%, 8,11%, 8,10%, 8,09%, 8,08%, 8,07%, 5 8,06%, 8,05%, 8,04%, 8,03%, 8,02%, 8,01%, 8,00%, 7,99%, 7,98%, 7,97%, 7,96%, 7,95%, 7,94%, 7,93%, 7,92%, 7,91%, 7,90%, 7,89%, 7,88%, 7,87%, 7,86%, 7,85%, 7,84%, 7,83%, 7,82%, 7,81%, 7,80%, * 7,79%, 7,78%, 7,77%, 7,76%, 7,75%, 7,74%, 7,73%, 7,72%, 7,71%, 7,70%, 7,69%, 7,68%, 7,67%, 7,66%, 7,65%, 7,64%, 7,63%, 7,62%, 10 7,61%, 7,60%, 7,59%, 7,58%, 7,57%, 7,56%, 7,55%, 7,54%, 7,53%, 7,52%, 7,51%, 7,50%, 7,49%, 7,48%, 7,47%, 7,46%, 7,45%, 7,44%, 7,43%, 7,42%, 7,41%, 7,40%, 7,39%, 7,38%, 7,37%, 7,36%, 7,35%, 7,34%, 7,33%, 7,32%, 7,31%, 7,30%, 7,29%, 7,28%, 7,27%, 7,26%, 7,25%, 7,24%, 7,23%, 7,22%, 7,21%, 7,20%, 7,19%, 7,18%, 7,17%, 15 7,16%, 7,15%, 7,14%, 7,13%, 7,12%, 7,11%, 7,10%, 7,09%, 7,08%, 7,07%, 7,06%, 7,05%, 7,04%, 7,03%, 7,02%, 7,01%, 7,00%, 6,99%, 6,98%, 6,97%, 6,96%, 6,95%, 6,94%, 6,93%, 6,92%, 6,91%, 6,90%, 6,89%, 6,88%, 6,87%, 6,86%, 6,85%, 6,84%, 6,83%, 6, 82%, 6,81%, 6,80%, 6,79%, 6,78%, 6,77%, 6,76%, 6,75%, 6,74%, 6,73%, 6,72%, 20 6,71%, 6,70%, 6,69%, 6,68%, 6,67%, 6,66%, 6,65%, 6,64%, 6,63%, 6,62%, 6,61%, 6,60%, 6,59%, 6,58%, 6,57%, 6,56%, 6,55%, 6,54%, 6,53%, 6,52%, 6,51%, 6,50%, 6,49%, 6,48%, 6,47%, 6,46%, 6,45%, 6,44%, 6,43%, 6,42%, 6,41%, 6,40%, 6,39%, 6,38%, 6,37%, 6,36%, 6,35%, 6,34%, 6,33%, 6,32%, 6,31%, 6,30%, 6,29%, 6,28%, 6,27%, 25 6,26%, 6,25%, 6,24%, 6,23%, 6,22%, 6,21%, 6,20%, 6,19%, 6,18%, 6,17%, 6,16%, 6,15%, 6,14%, 6,13%, 6,12%, 6,11%, 6,10%, 6,09%, 6,08%, 6,07%, 6,06%, 6,05%, 6,04%, 6,03%, 6,02%, 6,01%, 6,00%, 5,99%, 5,98%, 5,97%, 5,96%, 5,95%, 5,94%, 5,93%, 5,92%, 5,91%, 5,90%, 5,89%, 5,88%, 5,87%, 5,86%, 5,85%, 5,84%, 5,83%, 5,82%, €• . * J. 5,81%, 5,80%, 5,79%, 5,78%, 5,77%, 5,76%, 5,75%, 5,74%, 5,73%, 5,72%, 5,71%, 5,70%, 5,69%, 5,68%, 5,67%, 5,66%, 5,65%, 5,64%, 5,63%, 5,62%, 5,61%, 5,60%, 5,59%, 5,58%, 5,57%, 5,56%, 5,55%, 5 5,54%, 5,53%, 5,52%, 5,51%, 5,50%, 5,49%, 5,48%, 5,47%, 5,46%, 5,45%, 5,44%, 5,43%, 5,42%, 5,41%, 5,40%, 5,39%, 5,38%, 5,37%, 5,36%, 5,35%, 5,34%, 5,33%, 5,32%, 5,31%, 5,30%, 5,29%, 5,28%, * 5,27%, 5,26%, 5,25%, 5,24%, 5,23%, 5,22%, 5,21%, 5,20%, 5,19%, 5,18%, 5,17%, 5,16%, 5,15%, 5,14%, 5,13%, 5,12%, 5,11%, 5,10%, 10 5,09%, 5,08%, 5,07%, 5,06%, 5,05%, 5,04%, 5,03%, 5,02%, 5,01%, 5,00%, 4,99%, 4,98%, 4,97%, 4,96%, 4,95%, 4,94%, 4,93%, 4,92%, 4,91%, 4,90%, 4,89%, 4,88%, 4,87%, 4,86%, 4,85%, 4,84%, 4,83%, 4,82%, 4,81%, 4,80%, 4,79%, 4,78%, 4,77%, 4,76%, 4,75%, 4,74%, 4,73%, 4,72%, 4,71%, 4,70%, 4,69%, 4,68%, 4,67%, 4,66%, 4,65%, 15 4,64%, 4,63%, 4,62%, 4,61%, 4,60%, 4,59%, 4,58%, 4,57%, 4,56%, 4,55%, 4,54%, 4,53%, 4,52%, 4,51%, 4,50%, 4,49%, 4,48%, 4,47%, 4,46%, 4,45%, 4,44%, 4,43%, 4,42%, 4,41%, 4,40%, 4,39%, 4,38%, 4,37%, 4,36%, 4,35%, 4,34%, 4,33%, 4,32%, 4,31%, 4,30%, 4,29%, 4,28%, 4,27%, 4,26%, 4,25%, 4,24%, 4,23%, 4,22%, 4,21%, 4,20%, 20 4,19%, 4,18%, 4,17%, 4,16%, 4,15%, 4,14%, 4,13%, 4,12%, 4,11%, 4,10%, 4,09%, 4,08%, 4,07%, 4,06%, 4,05%, 4,04%, 4,03%, 4,02%, 4,01%, 4,00%, 3,99%, 3,98%, 3,97%, 3,96%, 3,95%, 3,94%, 3,93%, 3,92%, 3,91%, 3,90%, 3,89%, 3,88%, 3,87%, 3,86%, 3,85%, 3,84%, 3,83%, 3,82%, 3,81%, 3,80%, .3,79%, 3,78%, 3,77%, 3,76%, 3,75%, 25 3,74%, 3,73%, 3,72%, 3,71%, 3,70%, 3,69%, 3,68%, 3,67%, 3,66%, 3,65%, 3,64%, 3,63%, 3,62%, 3,61%, 3,60%, 3,59%, 3,58%, 3,57%, 3,56%, 3,55%, 3,54%, 3,53%, 3,52%, 3,51%, 3,50%, 3,49%, 3,48%, 3,47%, 3,46%, 3,45%, 3,44%, 3,43%, 3,42%, 3,41%, 3,40%, 3,39%, 32/66 3,38%, 3,37%, 3,36%, 3,35%, 3,34%, 3,33%, 3,32%, 3,31%, 3,30%, '1 <- 3,29%, 3,28%, 3,27%, 3,26%, 3,25%, 3,24%, 3,23%, 3,22%, 3,21%, 3,20%, 3,19%, 3,18%, 3,17%, 3,16%, 3,15%, 3,14%, 3,13%, 3,12%, 3,11%, 3,10%, 3,09%, 3,08%, 3,07%, 3,06%, 3,05%, 3,04%, 3,03%, 5 3,02%, 3,01%, 3,00%, 2,99%, 2,98%, 2,97%, 2,96%, 2,95%, 2,94%, 2,93%, 2,92%, 2,91%, 2,90%, 2,89%, 2,88%, 2,87%, 2,86%, 2,85%, 2,84%, 2,83%, 2,82%, 2,81%, 2,80%, 2,79%, 2,78%, 2,77%, 2,76%, 4 2,75%, 2,74%, 2,73%, 2,72%, 2,71%, 2,70%, 2,69%, 2,68%, 2,67%, 2,66%, 2,65%, 2,64%, 2,63%, 2,62%, 2,61%, 2,60%, 2,59%, 2,58%, 10 2,57%, 2,56%, 2,55%, 2,54%, 2,53%, 2,52%, 2,51%, 2,50%, 2,49%, 2,48%, 2,47%, 2,46%, 2,45%, 2,44%, 2,43%, 2,42%, 2,41%, 2,40%, 2,39%, 2,38%, 2,37%, 2,36%, 2,35%, 2,34%, 2,33%, 2,32%, 2,31%, 2,30%, 2,29%, 2,28%, 2,27%, 2,26%, 2,25%, 2,24%, 2,23%, 2,22%, 2,21%, 2,20%, 2,19%, 2,18%, 2,17%, 2,16%, 2,15%, 2,14%, 2,13%, 15 2,12%, 2,11%, 2,10%, 2,09%, 2,08%, 2,07%, 2,06%, 2,05%, 2,04%, 2,03%, 2,02%, 2,01%, 2,00%, 1,99%, 1,98%, 1,97%, 1,96%, 1,95%, 1,94%, 1,93%, 1,92%, 1,91%, 1,90%, 1,89%, 1,88%, 1,87%, 1,86%, 1,85%, 1,84%, 1,83%, 1,82%, 1,81%, 1,80%, 1,79%, 1,78%, 1,77%, 1,76%, 1,75%, 1,74%, 1,73%, 1,72%, 1,71%, 1,70%, 1,69%, 1,68%, 20 1,67%, 1,66%, 1,65%, 1,64%, 1,63%, 1,62%, 1,61%, 1,60%, 1,59%, 1,58%, 1,57%, 1,56%, 1,55%, 1,54%, 1,53%, 1,52%, 1,51%, 1,50%, 1,49%, 1,48%, 1,47%, 1,46%, 1,45%, 1,44%, 1,43%, 1,42%, 1,41%, 1,40%, 1,39%, 1,38%, 1,37%, 1,36%, 1,35%, 1,34%, 1,33%, 1,32%, 1,31%, 1,30%, 1,29%, 1,28%, 1,27%, 1,26%, 1,25%, 1,24%, 1,23%, 25 1,22%, 1,21%, 1,20%, 1,19%, 1,18%, 1,17%, 1,16%, 1,15%, 1,14%, 1,13%, 1,12%, 1,11%, 1,10%, 1,09%, 1,08%, 1,07%, 1,06%, 1,05%, 1,04%, 1,03%, 1,02%, 1,01%, 1,00%, 0,99%, 0,98%, 0,97%, 0,96%, 0,95%, 0,94%, 0,93%, 0,92%, 0,91%, 0,90%, 0,89%, 0,88%, 0,87%, 0,86%, .0,85%, 0,84%, 0,77%, 0,76%, 0,75%, 0,68%, 0,67%, 0,66%, 0,59%, 0,58%, 0,57%, 0,50%, 0,49%, 0,48%, 0,41%, 0,40%, 0,39%, 0,32%, 0,31%, 0,30%, 0,23%, 0,22%, 0,21%, 0,14%, 0,13%, 0,12% 0,83%, 0,82%, 0,81%, 0,74%, 0,73%, 0,72%, 0,65%, 0,64%, 0,63%, 0,56%, 0,55%, 0,54%, 0,47%, 0,46%, 0,45%, 0,38%, 0,37%, 0,36%, 0,29%, 0,28%, 0,27%, 0,20%, 0,19%, 0,18%, 0,11%, ou 0,10% 0,80%, 0,79%, 0,78%, 0,71%, 0,70%, 0,69%, 0,62%, 0,61%, 0,60%, 0,53%, 0,52%, 0,51%, 0,44%, 0,43%, 0,42%, 0,35%, 0,34%, 0,33%, 0,26%, 0,25%, 0,24%, 0,17%, 0,16%, 0,15%, (p/p) . Em algumas realizações, o composto de imidazoquinolina é provido em uma concentração final conforme recitada neste parágrafo, e é selecionado dentre imiquimod, resiquimod, e sotirimod. Em algumas realizações, o composto de imidazoquinolina é imiquimod, o qual é provido em uma concentração final conforme recitada neste parágrafo. Em algumas realizações, o composto de imidazoquinolina é resiquimod, o qual é provido em uma concentração final conforme recitada neste parágrafo. Em algumas realizações, o composto de imidazoquinolina é sotirimod, o qual é provido em uma concentração final conforme recitada neste parágrafo.

Em algumas realizações, o agente retinoide é provido na composição em uma concentração final entre cerca de 1% (p/p) e cerca de 0,001% (p/p). Em algumas realizações, o agente retinoide é provido em uma concentração final entre cerca de 1% (p/p) e cerca de 0,025% (p/p). Em algumas realizações, o agente retinoide é provido em uma concentração entre cerca de 0,5% (p/p) e cerca de 0,01% (p/p). Em algumas realizações, o agente retinoide é provido em uma concentração final de cerca de 1,000%, 0,999%, 0,998%, 0,997%, 0,996%, 0,995%, 0,994%, 0,993%, 0,992%, 0,991%, 0,990%, 0,982%, 0,974%, 0,989%, 0,981%, 0,973%, 0,988%, 0,980%, 0,972%, 0,987%, 0,979%, 0,971%, 0,986%, 0,978%, 0,970%, 0,985%, 0,977%, 0,969%, 0,984%, 0,976%, 0,968%, 0,983%, 0,975%, 0,967%, 0,966%, 0,965%, 0,964%, 0,963%, 0,962%, 0,961%, 0,960%, 0,959%, 5 0,958%, 0,957%, 0,956%, 0,955%, 0,954%, 0,953%, 0,952%, 0,951%, 0,950%, 0,949%, 0,948%, 0,947%, 0,946%, 0,945%, 0,944%, 0,943%, 0,942%, 0,941%, 0,940%, 0,939%, 0,938%, 0,937%, 0,936%, 0,935%, * 0,934%, 0,933%, 0,932%, 0,931%, 0,930%, 0,929%, 0,928%, 0,927%, 0,926%, 0,925%, 0,924%, 0,923%, 0,922%, 0,921%, 0,920%, 0,919%, 10 0,918%, 0,917%, 0,916%, 0,915%, 0,914%, 0,913%, 0,912%, 0,911%, 0,910%, 0,909%, 0,908%, 0,907%, 0,906%, 0,905%, 0,904%, 0,903%, 0,902%, 0,901%, 0,900%, 0,899%, 0,898%, 0,897%, 0,896%, 0,895%, 0,894%, 0,893%, 0,892%, 0,891%, 0,890%, 0,889%, 0,888%, 0,887%, 0,886%, 0,885%, 0,884%, 0,883%, 0,882%, 0,881%, 0,880%, 0,879%, 15 0,878%, 0,877%, 0,876%, 0,875%,' 0,874%, 0,873%, 0,872%, 0,871%, 0,870%, 0,869%, 0,868%, 0,867%, 0,866%, 0,865%, 0,864%, 0,863%, 0,862%, 0,861%, 0,860%, 0,859%, 0,858%, 0,857%, 0,856%, 0,855%, 0,854%, 0,853%, 0,852%, 0,851%, 0,850%, 0,849%, 0,848%, 0,847%, 0,846%, 0,845%, 0,844%, 0,843%, 0,842%, 0,841%, 0,840%, 0,839%, 20 0,838%, 0,837%, 0,836%, 0,835%, 0,834%, 0,833%, 0,832%, 0,831%, 0,830%, 0,829%, 0,828%, 0,827%, 0,826%, 0,825%, 0,824%, 0,823%, 0,822%, 0,821%, 0,820%, 0,819%, 0,818%, 0,817%, 0,816%, 0,815%, 0,814%, 0,813%, 0,812%, 0,811%, 0,810%, 0,809%, 0,808%, 0,807%, 0,806%, 0,805%, 0,804%, 0,803%, 0,802%, 0,801%, 0,800%, 0,799%, 25 0,798%, 0,797%, 0,796%, 0,795%, 0,794%, 0,793%, 0,792%, 0,791%, 0,790%, 0,789%, 0,788%, 0,787%, 0,786%, 0,785%, 0,784%, 0,783%, 0,782%, 0,781%, 0,780%, 0,779%, 0,778%, 0,777%, 0,776%, 0,775%, 0,774%, 0,773%, 0,772%, 0,771%, 0,770%, 0,769%, 0,768%, 0,767%, 0,766%, 0,765%, 0,764%, 0,763%, 0,762%, 0,761%, 0,760%, 0,759%, 0,758%, 0,757%, 0,756%, 0,755%, 0,754%, 0,753%, 0,752%, 0,751%, 0,750%, 0,749%, 0,748%, 0,747%, 0,746%, 0,745%, 0,744%, 0,743%, * 0,742%, 0,741%, 0,740%, 0,739%, 0,738%, 0,737%, 0,736%, 0,735%, 5 0,734%, 0,733%, 0,732%, 0,731%, 0,730%, 0,729%, 0,728%, 0,727%, 0,726%, 0,725%, 0,724%, 0,723%, 0,722%, 0,721%, 0,720%, 0,719%, 0,718%, 0,717%, 0,716%, 0,715%, 0,714%, 0,713%, 0,712%, 0,711%, - 0,710%, 0,709%, 0,708%, 0,707%, 0,706%, 0,705%, 0,704%, 0,703%, 0,702%, 0,701%, 0,700%, 0,699%, 0,698%, 0,697%, 0,696%, 0,695%, 10 0,694%, 0,693%, 0,692%, 0,691%, 0,690%, 0,689%, 0,688%, 0,687%, 0,686%, 0,685%, 0,684%, 0,683%, 0,682%, 0,681%, 0,680%, 0,679%, 0,678%, 0,677%, 0,676%, 0,675%, 0,674%, 0,673%, 0,672%, 0,671%, 0,670%, 0,669%, 0,668%, 0,667%, 0,666%, 0,665%, 0,664%, 0,663%, 0,662%, 0,661%, 0,660%, 0,659%, 0,658%, 0,657%, 0,656%, 0,655%, 15 0,654%, 0,653%, 0,652%, 0,651%, 0,650%, 0,649%, 0,648%, 0,647%, 0,646%, 0,645%, 0,644%, 0,643%, 0,642%, 0,641%, 0,640%, 0,639%, 0,638%, 0,637%, 0,636%, 0,635%, 0,634%, 0,633%, 0,632%, 0,631%, 0,630%, 0,629%, 0,628%, 0,627%, 0,626%, 0,625%, 0,624%, 0,623%, 0,622%, 0,621%, 0,620%, 0,619%, 0,618%, 0,617%, 0,616%, 0,615%, 20 0,614%, 0,613%, 0,612%, 0,611%, 0,610%, 0,609%, 0,608%, 0,607%, 0,606%, 0,605%, 0,604%, 0,603%, 0,602%, 0,601%, 0,600%, 0,599%, 0,598%, 0,597%, 0,596%, 0,595%, 0,594%, 0,593%, 0,592%, 0,591%, 0,590%, 0,589%, 0,588%, 0,587%, 0,586%, 0,585%, 0,584%, 0,583%, 0,582%, 0,581%, 0,580%, 0,579%, 0,578%, 0,577%, 0,576%, 0,575%, 25 0,574%, 0,573%, 0,572%, 0,571%, 0,570%, 0,569%, 0,568%, 0,567%, 0,566%, 0,565%, 0,564%, 0,563%, 0,562%, 0,561%, 0,560%, 0,559%, 0,558%, 0,557%, 0,556%, 0,555%, 0,554%, 0,553%, 0,552%, 0,551%, 0,550%, 0,549%, 0,548%, 0,547%, 0,546%, 0,545%, 0,544%, 0,543%, 0,542%, 0,541%, 0,540%, 0,539%, 0,538%, 0,537%, 0,536%, 0,534%, 0,533%, 0,532%, 0,531%, 0,530%, 0,529%, 0,528%, 0,526%, 0,525%, 0,524%, 0,523%, 0,522%, 0,521%, 0,520%, 0,518%, 0,517%, 0,516%, 0,515%, 0,514%, 0,513%, 0,512%, 0,510%, 0,509%, 0,508%, 0,507%, 0,506%, 0,505%, 0,504%, 0,502%, 0,501%, 0,500%, 0,499%, 0,498%, 0,497%, 0,496%, 0,494%, 0,493%, 0,492%, 0,491%, 0,490%, 0,489%, 0,488%, 0,486%, 0,485%, 0,484%, 0,483%, 0,482%, 0,481%, 0,480%, 0,478%, 0,477%, 0,476%, 0,475%, 0,474%, 0,473%, 0,472%, 0,470%, 0,469%, 0,468%, 0,467%, 0,466%, 0,465%, 0,464%, 0,462%, 0,461%, 0,460%, 0,459%, 0,458%, 0,457%, 0,456%, 0,454%, 0,453%, 0,452%, 0,451%, 0,450%, 0,449%, 0,448%, 0,446%, 0,445%, 0,444%, 0,443%, 0,442%, 0,441%, 0,440%, 0,438%, 0,437%, 0,436%, 0,435%, 0,434%, 0,433%, 0,432%, 0,430%, 0,429%, 0,428%, 0,427%, 0,426%, 0,425%, 0,424%, 0,422%, 0,421%, 0,420%, 0,419%, 0,418%, 0,417%, 0,416%, 0,414%, 0,413%, 0,412%, 0,411%, 0,410%, 0,409%, 0,408%, 0,406%, 0,405%, 0,404%, 0,403%, 0,402%, 0,401%, 0,400%, 0,398%, 0,397%, 0,396%, 0,395%, 0,394%, 0,393%, 0,392%, 0,390%, 0,389%, 0,388%, 0,387%, 0,386%, 0,385%, 0,384%, 0,382%, 0,381%, 0,380%, 0,379%, 0,378%, 0,377%, 0,376%, 0,374%, 0,373%, 0,372%, 0,371%, 0,370%, 0,369%, 0,368%, 0,366%, 0,365%, 0,364%, 0,363%, 0,362%, 0,361%, 0,360%, 0,358%, 0,357%, 0,356%, 0,355%, 0,354%, 0,353%, 0,352%, 0,350%, 0,349%, 0,348%, 0,347%, 0,346%, 0,345%, 0,344%, 0,342%, 0,341%, 0,340%, 0,339%, 0,338%, 0,337%, 0,336%, 0,334%, 0,333%, 0,332%, 0,331%, 0,330%, 0,329%, 0,328%, 0,326%, 0,325%, 0,324%, 0,323%, 0,322%, 0,321%, 0,320%, 0,535%, 0,527%, 0, 519%, 0,511%, 0, 503%, 0,495%, 0,487%, 0,479%, 0,471%, 0,463%, 0,455%, 0,447%, 0,439%, 0,431%, 0,423%, 0,415%, 0,407%, 0,399%, 0,391%, 0,383%, 0,375%, 0,367%, 0,359%, 0,351%, 0,343%, 0,335%, 0,327%, 0,319%, 0,318%, 0,317%, 0,316%, 0,315%, 0,314%, 0,313%, 0,312%, * : 0,310%, 0,309%, 0,308%, 0,307%, 0,306%, 0,305%, 0,304%, 0,302%, 0,301%, 0,300%, 0,299%, 0,298%, 0,297%, 0,296%, 0,294%, 0,293%, 0,292%, 0,291%, 0,290%, 0,289%, 0,288%, 5 0,286%, 0,285%, 0,284%, 0,283%, 0,282%, 0,281%, 0,280%, 0,278%, 0,277%, 0,276%, 0,275%, 0,274%, 0,273%, 0,272%, 0,270%, 0,269%, 0,268%, 0,267%, 0,266%, 0,265%, 0,264%, - 0,262%, 0,261%, 0,260%, 0,259%, 0,258%, 0,257%, 0,256%, 0,254%, 0,253%, 0,252%, 0,251%, 0,250%, 0,249%, 0,248%, 10 0,246%, 0,245%, 0,244%, 0,243%, 0,242%, 0,241%, 0,240%, 0,238%, 0,237%, 0,236%, 0,235%, 0,234%, 0,233%, 0,232%, 0,230%, 0,229%, 0,228%, 0,227%, 0,226%, 0,225%, 0,224%, 0,222%, 0,221%, 0,220%, 0,219%, 0,218%, 0,217%, 0,216%, 0,214%, 0,213%, 0,212%, 0,211%, 0,210%, 0,209%, 0,208%, 15 0,206%, 0,205%, 0,204%, 0,203%, 0,202%, 0,201%, 0,200%, 0,198%, 0,197%, 0,196%, 0,195%, 0,194%, 0,193%, 0,192%, 0,190%, 0,189%, 0,188%, 0,187%, 0,186%, 0,185%, 0,184%, 0,182%, 0,181%, 0,180%, 0,179%, 0,178%, 0,177%, 0,176%, 0,174%, 0,173%, 0,172%, 0,171%, 0,170%, 0,169%, 0,168%, 20 0,166%, 0,165%, 0,164%, 0,163%, 0,162%, 0,161%, 0,160%, 0,158%, 0,157%, 0,156%, 0,155%, 0,154%, 0,153%, 0,152%, 0,150%, 0,149%, 0,148%, 0,147%, 0,146%, 0,145%, 0,144%, 0,142%, 0,141%, 0,140%, 0,139%, 0,138%, 0,137%, 0,136%, 0,134%, 0,133%, 0,132%, 0,131%, 0,130%, 0,129%, 0,128%, 25 0,126%, 0,125%, 0,124%, 0,123%, 0,122%, 0,121%, 0,120%, 0,118%, 0,117%, 0,116%, 0,115%, 0,114%, 0,113%, 0,112%, 0,110%, 0,109%, 0,108%, 0,107%, 0,106%, 0,105%, 0,104%, 0,102%, 0,101%, 0,100%, 0,099%, 0,098%, 0,097%, 0,096%, 0,311%, 0,303%, 0,295%, 0,287%, 0,279%, 0,271%, 0,263%, 0,255%, 0,247%, 0,239%, 0,231%, 0,223%, 0,215%, 0,207%, 0,199%, 0,191%, 0,183%, 0,175%, 0,167%, 0,159%, 0,151%, 0,143%, 0,135%, 0,127%, O,119%, 0,111%, 0,103%, 0,095%, 0,094%, 0,093%, 0,092%, 0,091%, 0,090%, 0,089%, 0,088%, 0,087%, 0,086%, 0,085%, 0,084%, 0,083%, 0,082%, 0,081%, 0,080%, 0,079%, 0,078%, 0,077%, 0,076%, 0,075%, 0,074%, 0,073%, 0,072%, 0,071%, 0,070%, 0,069%, 0,068%, 0,067%, 0,066%, 0,065%, 0,064%, 0,063%, 0,062%, 0,061%, 0,060%, 0,059%, 0,058%, 0,057%, 0,056%, 0,055%, 0,054%, 0,053%, 0,052%, 0,051%, 0,050%, 0,049%, 0,048%, 0,047%, 0,046%, 0,045%, 0,044%, 0,043%, 0,042%, 0,041%, 0,040%, 0,039%, 0,038%, 0,037%, 0,036%, 0,035%, 0,034%, 0,033%, 0,032%, 0,031%, 0,030%, 0,029%, 0,028%, 0,027%, 0,026%, 0,025%, 0,024%, 0,023%, 0,022%, 0,021%, 0,020%, 0,019%, 0,018%, 0,017%, 0,016%, 0,015%, 0,014%, 0,013%, 0,012%, 0,011%, 0,010%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002% , ou 0 ,001% (p/p). Em algumas realiza ções, o agente retinoide é provido em uma concentração final conforme recitada neste parágrafo , e é selecionado dentre retinol, retinal, acetato de retinila, retinaldeido, palmitato de retinila, ácido retinoico, propionato de retinila, linoleato de retinol, deidrorretinol, eretinato, eretrin, motretinida, tazaroteno, isotretinoína, tretinoína, adapaleno, bexaroteno, fenretinida e alitretinoina. Em algumas realizações, o agente retinoide é retinol, o qual é provido em uma concentração final conforme recitada neste parágrafo. Em algumas realizações, o agente retinoide é retinal, o qual é provido em uma concentração final conforme recitada neste parágrafo. Em algumas realizações, o agente retinoide é acetato de retinila, o qual é provido em uma concentração final conforme recitada neste parágrafo. Em algumas realizações, o agente retinoide é retinaldeido, o qual é provido em uma concentração final conforme recitada neste parágrafo. Em algumas realizações, o agente retinoide é palmitato de retinila, o qual é provido em uma concentração final conforme recitada neste parágrafo. Em algumas realizações, o agente retinoide é ácido retinoico, o qual é provido em uma concentração final conforme recitada neste 5 parágrafo. Em algumas realizações, o agente retinoide é propionato de retinila, o qual é provido em uma concentração final conforme recitada neste parágrafo. Em algumas realizações, o agente retinoide é linoleato de retinila, o qual é provido em uma concentração final conforme recitada neste parágrafo. Em algumas 10 realizações, o agente retinoide é deidrorretinol, o qual é provido em uma concentração final conforme recitada neste parágrafo. Em algumas realizações, o agente retinoide é eretinato, o qual é provido em uma concentração final conforme recitada neste parágrafo. Em algumas realizações, o agente retinoide é eretrin, o 15 qual é provido em uma concentração final conforme recitada neste parágrafo. Em algumas realizações, o agente retinoide é motretinida, o qual é provido em uma concentração final conforme recitada neste parágrafo. Em algumas realizações, o agente retinoide é tazaroteno, o qual é provido em uma concentração final 20 conforme recitada neste parágrafo. Em algumas realizações, o agente retinoide é isotretinoina, o qual é provido em uma concentração final conforme recitada neste parágrafo. Em algumas realizações, o agente retinoide é tretinoina, o qual é provido em uma concentração final conforme recitada neste parágrafo. Em 25 algumas realizações, o agente retinoide é adapaleno, o qual é provido em uma concentração final conforme recitada neste parágrafo. Em algumas realizações, o agente retinoide é bexaroteno, o qual é provido em uma concentração final conforme ' recitada neste parágrafo. Em algumas realizações, o agente retinoide é fenretinida, o qual é provido em uma concentração final conforme recitada neste parágrafo. Em algumas realizações, o agente retinoide é alitretinoina, o qual é provido em uma 5 concentração final conforme recitada neste parágrafo.

Conforme observado neste documento, será reconhecido por um técnico no assunto após o estudo do presente documento que, em alguns casos, seria desejável incluir ingredientes adicionais na composição conforme descrita neste 10 documento, por exemplo, ácido salicílico, ureia, ácidos alfa- hidróxi, ácidos beta-hidróxi.

Por exemplo, em algumas realizações, a composição pode adicionalmente incluir ácido salicilico. Em algumas realizações, o ácido salicilico é provido em uma concentração 15 final de cerca de 0, 5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, ou 70% (p/p) . Sem desejar vinculo com teoria ou mecanismo, a adição de ácido salicilico pode melhorar ainda mais a eficácia de algumas realizações. O ácido salicilico pode resultar em descamação epidérmica da hiperqueratose, de modo 20 que a penetração da composição é aumentada. Ele pode também diluir ou reduzir a concentração do agente retinoide, ao alterar a relação de agente retinoide para composto de imidazoquinolina (por exemplo, 5:1, 10:1, 20:1) de modo a aumentar a tolerabilidade local mantendo a eficácia.

Em outro exemplo, em algumas realizações, a composição pode adicionalmente incluir ureia. Em algumas i realizações, a ureia é provida em uma concentração final de cerca de 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, ou 70% (p/p) . Sem desejar vinculo com teoria ou mecanismo, a adição de ureia pode melhorar ainda mais a eficácia de algumas realizações. A ureia pode resultar em aumento da penetração. Ele pode também diluir ou reduzir a concentração do 5 agente retinoide, ao alterar a relação de agente retinoide para composto de imidazoquinolina (por exemplo, 5:1, 10:1, 20:1) de modo a aumentar a tolerabilidade local mantendo a eficácia.

Em outro exemplo, em algumas realizações, a composição pode adicionalmente incluir ácido alfa-hidróxi. Em 10 algumas realizações, o ácido alfa-hidróxi é provido em uma concentração final de cerca de 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, ou 70% (p/p). Sem desejar vinculo com teoria ou mecanismo, a adição de ácido alfa-hidróxi pode melhorar ainda mais a eficácia de algumas realizações. 0 15 ácido alfa-hidróxi pode resultar em descamação epidérmica da hiperqueratose, de modo que a penetração da composição é aumentada. Ele pode também diluir ou reduzir a concentração do agente retinoide, ao alterar a relação de agente retinoide para composto de imidazoquinolina (por exemplo, 5:1, 10:1, 20:1) de 20 modo a aumentar a tolerabilidade local mantendo a eficácia.

Em outro exemplo, em algumas realizações, a composição pode adicionalmente incluir ácido beta-hidróxi. Em algumas realizações, o ácido beta-hidróxi é provido em uma concentração final de cerca de 0,5, 1, 2", 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 25 15, 20, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, ou 70% (p/p). Sem desejar vinculo com teoria ou mecanismo, a adição de ácido beta-hidróxi pode melhorar ainda mais a eficácia de algumas realizações. 0 ácido beta-hidróxi pode resultar em descamação epidérmica da hiperqueratose, de modo que a penetração da composição é aumentada. Ele pode também diluir ou reduzir a concentração do agente retinoide, ao alterar a relação de agente retinoide para composto de imidazoquinolina (por exemplo, 5:1, 10:1, 20:1) de 5 modo a aumentar a tolerabilidade local mantendo a eficácia.

Conforme será aparente para um técnico no assunto, ingredientes adicionais, tais como potenciadores de veiculo, podem ser providos na composição do assunto presentemente revelado. Exemplos incluem, entre outros, propileno glicol, 10 cocamidopropil betaina, oleamidopropil dimetilamina, gaiato de propila, polietileno glicol, e semelhantes. Também é feita referência ao pedido de patente americano n° US 2009/0182004, intitulado "Imiquimod Formulation," o qual é incorporado a este documento por referência. 15 Em algumas realizações, a composição é formulada para administração tópica. Em algumas realizações, a composição pode incluir uma concentração de cada ingrediente ativo de cerca de 1 a 30% em um veiculo, tal como uma base de creme ou gel farmacêutica. Diversas formulações para uso tópico incluem, entre 20 outras, gotas, tinturas, loções, cremes, géis, soluções, pomadas, lacas. É observado que a composição pode também ser associada a um dispositivo que contenha as composições e diversos suportes e/ou veiculos úteis para a administração da composição, por exemplo, palitos (pinos), fitas, aplicadores oclusivos (por exemplo, capuz 25 cervical), e bandagens oclusivas. Tal dispositivo pode ser provido em um kit, com "a composição. A porcentagem ideal do agente terapêutico em cada formulação farmacêutica varia de acordo com a formulação propriamente dita e o efeito desejado nas patologias especificas e agente terapêutico correlacionado.

Conforme observado neste documento, o assunto presentemente revelado adicionalmente inclui um método para o tratamento de uma condição que afete a pele e/ou uma superfície mucosa de um indivíduo, o que inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma composição, conforme descrito acima neste documento, ao indivíduo. Em algumas realizações, a composição é administrada a um local afetado na pele ou superfície mucosa do indivíduo. Em algumas realizações, a composição é administrada topicamente, o que pode incluir administração direta à pele ou mucosa, incluindo mucosa intranasal, oral, e genital. Em algumas realizações, a composição pode ser injetada, por exemplo, administrada por injeção intralesional.

O assunto presentemente revelado é adicionalmente ilustrado pelos seguintes exemplos específicos mas não limitativos. Os seguintes exemplos incluem alguns exemplos proféticos, conforme indicado. Os seguintes exemplos podem incluir compilações de dados que são representativas de dados obtidos em diversos momentos durante o curso do desenvolvimento e da experimentação relacionada à presente invenção.

EXEMPLOS EXEMPLO 1 - TRATAMENTO IN VIVO DE VERRUGAS

Uma composição incluindo um composto de 25 imidazoquinolina; e um agente retinoide foi testada in vivo. Imiquimod 5% (p/p)] e tazaroteno (0,1% (p/p) foram combinados em uma proporção de 1:1. A composição resultante foi topicamente aplicada a verrugas individuais em aproximadamente 30 pacientes.

Os pacientes possuíram diversos tipos de verrugas (espessas e finas) em diversas localizações, incluindo palmas da mão, solas do pé, mãos, pernas, pés, tronco e extremidades (incluindo periungueal). A composição poderia ser utilizada ocluída ou não 5 ocluída, na opção do paciente.

Em referência às Figuras 1 e 2, o tratamento resultou em melhora e resolução acentuadas em muitos casos. Este tratamento foi utilizado com verrugas em múltiplos locais, incluindo os braços, pernas, pés, áreas facial e periungueal com 10 resultados benéficos. Houve uma resolução completa em cerca de 50% dos pacientes. Houve uma redução de cerca de 7 5% a 90% no tamanho e no número de verrugas em cerca de 25% dos pacientes. Houve uma redução de cerca de 50% a 7 5% no tamanho e no número de verrugas em cerca de 25% dos pacientes. O tempo para que os pacientes respondessem foi de cerca de 1 semana (em 5 dos pacientes) a cerca de 3 meses, com um tempo de resposta médio de cerca de 4 a 6 semanas. Alguns pacientes demonstraram uma resposta incluindo completa resolução sem inflamação. A duração da resposta demonstrou ser prolongada em respondedores completos. Outro 20 benefício observado associado à composição foi a resolução de verrugas em locais não tratados localmente distantes (o que pode ser devido ao maior reconhecimento imune) bem como a menor taxa de recorrência em comparação com outras modalidades.

O acompanhamento do paciente não demonstrou 25 grandes problemas de tolerabilidade. A composição foi bem tolerada nos pacientes recebendo o tratamento, com o efeito colateral mais comum sendo uma pequena irritação local e às vezes uma pequena reação vesicular (geralmente sem dores). Foi relatado que a composição é fácil de aplicar, conveniente e eficaz.

Estes resultados estão em contraste com os resultados vistos ao aplicar imiquimod ou tazaroteno 5 individualmente, os quais não foram eficazes. A composição resultou em eficácia surpreendentemente maior em relação ao tratamento com imiquimod ou tazaroteno individualmente.

EXEMPLO 2 - TRATAMENTO IN VIVO DE CONDIÇÕES DE PELE (PROFÉTICO)

Uma composição incluindo um composto de imidazoquinolina; e um agente retinoide foi testada in vivo. A composição é topicamente aplicada a locais que exibem uma condição de pele selecionada dentre uma verruga, molluscum contagiosum, uma queloide, e um câncer de pele, cada uma conforme definida neste 15 documento. O tratamento resultou em melhora e resolução acentuadas em muitos casos. É descoberto que os resultados sâo mais eficazes em comparação com a aplicação de um composto de linha imidazoquino ou um agente retinoide individualmente.

EXEMPLO 3 - TRATAMENTO IN VIVO DE CONDIÇÕES DE 20 PELE AFETANDO A SUPERFÍCIE MUCOSA (PROFÉTICO)

Uma composição incluindo um composto de imidazoquinolina; e um agente retinoide foi testada in vivo. A composição inclui uma concentração de agente retinoide (por exemplo, tazaroteno) que é suficientemente baixa de modo a não 25 causar irritação indevida à superfície mucosa (por exemplo, boca ou órgãos genitais) de um paciente. A composição é topicamente aplicada a locais que exibem uma condição de pele selecionada dentre uma verruga, molluscum contagiosum, uma queloide, e um câncer de pele, cada uma conforme definida neste documento. O tratamento resultou em melhora e resolução acentuadas em muitos casos. É descoberto que os resultados são mais eficazes em comparação com a aplicação de um composto de linha imidazoquino ou 5 um agente retinoide individualmente. Surpreendentemente, a inclusão do agente retinoide, mesmo em uma concentração suficientemente baixa de modo a não causar irritação indevida à superfície mucosa, resulta em resultados benéficos inesperados.

EXEMPLO 5 - COEFICIENTE DE SINERGIA (PROFÉTICO)

Um modelo animal de pele hiperqueratinizada é utilizado para testar a eficácia de uma composição exemplar e a eficácia de imiquimod para tratar verrugas comuns. A composição exemplar inclui 5% (p/p) de imiquimod e 0,1% (p/p) de tazaroteno.

O composto de comparação é imiquimod. A administração da composição resulta em um índice de cura de 100%, enquanto que o tratamento com imiquimod resulta em uma taxa de cura de 60%.

A relação de atividade é calculada conforme a seguir: R=AB/Xn. =100/60=1,67 . O fator de ajuste de concentração é calculado conforme a seguir: F=100/Cn=100/5=20. O coeficiente de sinergia é, portanto: 25 S=(R) (F) = (1.67) (20)=33,34; ou S=[ (AB/Xn) (100) ] /C n=[ (100/60) (100) ]/5=33,34 0 experimento é repetido, em que o composto de comparação é tazaroteno. A administração da composição resulta em um índice de cura de 100%, enquanto que o tratamento com tazaroteno resulta em uma taxa de cura de 40%. De acordo com a Fórmula 1, a relação de atividade é calculada conforme a seguir: 5 R=AB/Xn.=100/40=2,5 De acordo com a Fórmula 2, o fator de ajuste de concentração é calculado conforme a seguir: F=100/Cn=l00/0,1=1000 De acordo com as Fórmulas 3 e 4, o coeficiente de 10 sinergia é, portanto: S=(K) (F) = (2,5) (1000) =2500; ou S=[ (AB/XJ (100) ] /Cn=[ (100/40) (100) ] /0,1=2500 Com base no efeito em % medido de imiquimod (60%) e tazaroteno (40%), o efeito em % esperado da combinação é 15 calculado de acordo com a Fórmula 5, conforme a seguir: E=X+Y-(X*Y/100) =60+40-(60*40/100)=76 O efeito em % real da composição é 100% (A=100) .

Devido ao fato de que A=100>E=76, a combinação possui sinergia (uma interação positiva dos compostos).

EXEMPLO 6 - SOLUBILIDADE, COMPATIBILIDADE, E ESTABILIDADE DA COMPOSIÇÃO

A viabilidade de composição da composição incluindo tanto imiquimod quanto tazaroteno foi estudada. Os objetivos do estudo incluíram o seguinte: determinar se o composto 25 de imidazoquinolina e o agente retinoide são compatíveis entre si, determinar se solventes comuns poderiam ser utilizados para dissolver suficientemente os dois ingredientes, e determinar se a composição resultante seria estável. A capacidade de produzir uma composição estável e compatível foi incerta no inicio destes estudos, em parte, dado que o imiquimod é bem conhecido como sendo uma molécula desafiadora.

Para este exemplo, o ácido isoesteárico (ISA) foi selecionado como um solvente primário, e os seguintes solventes adicionais foram selecionados com base em miscibilidade com ISA e solubilidade do tazaroteno: álcool (A) (álcool etílico, USP (190 10 graus Proof)), álcool benzílico (BA), secabato dietílico (DES), óleo mineral (MO), e transcutol (T).

As composições possuindo as misturas de solventes delineadas na Tabela 1 foram preparadas para avaliar a compatibilidade de imiquimod (5% p/p) e tazaroteno (0,1% p/p).

As amostras de controle para cada solução (T=0) foram providas utilizando as amostras iniciais armazenadas em 5 °C, e analizadas após quatro (4) semanas. As Amostras de Testes de cada solução foram submetidas às seguintes condições: 1) armazenamento em 25° C por quatro semanas; 2) armazenamento em 40 °C por quatro semanas; 3) armazenamento em 50 °C por quatro semanas; e 4) três ciclos de congelamento/aquecimento (F/W) (-20 5 °C a 40 °C) . A estabilidade fisica de cada Amostra foi observada, e a estabilidade química de imiquimod e tazaroteno em cada Amostra foi estudada utilizando técnicas cromatográficas. As informações referentes à Estabilidade Física são estabelecidas na Tabela 2.

As informações referentes à Estabilidade Quimica são estabelecidas nas Tabelas 3 a 8.

Conforme refletido pelos resultados apresentados acima, a estabilidade fisica da combinação de imiquimod e tazaroteno é mostrada para todas as Amostras, com a exceção das amostras que incluem ácido isoesteárico e transcutol 5 (ISA+T) armazenados em altas temperaturas (40 a 50 °C).

Conforme também refletido pelos resultados apresentados acima, em todas as Amostras analisadas, foi demonstrado que o imiquimod é quimicamente estável, com base no fato de que os valores de ensaio médios permaneceram 10 relativamente inalterados a partir dos valores iniciais ao longo de 4 semanas em diversas temperaturas.

Conforme adicionalmente refletido pelos resultados apresentados acima, o Tazaroteno é quimicamente estável em todas as misturas de solventes, com a exceção de ácido 15 isoesteárico e álcool benzílico (ISA+BA), em que parece que o BA possui um impacto negativo na estabilidade química do tazaroteno, e parece resultar em uma perda de tazaroteno dependente de temperatura. A estabilidade de tazaroteno também parece ser impactada pela exposição a ciclos de F/W em 20 ISA+T.

Em resumo, todas as Amostras analisadas exibiram estabilidade tanto física quanto química sob certas condições, incluindo armazenamento em temperatura ambiente (25 °C). Além disso, as composições de imiquimod e tazaroteno 25 em ISA mais álcool, sebacato dietílico, ou óleo menoral foram tanto fisicamente quanto quimicamente estáveis sob todas as condições de testes, incluindo armazenamento por quatro semanas em 5 °C, 25 °C, 40 °C, e 50 °C, bem como condições incluindo três rodadas de ciclos de congelamento/aquecimento.

EXEMPLO 7 - ESTUDOS DE ABSORÇÃO PERCUTÂNEA IN VITRO UTILIZANDO TECIDO HUMANO

Para caracterizar o efeito da provisão de uma composição incluindo tanto um composto de imidazoquinolina quanto um agente retinoide na penetração da composição em comparação com um composto de imidazoquinolina sozinho, os estudos foram conduzidos utilizando tecido humano. Para o estudo descrito neste exemplo, concentrações variadas de tazaroteno foram avaliadas mantendo a concentração de imiquimod constante (5% p/p).

Os dados deste estudo de permeação in vitro indicam uma tendência na eficácia de administração de Imiquimod. A administração de imiquimod, expressa como uma soma de todos os valores de administração para cada um dos três compartimentos avaliados, possui uma resposta consistente à adição de Tazaroteno: A administração de Imiquimod aumenta com a adição de Tazaroteno.

Os controles a base de DMSO são utilizados porque eles geralmente produzem administração mais alta de ativos através da pele. Neste caso, o controle de DMSO (que inclui Tazaroteno) não fornece um grau mais alto de penetração, indicando que a administração de imiquimod é independente da escolha de solvente, mas em vez disso, é devido à adição de tazaroteno.

MÉTODOS

Este estudo de absorção percutânea in vitro foi conduzido utilizando procedimentos adaptados do relatório EDA and AAPS Report of the Workshop on Principles and Practices of In Vitro Percutaneous Penetration Studies: Relevance to Bioavailability and Bioequivalence (Skelly et al., 1987). Todas as composições avaliadas foram preparadas por DPSI. As composições de todas as composições avaliadas neste estudo são resumidas na Tabela 9.

A dose clinicamente relevante de 5 mg/cm2 foi aplicada ao tecido abdominal humano de dermátomo de um único doador obtido após cirurgia eletiva. A espessura do tecido variou de 0,023 a 0,032 polegadas (0,584 a 0,813 mm) com uma média + /5 desvio padrão em espessura de 0,027+/-0,003 polegadas (0,677 + /-0,066 mm) e um coeficiente de variação de 10%,

A absorção percutânea foi avaliada utilizando um único doador montado em células de difusão flow-through de Bronaugh. As células foram mantidas em uma temperatura constante 10 de 32 °C pelo uso de banhos de água recirculantes. Estas células possuem uma área de difusão nominal de 0,64 cm2. A fase de receptor fresca (PBS, pH 7,4, contendo azida de sódio 0,1% e Albumina de Soro Bovino 4%) foi bombeada continuamente sob o tecido em uma taxa de fluxo de nominalmente 0,25 ml/h e coletada em intervalos de 6 horas. As amostras de fase de receptor foram coletadas em frascos de cintilação pré-pesados; as pesagens posteriores foram obtidas no final do estudo. Seguindo a exposição de duração de 24 horas, a composição residindo na superfície do tecido foi removida por decapagem com discos de decapagem D-Squame da CuDerm. As amostras de fase de epiderme, derme e receptor foram rotuladas e congeladas antes da análise subsequente do teor de Tazaroteno e Imiquimod por LC/MS/MS e descarte de amostra final.

Os resultados de penetração e deposição foram estatisticamente avaliados utilizando testes t de Student (diferenças significativas entre composições foram definidas por um valor p de <0,05, no intervalo de confiança de 95%).

RESULTADOS EPIDERME, DERME, E RECEPTOR

Em referência à Tabela 10, Coluna 5, os dados mostrando a penetração cumulativa de imiquimod com base em uma dose de 5 mg/cm2 são apresentados como porcentagem de dose aplicada (Sub-coluna A) e ng/cm2 calculados após uma dose teórica de 5mg de composição/cm2.

Em relação à eficiência da administração, a quantidade total de imiquimod presente variou de 1,93 a 4,07 por cento da dose aplicada de Imiquimod. As composições 3537-25-4 e 3537-26-1 tiveram a eficiência mais alta de administração com 3,07 e 4,07 por cento da dose aplicada de Imiquimod, respectivamente. A composição 3537-25-2, a única composição que não contém tazaroteno, exibiu a administração menos eficiente com 1,93 por cento da dose aplicada.

Em relação à quantidade total de Imiquimod administrado, a quantidade calculada variou de 4833 a 10186 ng/cm2. As composições 3537-25-4 e 3537-26-1 tiveram o Imiquimod total mais alto em 7682 e 10186 ng/cm2, respectivamente. A composição 3537-25-2, a única composição que não continha tazaroteno, gerou os menores niveis totais de Imiquimod, com 4833 5 ng/cmz. Os dados apresentados na Tabela 10, Coluna 5, sub-coluna B são apresentados graficamente na Figura 2.

EFICIÊNCIA DE ADMINISTRAÇÃO

A permeação e a deposição do tecido de Imiquimod são resumidas na Tabela 10 e apresentadas em unidades de porcentagem de dose aplicada e ng/cm2 calculados após uma dose 5 teórica de 5 mg de composição/cm2.

Permeação de tecido (niveis de fase de receptor). Em referência à Tabela 10, Coluna 1, Sub-coluna A, a permeação de tecido (niveis de fase de receptor) após 24 horas variou de 0,015 a 0,026 por cento da dose aplicada de Imiquimod.

Deposição dérmica. Em referência à Tabela 10, Coluna 3, Sub-coluna A, a deposição dérmica de Imiquimod das composições avaliadas variou de 0,118 a 0,296 por cento da dose aplicada. As composições 3537-25-4 e 3537-26-1 tiveram a eficiência mais alta da deposição da composição dérmica de

Imiquimod com 0,269 e 0,296 por cento da dose aplicada, respectivamente. A menor eficiência da composição dérmica de Imiquimod foi produzida pela Composição 3537-25-2 com 0,118% por cento da dose aplicada.

Deposição epidérmica. Em referência à Tabela 10, Coluna 2, Sub-coluna A, a deposição epidérmica de Imiquimod das composições avaliadas variou de 1,80 a 3,76 por cento da dose aplicada. As composições 3537-25-4 e 3537-26-1 tiveram a eficiência mais alta da deposição da composição epidérmica de Imiquimod com 2,79 e 3,76 por cento da dose aplicada, respectivamente. A menor eficiência da deposição epidérmica de Imiquimod foi gerada pela Composição 3537-25-2.

QUANTIDADE TOTAL ADMINISTRADA

Permeação de tecido (niveis de fase de receptor). Em referência à Tabela 10, Coluna 1, Sub-coluna B, a quantidade total de Imiquimod administrada por uma composição é dependente da concentração de Imiquimod no produto, bem como a eficiência da administração (porcentagem de dose aplicada). A massa calculada de Imiquimod permeando o tecido após uma dose de 5 mg de composição por centímetro quadrado de pele por 24 horas (niveis de fase de receptor) variou de 37,2 a 60,1 ng/cm2 de Imiquimod. As composições 3537-25-2 e 3537-26-2 possuiram a administração mais alta de Imiquimod, com 46,2 e 60,1 ng/cm2, enquanto que a menor eficiência de administração de Imiquimod foi com a 3537-25-5. Um perfil cinético de permeação de tecido é apresentado na Figura 3, onde a permeação de tecido cumulativa de Imiquimod em unidades de ng/cm2 é plotada em função do tempo em horas.

Deposição dérmica. Em referência à Tabela 10, Coluna 3, Sub-coluna B, a deposição dérmica de Imiquimod calculada variou de 295 a 741 ng/cm2. As composições 3537-25-4 e 3537-26-1 tiveram a deposição dérmica de Imiquimod mais alta, com 672 e 741 ng/cm2, respectivamente. A composição 3537-25-2 produziu a menor deposição dérmica de Imiquimod, 295 ng/cm2. Estes resultados são 5 apresentados graficamente na Figura 4, a qual mostra níveis dérmicos de Imiquimod após a duração de 24 horas de exposição tópica em unidade(s) de ng/cm2.

Deposição epidérmica. Em referência à Tabela 10, Coluna 2, Sub-coluna B, a seposição epidérmica de Imiquimod 10 calculada variou de 4,492 a 9,405 ng/cm2. As composições 3537-25-4 e 3537-26-1 tiveram a deposição epidérmica mais alta de imiquinod, com 6,971 e 9,405 ng/cm2, respectivamente. A composição 3537-25-2 gerou a menor deposição epidérmica de Imiquimod, 4,492 ng/cm2. Estes resultados são apresentados graficamente na Figura 5, a qual 15 mostra níveis epidérmicos de Imiquimod após a duração de 24 horas de exposição tópica em unidade(s) de ng/cm2.

Derme 'e receptor (valores combinados). Em referência à Tabela 10, Coluna 4, Sub-Coluna B, a quantidade total de Imiquimod presente nos compartimentos dérmicos e de receptor 20 foi avaliada ao calcular a massa/cm2 [ng/cm2] total calculada para uma dose de composição de 5 mg/cm2 presente nos compartimentos da derme (D) e do receptor (R) . Subsequentemente, os valores médios de seis repetições foram determinados e definidos como D+R. Os valores D+R médios calculados proveram uma indicação da quantidade 25 total de API que penetrou a epiderme. A média de D+R variou de 341 a 781 ng/cm2 de Imiquimod. As composições 3537-25-4 e 3537-26-1 renderam os maiores valores de D+R, respectivamente. O menor D+R foi associado à Composição 3537-25-2. Estes resultados são apresentados graficamente na Figura 6, a qual mostra niveis de D+R de Imiquimod após a duração de 24 horas de exposição tópica em unidade(s) de ng/cm2. CONCLUSÕES’

Os dados deste estudo demonstram uma tendência na eficiência da administração de Imiquimod. A administração de imiquimod, expressa como uma soma de todos os valores de administração para cada um dos três compartimentos avaliados, possui uma resposta consistente à adição de Tazaroteno: A administração de Imiquimod aumenta com a adição de Tazaroteno.

Em referência à Figura 2, mostrando a penetração cumulativa de Imiquimod, os dados mostram consistentemente que qualquer adição de tazaroteno à composição melhorará a penetração de imiquimod, surpreendentemente, mesmo em concentrações tão altas quanto 10 vezes menores (0,01% (p/p)) que a concentração na qual o tazaroteno está atualmente em uso clinico (0,1% (p/p)). Inesperadamente, as composições incluindo doses de tazaroteno tão baixas quanto 0,01% parecem prover niveis similares de penetração em comparação com composições incluindo uma concentração 0,1% de tazaroteno. Além disso, surpreendentemente, parece que as concentrações de tazaroteno que são maiores (1%) ou relativamente maiores em comparação com imiquimod (relação 1:5) foram menos eficazes que concentrações menores.

Outra descoberta inesperada foi associada ao controle positivo (3537-28-3) o qual continha DMSO, mas exceto pelo solvente, foi idêntica à composição 3537-25-5. Os controles à base de DMSO são utilizados porque eles geralmente produzem administração mais alta de ativos através da pele. Neste caso, o controle de DMSO (que inclui Tazaroteno) não fornece um grau mais alto de penetração, indicando que a administração de imiquimod é independente da escolha de solvente, mas em vez disso, é devido à adição de tazaroteno. De fato, em comparação com a amostra 5 incluindo Imiquimod sem tazaroteno (3537-25-2), foi descoberto que todas as amostras de testes incluindo qualquer concentração de tazaroteno melhoram a penetração de Imiquimod.

Conforme contemplado pelo presente inventor, a composição incluindo imiquimod e tazaroteno aumentou a penetração, 10 em comparação com imiquimod individualmente. Acredita-se que a alta penetração pode ser correlacionada com uma maior eficácia de imiquimod. Sem desejar vinculo com teoria ou mecanismo, acredita- se que a maior penetração resulta de uma capacidade do tazaroteno de diminuir a espessura de uma camada de queratina nas células 15 infectadas com virus. O tazaroteno também diminui a proliferação de queranócitos e aumenta a fase de maturação das células infectadas com virus, reduzindo, assim, a pele espessa que muitas vezes cobre as verrugas. A combinação também permite uma diluição de tazaroteno, e seu potencial para irritação local. De fato, com 20 eficácia surpreendente em menores concentrações de tazaroteno, certas realizações da composição podem ser prontamente preparadas para limitar a irritação e/ou para áreas propensas para irritação. As composições do assunto presentemente revelado permitirão maior tolerância, eficácia, conformidade, e facilidade de uso. Quando o 25 imiquimod e o tazaroteno são utilizados separadamente, os efeitos de ambos são diminuídos, e se aplicados em diferentes pontos no tempo, há uma redução na conformidade, bem como a perda de efeito benéfico observada quando utilizados simultaneamente em composições do assunto presentemente revelado.

Conforme observado neste documento, os resultados clínicos sinérgicos sâo atingidos ao combinar um composto de 5 imidazoquinolina e um agente retinoide em uma única composição.

Sem desejar vínculo com teoria ou mecanismo, além de benefícios atingidos devido à maior penetração do composto de imidazoquinolina, conforme facilitado pelo agente retinoide, cada componente da composição possui um papel ativo no tratamento da 10 condição de interesse, e cada um melhora o efeito do outro em virtude de serem providos em uma única composição para administração. Por exemplo, além de aumentar a penetração do composto de imidazoquinolina, o agente retinoide possui o efeito da condição de interesse, e tal efeito é melhorado na presença do composto de imidazoquinolina. Analogamente, além de ter maior penetração na presença do agente retinoide, o composto de imidazoquinolina possui um maior efeito no tratamento da condição de interesse na presença do agente retinoide. A este respeito, a combinação do composto de imidazoquinolina e do agente retinoide pode atingir resultados sinérgicos no tratamento de uma condição que afete a pele e/ou uma superfície mucosa de um indivíduo, os quais vão além do efeito meramente aditivo. Em algumas realizações, os resultados sinérgicos vão além de efeitos que resultem na maior penetração do composto de imidazoquinolina na presença do agente retinoide. Conforme adicionalmente contemplado, e sem desejar vínculo com teoria ou mecanismo, acredita-se que as rotas químicas bioquímicas referentes a condições de interesse são impactadas de maneira sinérgica na presença de ambos o composto de imidazoquinolina e o agente retinoide (por exemplo, imiquimod e tazaroteno, de modo que o composto de imidazoquinolina possui maior eficácia na presença do agente retinoide e, analogamente, o agente retinoide possui maior eficácia na presença do composto de imidazoquinolina.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

Todas as publicações, patentes, e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo, incluindo os estabelecidos na seguinte lista, são incorporados a este documento por referência na mesma medida que se cada publicação patente, ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado sendo incorporado por referência,

REFERÊNCIAS

DePaula, Martins, e Bentley, "Development and validation of HPLC method for imiquimod determination in skin penetration studies," Biomed Chromatogr 22(12): 1416-23 (2008). Jackson e Callen, (In Press) Capítulo 128: Immunomodulators. Em Bolognia, Jorizzo, e Rapini Dermatology, 3d. Edition.

Owens M L, Bridson W E, Smith S L, Myers J A, Fox T L, e Wells T M, "Percutaneous penetration of Aldara cream, 5% during the topical treatment of genital and perianal warts," Prim Care Update Ob Gyns. 5(4):151 (1998). Skelly, J. P., Shah, V. P., Maibach, H. I,, Guy, R. H., Wester, R. C., Flynn, G. L. e Yacobi, A. (1987). "FDA and AAPS report of the workshop on principles and practices of in- vitro percutaneous penetration studies: Relevance to bioavailability and bio equivalence." Pharmaceutical Research 4(3): 265-267.

Claims

1. COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender imiquimode e tazaroteno.

2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender, adicionalmente, um ou mais ingredientes selecionados do grupo que consiste em: ácido salicílico, ureia, um ácido alfa-hidroxila, e um ácido beta- hidroxila.

3. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por ser para tratar uma condição que afete a pele e/ou superfícies mucosas de um indivíduo.

4. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pela condição ser selecionada dentre uma verruga, Molluscum contagiosum, uma queloide, e um câncer de pele.

5. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pela verruga ser causada por um papilomavírus.

6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pela verruga ser causada por um papilomavírus humano (HPV).

7. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pela verruga ser selecionada a partir de: verruca vulgaris (verruga comum), verruca plana (verruga comum) condyloma acuminatumor ou verruca acuminate (verruga genital), e verruca pedis (verruga plantar).

8. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo câncer de pele ser um câncer de pele pré- maligno.

9. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo câncer de pele ser um câncer de pele maligno.

10. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo câncer de pele ser selecionado dentre cânceres de pele melanoma e não-melanoma, queratoses actínicas, carcinomas basocelulares, células escamosas de carcinoma in-situ ou doença de Bowen, melanoma in-situ, outros carcinomas irressecáveis, linfoma de células T, doença de Paget extramamária, lentigo maligno, metástases de melanoma cutâneo e leishmaniose cutânea.

11. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo câncer de pele ser queratoses actínicas.

12. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo tazaroteno ser provido na composição em uma concentração final entre cerca de 1% (p/p) e cerca de 0,001% (p/p).

13. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo imiquimode ser provido na composição em uma concentração final em cerca de 10% (p/p) e cerca de 0,1% (p/p).

14. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada em que a composição permite maior penetração de imiquimode.

15. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição incluindo uma combinação de imiquimode com o tarazoteno possuir um efeito sinérgico.

16. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada em que a composição é substancialmente estável em uma temperatura entre 40-50 °C por um período de quatro (4) semanas.

17. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pela composição ser substancialmente estável após até três ciclos de congelamento/aquecimento de -20 °C a 40 °C.

18. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela composição ser formulada para administração tópica.

19. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo composto de imidazoquinolina ser imiquimod provido na composição em uma concentração final entre cerca de 10% (p/p) e cerca de 0,1% (p/p); o agente retinoide é tazaroteno provido na composição em uma concentração final entre cerca de 1% (p/p) e cerca de 0,001% (p/p); e a composição é substancialmente estável em uma temperatura de 25 °C por um período de quatro (4) semanas.

20. KIT, caracterizado por compreender: uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, e um dispositivo selecionado dentre o grupo que consiste em: um palito, uma fita, um aplicador oclusivo, e uma bandagem oclusiva.