MX2013005078A - Composicion y metodo para tratar condiciones de la piel. - Google Patents

Composicion y metodo para tratar condiciones de la piel.

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Abstract

Se describen composiciones y métodos para el tratamiento de condiciones que afectan la piel y/o superficies de la mucosa de un sujeto que hace uso de un compuesto de imidazoquinolina y un agente retinoide.

Description

COMPOSICION Y METODO PARA TRATAR CONDICIONES DE LA PIEL CAMPO TÉCNICO El contenido actualmente divulgado se relaciona al campo de dermatología médica, y más específicamente al tratamiento de condiciones de la piel. En particular, el contenido actualmente divulgado se relaciona a composiciones y métodos para tratar condiciones de la piel, que incluye una combinación de un compuesto de imidazoquinolina y un agente retinoide .
INTRODUCCIÓN Los compuestos de imidazoquinolina son una familia de compuestos que se han mostrado que proporcionan ciertos efectos benéficos, que incluyen efectos antivirales y antitumorales . Por ejemplo, el imiquimod es un agente modificador inmune que, cuando se administra tópicamente a un sujeto, activa los receptores similares a toll locales para incrementar el interferón y de esta manera la respuesta inmune del sujeto a las células que están sobreproliferándose debido a la infección con las partículas virales o una mutación en el oncogén supresor tumoral p53 el imiquimod está comercialmente disponible como una crema al 3.75% y 5%. Se usó inicialmente para verrugas anogenitales, y ahora se ha aprobado por la FDA para queratosis actínica en la cara y cuero cabelludo y para carcinomas celulares básales superficiales. También se ha usado distinto a la etiqueta para verrugas comunes, queloides, lentigo maligna, SCC in si tu, y enfermedad extramamaria de Paget.
Mientras que el tratamiento de varias condiciones de la piel que usan imiquimod ha mostrado ser prometedor, su eficacia es limitada. En algunos casos, resulta ineficaz debido a que es incapaz de penetrar efectivamente la piel. De hecho, el imiquimod no es capaz de penetrar efectivamente la piel hiperqueratinizada (anormal y normal), y por lo. tanto tiene una capacidad limitada de tener un efecto significativo en áreas donde la piel más gruesa está presente, por ejemplo, las palmas de las manos, plantas de los pies, y cuero cabelludo de un sujeto. Las verrugas, por ejemplo, se encuentran frecuentemente en áreas donde la piel más gruesa está presente y en donde el imiquimod ha limitado su eficacia. Como tal, se emplean otras' terapias menos deseables. Tales terapias incluyen uso de nitrógeno liquido, raspado, láser, cauterización, etc., lo cual da por resultado dolor significativo y destrucción local del tejido implicado y no implicado. Además, muy pocas terapias tópicas han mostrado un beneficio adecuado para ser incluidas como una terapia primaria. Adicionalmente, los efectos benéficos del imiquimod pueden requerir regímenes de tratamiento prolongados, algunas veces se requieren 12-16 semanas de tratamiento para lograr resultados con lesiones faciales y genitales, que pueden ser insatisfactorios desde un punto dé vista de tratamiento, y que pueden dar origen a obstáculos de cumplimiento del paciente.
Los agentes retinoides son un grupo de compuestos que se han mostrado tener una variedad de efectos benéficos y se han usado en una variedad de productos dermatológicos. Por ejemplo, tazaroteno es un derivado de ácido retinoico, que actúa en el receptor de ácido retinoico dentro de una célula de un sujeto para disminuir la proliferación celular. El. tazaroteno está comercialmente disponible como una crema o gel al 0.05% y 0.1%. Se usan en enfermedades de hiperqueratinizacion y proliferación de células epiteliales, que incluyen patologías tales como acné y psoriasis.
Lo compuestos de imidazoquinolina y agentes retinoides se han usado independientemente para el uso en el tratamiento de varias condiciones de la piel. Ciertas condiciones de la piel se han tratado usando aplicaciones alterativas, en diferentes puntos en el tiempo, por ejemplo, la aplicación del imiquimod solo en el día 1, y después la aplicación de tazaroteno solo en el día 2; sin embargo, tales tratamientos han mostrado eficacia limitada.
Los compuestos de imidazoquinolina y agentes retinoides son relativamente difíciles de formular. El imiquimod, por ejemplo, es bien sabido que es un compuesto difícil de solubilizar y por lo tanto la estabilidad y problemas de compatibilidad han planteado problemas, no solo para encontrar vehículo que permitan que el imiquimod se mantenga establemente en una formulación durante un período de tiempo relevante y/o a una temperatura relevante, pero el empaquetado también puede aun ser un problema. De hecho, con respecto al empaquetado, las formulaciones de imiquimod se proporcionan frecuentemente en bolsitas antes que en tubos, debido a' que los tubos no pueden soportar el almacenamiento estable de muchas formulaciones de imiquimod.
Un compuesto de imidazoquinolina y un agente retinoide por lo tanto no se han administrado simultáneamente tampoco han sido combinados y proporcionados conjuntamente en una sola composición. A pesar del uso independiente de los productos, tal como imiquimod comercialmente disponible y tazaroteno comercialmente disponible, aun para el uso en un individuo en aplicaciones alternativas en el punto de tiempo diferentes, nunca ha habido una sugerencia de combinar los compuestos en una sola composición. De hecho, con la capacidad de los compuestos de imidazoquinolina y agentes retinoides en productos comerciales separados, y en vista de los retos de solubilidad notables asociados con los compuestos de imidazoquinolina, que pondrían en duda la capacidad de proporcionar una composición compatible y estable que incluye tanto un compuesto de imidazoquinolina y un agente retinoide, no hay razón de intentar tal combinación.
BREVE DESCRIPCIÓN El presente inventor contempló la administración simultánea de un compuesto de imidazoquinolina con un agente retinoide, tal como al usar una composición de contenido actualmente divulgado. Tal composición se contempló para lograr resultados benéficos como es comparado con la administración de un compuesto de imidazoquinolina o un agente retinoide solo en tratamientos alternativos en diferentes puntos en el tiempo. Sin que se desee ser limitado por la teoría o mecanismo, se contempla que el agente retinoide de las composiciones divulgadas en la presente, con la capacidad de normalizar la hiperqueratinización, puede facilitar la penetración de los agentes activos suministrados con las mismas. Como se contempla adicionalmente, un compuesto de imidazoquinolina, tal como imiquimod, tiene limitaciones de penetración que se pueden superar por la coadministración con un agente retinoide.
Como se señaló posteriormente en la presente, al proporcionar una sola composición que incluye tanto un compuesto de imidazoquinolina como un agente retinoide, se logran resultados inesperados y benéficos. Los resultados benéficos incluyen incrementación de la penetración del componente de compuesto de imidazoquinolina, que puede incrementar la eficacia de la composición, y que puede permitir el tratamiento en ubicaciones y en lesiones donde el tratamiento con compuesto de imidazoquinolina y/o agente retinoide fue previamente ineficaz y/o dio por resultado irritación indebida o excesiva.
Esta Breve Descripción describe varias modalidades del contenido actualmente divulgado, y en muchos casos lista variaciones y permutaciones de estas modalidades. Esta breve descripción es simplemente ejemplar de las numerosas y variadas modalidades. La mención de una o más características representativas de una modalidad dada es del mismo modo ejemplar. Tal modalidad puede existir típicamente con o sin la característica (s) mencionada; del mismo modo, aquellas características se pueden aplicar a otras modalidades del contenido actualmente divulgado, ya sea listado en esta breve descripción o no. para evitar la repetición excesiva, esta breve descripción no lista o sugiere todas las combinaciones posibles de tales características.
El contenido actualmente divulgado incluye composiciones, composiciones farmacéuticas, o equipos y métodos útiles para tratar condiciones de la piel y/o superficies de la mucosa de sujetos. La composición del contenido actualmente divulgado incluye un compuesto de imidazoquinolina; y un agente retinoide. Las composiciones farmacéuticas, métodos y equipos del contenido actualmente divulgado hacen uso de la composición del contenido actualmente divulgado.
En algunas modalidades, el compuesto de imidazoquinolina es imiquimod, resiquimod, sotirimod, o mezclas de los mismos. En algunas modalidades, el compuesto de imidazoquinolina es imiquimod. En algunas modalidades, el compuesto de imidazoquinolina es resiquimod. En algunas modalidades, el compuesto de imidazoquinolina es sotirimod. En algunas modalidades, el agente retinoico se selecciona del grupo que consiste de: retinol, retinal, acetato de retinilo, retinaldehido, palmitato de retinilo, ácido retinoico, propionato de retinilo, linoleato de retinilo, deshidroretinol, eretinato, eretrina, motretinida, tazaroteno, isotretinoina, tretinoina, adapaleno, bexaroteno, fenretinida y alitretinoina . En algunas modalidades, el agente retinoico es tazaroteno. En algunas modalidades, el compuesto de imidazoquinolina se selecciona del grupo que consiste de: imiquimod, resiquimod, y sotirimod; y el agente retinoico se selecciona del grupo que consiste de: retinol, retinal, acetato de retinilo, retinaldehido, palmitato de retinilo, ácido retinoico, propionato de retinilo, linoleato de retinilo, deshidroretinol, eretinato, eretrina, motretinida, tazaroteno, isotretinoina, tretinoina, adapaleno, bexaroteno, fenretinida, y alitretinoina. En algunas modalidades, el compuesto de imidazoquinolina es imiquimod y el agente retinoico es tazaroteno.
En algunas modalidades, la composición comprende además ingredientes adicionales. Tales ingredientes pueden incluir, por ejemplo, ácido salicilico, urea, un ácido alfa-hidroxilico, y ácido beta-hidroxílico . En algunas modalidades, la composición incluye ácido salicilico. En algunas modalidades, la composición incluye urea. En algunas modalidades,¦ la composición incluye un ácido alfa-hidroxilico. En algunas modalidades, la composición incluye un ácido beta-hidroxilico .
En algunas modalidades, la composición se proporciona para el tratamiento de una condición que afecta la piel y/o superficies de la mucosa de un sujeto.
En algunas modalidades, la composición se proporciona para el tratamiento de una condición que afecta la piel de un sujeto. En algunas modalidades, la composición se proporciona para el tratamiento de una condición que afecta las superficies de la mucosa de un sujeto.
En algunas modalidades, la condición se selecciona de una verruga, molluscum contagiosum, un queloide y un cáncer de piel.
En algunas modalidades, la condición es una verruga. En algunas modalidades, la verruga es provocada por un virus de papiloma. En algunas modalidades, la verruga es provocada por un virus de papiloma humano (HPV) . En algunas modalidades, la verruga se selecciona de: verruca vulgaris (verruga común) , verruca plana (verruga plana) condyloma acuminatum o verruca acuminate (verruga genital) y verruca pedís (verruga plantar) .
En algunas modalidades, la condición es Molluscum contagiosum.
En algunas modalidades, la condición es una cicatriz queloide. En algunas modalidades, la condición es una cicatriz hipertrófica.
En algunas modalidades, la condición es un cáncer de piel. En algunas modalidades, el cáncer de piel es un cáncer de piel pre-maligno. En algunas modalidades, el cáncer de piel es un cáncer de piel maligno. En algunas modalidades, el cáncer de piel se selecciona de cánceres de piel de melanoma y no melanoma, queratosis actinica, carcinomas celulares básales, carcinoma de células escamosas in-situ o enfermedad de Bo en, melanoma in-situ, y otros carcinomas irresecables . En algunas modalidades, el cáncer de piel es queratositis actinica. En algunas modalidades, el cáncer de piel es un cáncer de piel primario. En algunas modalidades, el cáncer de piel es un cáncer de piel secundario. En algunas modalidades, el cáncer de piel se selecciona de: linfoma de células T cutáneo, . enfermedad extramamaria de Paget, lentigo maligna, metástasis de melanoma cutáneo y leishmaniasis cutáneo .
En algunas modalidades, el sujeto es un humano. En algunas modalidades, el sujeto es un paciente con trasplante.
En algunas modalidades, el sujeto está recibiendo terapia anti-rechazo después de un trasplante.
En algunas modalidades, el agente retinoico se proporciona en la composición en una concentración final entre aproximadamente 1% (p/p) y aproximadamente 0.001% (p/p) . En algunas modalidades, el agente retinoico se proporciona en la composición en una concentración final entre aproximadamente 1% (p/p) y aproximadamente 0.001% (p/p) . En algunas modalidades, el agente retinoico se proporciona en la composición en una concentración final entre aproximadamente 1% (p/p) y aproximadamente 0.025% (p/p) . En algunas modalidades, el agente retinoico se proporciona en la composición en una concentración final entre aproximadamente 0.5% (p/p) y aproximadamente 0.01% (p/p) .
En algunas modalidades, el agente retinoide es tazaroteno proporcionado en la composición en una concentración final entre aproximadamente 1% (p/p) y aproximadamente 0.001% (p/p). En algunas modalidades, el tazaroteno se proporciona en la composición en una concentración final entre aproximadamente 1% (p/p) y aproximadamente 0.001% (p/p). En algunas modalidades, el tazaroteno se proporciona en la composición en una concentración final entre aproximadamente 1% (p/p) y aproximadamente 0.025% (p/p). En algunas modalidades, el tazaroteno se proporciona en la composición en una concentración final entre aproximadamente 0.5% (p/p) y aproximadamente 0.01% (p/p) En algunas modalidades, el tazaroteno se proporciona en una concentración de aproximadamente 1% (p/p) . En algunas modalidades, el tazaroteno se proporciona en una concentración de aproximadamente 0.5% (p/p). En algunas modalidades, el tazaroteno se proporciona en una concentración de aproximadamente 0.1% (p/p). En algunas modalidades, el tazaroteno se proporciona en una concentración de aproximadamente 0.05% (p/p) En algunas modalidades, el tazaroteno se proporciona en una concentración de aproximadamente 0.01% (p/p), En algunas modalidades, el tazaroteno se proporciona en una concentración de aproximadamente 0.005% (p/p) . En algunas modalidades, el tazaroteno se proporciona en una concentración de aproximadamente 0.001% (p/p).
En algunas modalidades, el compuesto de imidazoquinolina se proporciona en la composición en una concentración final entre aproximadamente 10% (p/p) y aproximadamente 0.1% (p/p). En algunas modalidades, el compuesto de imidazoquinolina se proporciona en la composición en una concentración final entre aproximadamente 7% (p/p) y aproximadamente 3% (p/p) .
En algunas modalidades, el compuesto de imidazoquinolina es imiquimod proporcionado en la composición en una concentración final entre aproximadamente 10% (p/p) y aproximadamente 0.1% (p/p). En algunas modalidades, el imiquimod se proporciona en la composición en una concentración final entre aproximadamente 7% (p/p) y aproximadamente 3% (p/p) . En algunas modalidades, el imiquimod se proporciona en una concentración . de aproximadamente 10% (p/p) . En algunas modalidades, el imiquimod se proporciona en una concentración de aproximadamente 5% (p/p) . En algunas modalidades, el imiquimod se proporciona en una concentración de aproximadamente 3.75% (p/p). En algunas modalidades, el imiquimod se proporciona en una concentración de aproximadamente 1% (P/p). En algunas modalidades, el imiquimod se proporciona en una concentración de aproximadamente 0.5% (p/p). En algunas modalidades, el imiquimod se proporciona en una concentración de aproximadamente 0.1% (p/p).
En algunas modalidades, la composición permite la penetración incrementada del compuesto de imidazoquinolina. En algunas modalidades, la composición que incluye una combinación del compuesto de imidazoquinolina y el agente retinoitío tiene un efecto sinérgico.
En algunas modalidades, el compuesto de imidazoquinolina y el agente retinoico se proporcionan en la formulación que incluye un solvente. En algunas modalidades, el solvente incluye ácido isoesteárico . En algunas modalidades, el solvente incluye adicionalmente alcohol, sebacato de dietilo o aceite mineral.
En algunas modalidades, la composición es sustancialmente estable a una temperatura de 50 °C durante un período de cuatro (4) semanas. En algunas modalidades, la composición es. sustancialmente estable a una temperatura de 40 °C durante un período de cuatro (4) semanas. En algunas modalidades, la composición es sustancialmente estable a una temperatura de 25 °C durante un período de cuatro (4) semanas. En algunas modalidades, la composición es sustancialmente estable después de hasta tres ciclos de congelación/calentamiento de -20°C a 40°C.
En algunas modalidades, la composición se formula para suministro tópico. En ' algunas modalidades, la composición se formula para inyección intralesional .
Como se señala en la presente, el contenido actualmente divulgado incluye composición farmacéuticas de la composición descritas en la presente que incluye las composiciones como se describen en esta breve descripción y por toda esta solicitud.
El contenido actualmente divulgado incluye además un equipo. Tales equipos incluyen las composiciones como se describe en esta breve descripción y por toda esta solicitud, y un dispositivo útil para la administración de la composición. Tales dispositivos pueden incluir, por ejemplo, una barra, cinta, o aplicador oclusivo, o un vendaje oclusivo .
El contenido actualmente divulgado incluye además un método para el tratamiento de una condición que afecta la piel y/o una superficie de la mucosa de un sujeto. Tales métodos incluyen el uso de las composiciones como se describe en esta breve descripción y por toda esta solicitud. El método incluye administrar una cantidad efectiva de la composición al sujeto. En algunas modalidades, la composición se administra a un sitio afectado sobre la piel y/o superficie de la mucosa del sujeto. En algunas modalidades, la composición se administra tópicamente. En algunas modalidades, la composición se administra por inyección intralegional .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIGURA 1A es una fotografía de una verruga sobre el talón de un- sujeto antes del tratamiento que usa una composición del contenido actualmente divulgado.
La FIGURA IB es una fotografía del talón del sujeto de la FIGURA 1A después del tratamiento que usa una composición del contenido actualmente divulgado.
La FIGURA 2 es una gráfica de barras que muestra la penetración acumulativa del Imiquimod después de 24 horas de exposición tópica en ng/cm2 calculado penetrado con base en una dosis de 5mg/cm2.
La FIGURA 3 es un curso de tiempo que muestra los niveles de fase receptores acumulativos del Imiquimod en ng/cm2 calculado penetrado con base en una dosis de 5mg/cm2.
La FIGURA 4 es una gráfica de barras que muestra niveles dérmicos de Imiquimod después de 24 horas de exposición tópica en ng/cm2 calculado de Imiquimod con base en una dosis de 5mg/cm2.
La FIGURA 5 es una gráfica de barras que muestra niveles epidérmicos de Imiquimod después de 24 horas de exposición tópica en ng/cm2 calculado de Imiquimod con base en una dosis de 5mg/cm2.
La FIGURA 6 es una gráfica de barras que muestra los niveles de dermis más el receptor de Imiquimod después de 24 horas de exposición tópica en ng/cm2 calculado de Imiquimod con base en una dosis de 5mg/cm2.
DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES EJEMPLARES Los detalles de una o más modalidades ' del contenido actualmente divulgado se exponen en este documento. Las modificaciones a las modalidades descritas en este documento, y otras modalidades, serán evidentes para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo después de un estudio de la información proporcionada en este documento. La información proporcionada en este documento, y particularmente los detalles específicos de las modalidades ejemplares descritas, se proporciona principalmente para claridad de entendimiento y ninguna limitación innecesaria va a ser entendida del mismo. En caso de conflicto, la especificación de este documento, incluyendo definiciones, lo controlará .
Aunque los términos usados en la presente se cree que son bien entendidos por . una persona de experiencia ordinaria en el campo, las definiciones se exponen para facilitar la explicación del contenido actualmente divulgado.
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado como es entendido comúnmente por una persona de experiencia ordinaria en el campo a la cual el contenido actualmente divulgado pertenece. Aunque cualquier método, dispositivos, y materiales similares equivalentes a aquellos descritos en la presente se pueden usar en la práctica o prueba del contenido actualmente divulgado, ahora se describen métodos representativos, dispositivos, y materiales.
Siguiendo la convención de ley de patentes de largo tiempo, los términos "un", "una", "el" y "la" se refieren a "uno o más" cuando se usan en esta solicitud, incluyendo las reivindicaciones. De esta manera, por ejemplo, la referencia a "una célula" incluye una pluralidad de tales células, y así sucesivamente .
A menos que se indique de otra manera, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades, tales como condiciones de reacción, y asi sucesivamente usadas en la especificación y reivindicaciones se va a entender por ser modificadas en todos los casos por el término "aproximadamente". Por consiguiente, al menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en esta especificación y reivindicaciones son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas buscadas para ser obtenidas por el contenido actualmente divulgado.
Como se usa en la presente, el término "aproximadamente", cuando se refiere a un valor o a una cantidad de masa, peso, tiempo, volumen, concentración o porcentaje se propone abarcara variaciones de en algunas modalidades ±20%, en algunas modalidades +10%, en algunas modalidades ±5%, en algunas modalidades +1%, en algunas modalidades ±0.5%, y en algunas modalidades ±0.1% de la cantidad especificada, ya que tales variaciones son apropiadas para llevar a cabo el método divulgado.
Como se usa en la presente, los intervalos se pueden expresar como de "aproximadamente" un valor particular, y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Se va a entender que existe un número de valores divulgados en la presente, y que cada valor también se divulga en la presente como "aproximadamente" que este valor particular además del valor mismo. Por ejemplo, si el valor "10" se divulga, entonces "aproximadamente 10" también se divulga. También se entiende que cada unidad entre dos unidades particulares también se divulga. Por ejemplo, si 10 y 15 se divulgan, entonces 11, 12, 13, y 14 también se divulgan.
El contenido actualmente divulgado incluye composiciones y métodos para usar tales composiciones para el tratamiento de una condición que afecta la piel y/o superficies de la mucosa de un sujeto. Las composiciones del contenido actualmente divulgado incluyen un compuesto de imidazoquinolina y un agente retinoide. En algunas modalidades, las composiciones son composiciones farmacéuticas. Los métodos del contenido actualmente divulgado incluyen administrar una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de imidazoquinolina y un agente retinoide y a un sujeto. El contenido actualmente divulgado incluye el uso de las composiciones divulgadas en la presente para el tratamiento de una condición que afecta la piel y/o superficies de la mucosa de un sujeto.
El contenido actualmente divulgado supera los problemas asociados con las formulaciones pasadas de los compuestos de imidazoquinolina que tienen eficacia limitada. El contenido actualmente divulgado permite el tratamiento de áreas que antes habrían sido muy gruesas o insensibles a un compuesto de imidazoquinolina solo (o un compuesto de imidazoquinolina y un agente retinoide en dosis alternativas en diferentes puntos en el tiempo) . El contenido actualmente divulgado proporciona una alternativa a terapias destructivas y doloras, por ejemplo, nitrógeno líquido, rapado, láser, cauterización, remoción quirúrgica etc., para ciertas condiciones de la piel Adicionalmente, la composición del contenido actualmente divulgado puede ser útil para el tratamiento de una condición que afecta la superficie de la mucosa de un sujeto. Hasta ahora, los retinoides, tal como tazaroteno, no se han usado típicamente sobre las superficies de la mucosa debido a la irritación acompañante. Sin embargo, como se describe en los ejemplos, las composiciones del contenido actualmente divulgado tienen resultados superiores inesperados que permiten la eficacia en concentraciones más bajas de tazaroteno que se han usado previamente de manera comercial. Tales bajas concentraciones disminuyen la probabilidad de irritación al sujeto tal que las modalidades de la composición del contenido actualmente divulgado se contemplan para el uso sobre las superficies de la mucosa tal como la boca o genitales. Por ejemplo, se contempla que una composición del contenido actualmente divulgado se podría proporcionar en una tapa cervical para tratar una lesión viral, sin la necesidad de tratar quirúrgicamente la lesión. El tratamiento quirúrgico de tales lesiones puede implicar la remoción de una porción de cerviz o cuello del útero, dando por resultado varias consecuencias, tal como una dificultada o incapacidad de mantener un embarazo.
Sin que se desee ser limitado por la teoría o mecanismo, se cree que la administración simultánea de un compuesto de imidazoquinolina y un agente retinoide en la composición descrita en la presente permite la penetración incrementada del compuesto de imidazoquinolina, incrementando en consecuencia la eficacia del compuesto de imidazoquinolina en ubicaciones y en lesiones donde fue previamente ineficaz o insuficientemente afectivo. Por ejemplo, la incapacidad del imiquimod de penetrar la piel hiperqueratinizada (anormal y normal) a los receptores similares a toll de la dermis ha limitado su capacidad de tener un efecto significativo en áreas de donde la piel más gruesa está presente, por ejemplo, las palmas de las manos, las plantas de los pies, y cuero cabelludo de un sujeto. Las verrugas se encuentran frecuentemente sobre las palmas de las manos, plantas de los pies, y en área periungueales donde el imiquimod es de eficacia limitada.
El término "penetración incrementada", como se usa en la presente con referencia a la penetración de un compuesto de imidazoquinolina, se refiere un incremento que es afectado por la combinación del compuesto de imidazoquinolina con el agente retinoico de acuerdo con el contenido actualmente divulgado. Como tal, el incremento se refiere a la penetración del compuesto de imidazoquinolina a un sitio de administración, por ejemplo, lesión, cuando se administra sin administración concurrente de un agente retinoide, como es comparado con la penetración del compuesto de imidazoquinolina a un sitio de administración cuando la composición del contenido actualmente divulgado se administra. La penetración se puede evaluar, por ejemplo, usando células de difusión de Franz, como se describe en las siguientes diferencias, todas de las cuales se incorporan en la presente por esta referencia: DePaula, Martins, y Bentley, "Development and validation of HPLC method for imiquimod determination in skin penetration studies", Biomed Chromatogr 22(12): 1416-23 (2008); Owens ML, Bridson WE, Smith SL, Myers JA, Fox TL, y Wells T , "Percutaneous penetration of Aldara cream, 5% during the topical tratamiento of genital and perianal warts", Prim Care Update Ob Gyns. 5(4): 151 (1998).
Como se usa en la presente, el término "compuesto de imidazoquinolina" es inclusivo de imiquimod (l-(2-metilpropil) -lH-imidazo [ , 5-c] quinolin-4-amina) , resiquimod (4-amino-a, oí-dimetil-2-etoximetil-lH-imidazo [4 , 5-c] quinolina-1-etanol) , sotirimod (2-metil-l- (2-metilpropil) -1H-imidazo [4, 5-c] [1, 5] naftiridin-4-amina) , y análogos de los mismos.' El término "compuesto de imidazoquinolina" es inclusive adicionalmente de otros compuestos de imidazoquinolina y derivados de los mismos conocidos por aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo, que incluyen aquellos descritos en Stanley (2002) Clin. Exp. Dermatol. 27 (7) :571 -577; Jones (2003) Curr. Opin. Investig. Drugs 4 (2) : 214-218 ; y patentes norteamericana Nos. 4,689,338; 5,389,640; 5,268,376; 4,929,624; 5,266,575; 5,352,784; 5,494,916; 5,482,936; 5,346,905; 5,395,937; 5,238,944; y 5,525,612; y Publicaciones de Solicitud de patente norteamericana Nos. 2008/0213308; 2009/0182004; 2009/0182005; 2011/0217323; 2011/0245289; y 2011/0250237, cada una de las cuales se incorpora en la presente a manera de referencia. Se señal que. los compuestos de imidazoquinolina tiene utilidad como agonistas o activadores del receptor similar a toll, por ejemplo, TLR-7. En algunas modalidades, del contenido actualmente divulgado, la composiciones pueden incluir un agonista receptor similar a toll y un agente retinoide. El imiquimod, un compuesto en la familia de imidazoquinolina ha mostrado que exhibe efectos tanto antivirales como antitumorales (Diebold y colaboradores "Innate antiviral responses by means of toll-like receptor (TLR) -7-mediated recognition of single-stranded RNA". Science 204; 303: 1529-1531; Barnetson y colaboradores "Imiquimod induced regression of clinically diagnosed superficial basal cell carcinoma is associated with early infiltration by CD4 T cells and dendritic cells". Clin. Exp. Dermatol 2004;29: 639-643).
Sin que se desee ser limitado por una teoría o mecanismo, el Imiquimod parece .que actúa a través de TLR-7 (Hemmi y colaboradores "Small anti-viral compounds actívate immune cells via the TLR-7 yD88-dependent signaling pathway". Nat. Immunol 2002; 3: 196-200). El imiquimod puede inhibir la progresión de queratosis actínica (AK) en cáncer de piel invasivo, usualmente carcinoma de células escamosas (SCC) . Aunque el imiquimod no parece que tiene actividad antineoplásica directa (Schon y colaboradores "Tumor-selective induction of apoptosis and the small-molecule immune response modifier imiquimod". J Nati. Cáncer Inst. 2003, 95: 1138-49), ha mostrado eficacia contra una variedad de tumores, incluyendo tumores de piel.
Como se usa en la presente el término "agente retinoide" se refiere a compuestos que tienen la estructura general de la vitamina A (retinol) y variaciones de esa estructura que tienen una actividad biológica y farmacológica similar como retinol. Los ejemplos de retinoides, pero no se limitan a, retinol, retinal, acetato de retinilo, retinaldehído, palmitato de retinilo, ácido retinoico, propionato de retinilo, linoleato de retinilo, deshidroretinol, eretinato, eretrina, motretinida, tazaroteno, isotretinoina, tretinoina, adapaleno, bexaroteno, fenretinida y alitretinoina .
Como será reconocido por una persona de experiencia ordinaria en el campo en estudio del presente documento, en algunos casos podría ser deseable incluir ingredientes adicionales en la composición como se describe en la presente. Ejemplos de tales ingredientes adicionales incluyen, pero no se limitan a ácido salicílico, urea, alfa-hidroxiácidos, y beta-hidroxiácidos . Aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo reconocerán inmediatamente que pueden ser benéficos varios ingredientes adicionales para proporcionar ciertas modalidades de la composición reclamada, por ejemplo, potenciadores de vehículo tal como propilenglicol .
Las composiciones del contenido actualmente divulgado son útiles en el tratamiento de varias condiciones que afectan la piel y superficies de la mucosa (boca y genitales) .de un sujeto. Tales condiciones incluyen una verruga, molluscum contagiosum, un queloide, y cáncer de piel .
El término "verruga" como se usa en la presente se refiere a un crecimiento provocado por un virus de papiloma en cualquier ubicación en un sujeto, y es inclusive de, pero no se limita a, verrugas provocadas por virus de papiloma humano (HPV) , tal como, verruca vulgaris (verruga común) , verruca plana (verruga plana) condyloma acuminatum o verruca acuminate (verruga genital), y verruca pedis (verruga plantar) .
El molluscum contagiosum es una infección provocada por un grupo de virus en la familia Pox-viridae, conocidos como virus mulluscum contagiosum (MCV) .
El término "queloide" como se usa en la presente es inclusive de una cicatriz queloide que resulta de un sobrecrecimiento de tejido cicatrizado que se presenta en el sitio de una lesión de la piel. Aunque el término queloide se usa para referirse a un sobrecrecimiento de una cicatriz que tiene una tendencia a migrar más allá de los limites de la lesión original de la piel, y cicatriz hipertrófica es un término usado para referirse a cicatrices elevadas que no migran de esta manera, como se usa en la presente, el término "queloide" es inclusive de tanto cicatrices queloides como cicatrices hipertróficas, ambas de las cuales se¦ caracterizan por un sobrecrecimiento de tejido cicatrizado, que se puede acompañar por comezón y dolor.
Como se usa en la presente, el término "cáncer de piel" se usa para referirse a cánceres de piel malignos y pre-malignos . Como tal, el término "cáncer de piel" es inclusive de cánceres de piel de melanoma y no de melanoma-, queratosis actinica, carcinomas de células básales, carcinoma de células escamosas in situ, o enfermedad de Bowen, melanoma in situ, y otros carcinomas irresecables . El término "cáncer de piel" se refiere a cánceres tanto primarios como secundarios de la piel. En este aspecto, el término es inclusive de lesiones metastásicas provocadas por un cáncer de piel primerio u otro cáncer que se metastiza a la piel. Además, el término incluye los siguientes ejemplos no limitantes: linfoma de células T cutáneo, enfermedad extramamaria de Paget, lentigo maligna, metástasis de melanoma cutáneo, y leishmaniasis cutáneo. Ver Jackson y Callen, (In Press) Capitulo 128: Immunomodulators . In Bolognia, Jorizzo, and Rapini Dermatology, 3ra Edición, que se incorpora en la presente por esta referencia.
Como se usa en la presente, los términos "tratamiento" o "que trata" se relaciona a cualquier tratamiento de una condición que afecta la piel y/o superficie de la mucosa de un sujeto, que incluye pero no se limita a tratamiento profiláctico y tratamiento terapéutico. Como tal, los términos tratamiento o que trata incluyen, pero no se limitan a: inhibir la progresión de una condición; detener o inhibir el desarrollo de una condición; reducir la gravedad de una. condición; mejorar o aliviar síntomas asociados con una condición; y provocar una regresión de la condición o uno o más de los síntomas asociados con la condición. Por ejemplo, tratamiento o que trata puede incluir, pero no se limita a: reducir en tamaño y en espesor e hiperqueratinización; dolor reducido; comezón reducida; inflamación reducida adyacente a, pero no al área de tratamiento actual (rojez e hinchamiento lejos de la zona de aplicación tópica); reducción en el número de lesiones; reducción en la ocurrencia de nuevas lesiones, resolución de lesiones más allá del área tratada ("efecto de campo") , y reducción en velocidades de remisión, por ejemplo, debido a supervivencia inmune incrementada .
Como se usa en la presente, el término "cantidad efectiva" se refiere a una dosificación suficiente para proporcionar tratamiento para la condición que se trata. Esto puede variar dependiendo del paciente, la condición y el tratamiento que se efectúa. La cantidad exacta que es requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y condición general del sujeto, el portador o adyuvante particular que se usa, modo de administración, y similares. Como tal, la cantidad efectiva variará con base en las circunstancias particulares, y una cantidad efectiva apropiada se puede determinar en un caso particular por una persona de experiencia ordinaria en el campo o usando solamente experimentación de rutina.
Como se usa en la presente, el término "sujeto" incluye sujetos tanto humanos como animales. De esta manera, se proporcionan usos terapéuticos veterinarios de acuerdo con el contenido actualmente divulgado. Como tal, el contenido actualmente divulgado proporciona el tratamiento de mamíferos tales como humanos y primates no humanos, así como aquellos mamíferos de importancia debido a que están en peligro de extinción, tales como tigres siberianos; de importancia económica, tales como animales criados en granjas para el consumo por humanos; y/o animales de importancia social a los humanos, tales como animales mantenidos como mascotas o en zoológicos. Ejemplos de tales animales incluyen pero no se limitan a: carnívoros tales como gatos y perros; porcinos, que incluyen puercos, cerdos, y jabalíes; rumiantes/o ungulados tales como ganado vacuno, bueyes, ovejas, jirafas, venados, cabras, bisontes, camellos y caballos. El término no indica una edad o sexo particular. De esta manera, los sujetos adultos y recién nacidos así como fetos, ya sea hombre y mujer, se proponen para ser cubiertos.
Los sujetos contemplados incluyen pacientes con trasplante, quienes pueden estar en riesgo de desarrollar un cáncer, particularmente después de uso prolongado de terapia anti-rechazo . Tales sujetos pueden desarrollar carcinomas de células escamosas, por ejemplo, que tienden a ser más agresivos y que son una causa, significativa de muerte en estos sujetos. Las composiciones y métodos del 'contenido actualmente divulgados se pueden usar para la quimioprevención en tal paciente con trasplante.
Como se propone en la presente, que incluye un compuesto de imidazoquinolina y un agente retinoide en la misma composición incrementa la eficacia de los componentes de la composición, como es comparado con su eficacia cuando se administra separadamente. En algunas modalidades, el incremento en la eficacia es más que un efecto aditivo, y la combinación del compuesto de imidazoquinolina y el agente retinoide se puede describir por tener un efecto sinérgico.
Como se usa en la presente, "sinergia" y "efecto sinérgico" se puede referir a cualquier aumento sustancial, en una composición de por lo menos dos compuestos, de un efecto medible cuando es comparado con el efecto de un componente de la composición, por ejemplo, un compuesto activo solo. Efectos medibles podrían incluir, por ejemplo, reducción en el espesor e hiperqueratinización, dolor reducido, inflamación adyacente a, pero no al área de tratamiento actual (rojez e hinchamiento lejos de la zona de la aplicación tópica), pocas o reducción de nuevas lesiones que muestran el reconocimiento inmune antes que irritación simplemente local, y resolución de verrugas más allá del área tratada que muestra un reconocimiento sistémico o "efecto de campo".
La sinergia es una característica específica de una mezcla de compuestos, y está arriba de cualquier nivel de fondo de aumento que sería debido solamente a, por ejemplo, efectos aditivos de cualquier combinación aleatoria de ingredientes. Esta combinación ha mostrado efectos clínicamente sinérgicos.
En algunas modalidades, un aumento sustancial de un efecto medible se puede expresar como un coeficiente de sinergia. Un coeficiente de sinergia es una expresión de una comparación entre efectos medidos de una composición y efectos medidos de una composición de comparación. La composición de comparación puede ser un componente de la composición, por ejemplo, imiquimod. En algunas modalidades, el coeficiente de sinergia se puede ajustar para diferencias en concentración de la composición completa y la composición de comparación.
Los coeficientes de sinergia se pueden calcular como sigue. Una relación de actividad (R) se puede calcular al dividir el % de efecto de la composición (AB) por el % defecto del compuesto de comparación (Xn) , como sigue: R = AB/Xn. Fórmula 1 Un factor de ajuste de concentración (F) se puede calcular con base en la concentración (Cn) , es decir, % (p/p) o % (vol/vol) , de la composición de comparación en la composición, como sigue: F = 100/Cn Fórmula 2 El coeficiente de sinergia (S) entonces se puede calcular al multiplicar la relación de actividad (R) y el facto de ajuste de concentración (F) , como sigue: S = (R) (F) Fórmula 3 Como tal, el coeficiente de sinergia (S) también se puede calcula, como sigue: S = [ (AB/Xn) (100) ]/Cn Fórmula 4 En la Fórmula 4, AB se expresa como % de efecto de la mezcla, Xn se expresa como % de efecto del compuesto de comparación (Xn) , y Cn se expresa como % (p/p) o % (vol/vol) de concentración de -la composición de comparación en la mezcla. Información adicional relacionada con el cálculo de los coeficientes de sinergia se pueden encontrar en los ejemplos expuestos en este documento.
En algunas modalidades, un coeficiente de sinergia de aproximadamente 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, o 1.5 puede ser sustancial y comercialmente deseable. En otras modalidades, el coeficiente de sinergia puede ser de aproximadamente 1.6 a aproximadamente 5, incluyendo pero no limitado a aproximadamente 1.8, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, y 4.5. En otras modalidades, el coeficiente de sinergia puede ser de aproximadamente 5 a 50, incluyendo pero no limitado a aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, y 45. En otras modalidades, el coeficiente de sinergia puede ser de aproximadamente 50 a aproximadamente 500, o más, incluyendo pero no limitado a aproximadamente 50, 75, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 350, 400, y 450. Cualquier coeficiente de sinergia arriba de 500, 1000, o 5000 también se contempla dentro de las modalidades de las composiciones.
Dado que una amplia gama de sinergias se puede encontrar en varias modalidades de la invención, se señala expresamente que un coeficiente de sinergia se puede describir por ser "mayor que" un número dado y por lo tanto no se limita necesariamente a esta dentro de .los limites de un intervalo que tiene un limite numérico inferior y superior. Del mismo modo, en algunas modalidades de la invención, ciertos coeficientes de sinergia bajos, o extremos más bajos de intervalos, se excluyen expresamente. Por consiguiente, en algunas modalidades, la sinergia se puede expresar por ser "mayor que" un número dado que constituye un limite inferior de sinergia para tal modalidad. Por ejemplo, en algunas modalidades, el coeficiente de sinergia es igual a o mayor que 25; en tal modalidad, todos los coeficientes de sinergia abajo de 25, aunque sustanciales, se excluyen expresamente.
En algunas modalidades, la sinergia o efecto sinérgico asociado con una composición se puede determinar usando cálculos similares a aquellos descritos por Colby, S. R. , "Calculating synergistic and antagonistic responses of herbicide combinations, " eeds (1967) 15: 1, pp. 20-22, que se incorpora en la presente por esta referencia. En este aspecto, la siguiente fórmula se puede usar para expresar un % de efecto esperado (E) de una composición que incluye dos compuestos, Compuesto X y Compuesto Y: E = X + Y - (X*Y/100) Fórmula 5 En la Fórmula 5, X es el % de efecto actual medido del Compuesto X en la composición, e Y es el % de efecto actual medido del Compuesto Y de la composición. El % de efecto (E) esperado de la composición entonces se compara a un % de efecto actual medido (A) de la composición. Si el % efecto (A) actual que se mide difiere del % de efecto (E) esperado como es calculado por la fórmula, entonces la diferencia es debido a una interacción de los compuestos. De esta manera, la composición tiene sinergia (una interacción positiva de los compuestos) cuando A > E. Además, existe una interacción negativa (antagonismo) cuando A < E.
Como se señaló en la presente, y como es conocido por aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo, los compuestos de imidazoquinolina tienen retos de solubilidad notorios, que ponen en duda la capacidad de proporcionar una composición compatible y estable que incluye tanto un compuesto de imidazoquinolina como un agente retinoide. . A pesar de tales retos, el presente inventor contempló la composición y descubrió sorprendentemente que un compuesto de imidazoquinolina y un agente retinoide se podrían formular en una sola composición con propiedades inesperadamente benéficas (Ver los Ejemplos para detalles adicionales) . Tales propiedades benéficas incluyen estabilidad física y estabilidad química de la composición.
La estabilidad es una característica específica de las modalidades de la composición del contenido actualmente divulgado. En algunas modalidades, la composición es sustancialmente estable a una temperatura de hasta aproximadamente 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, o 55°C durante un período de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, , 34 o 35 días. En algunas modalidades, la composición es sustancialmente estable a una temperatura de 50°C durante un período de cuatro (4) semanas. En algunas modalidades, la composición es sustancialmente estable a una temperatura de 40°C durante un período de cuatro (4) semanas. En algunas modalidades, la composición es sustancialmente estable a una temperatura de 25 °C durante un período de cuatro (4) semanas. En algunas modalidades, la composición es sustancialmente estable después de hasta tres sitios de congelación/calentamiento de -20 °C a 40 °C. Como se usa en la presente, el término "sustancialmente estable" se refiere a la estabilidad física y/o química. Como será reconocido por aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo, el término "sustancialmente estable" se puede referir a la estabilidad de la composición bajo ciertas condiciones, relativas a una composición inicial (es decir, cuando un lote particular de la composición se prepara inicialmente) . En este aspecto, como será reconocido por aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo, una manera en la cual la estabilidad de una modalidad particular de la composición se puede determinar es como sigue: preparar un lote de la modalidad de la composición, hacer una evaluación inicial de una muestra de la composición (muestra de control), someter una muestra de la composición a condiciones de interés (por ejemplo, almacenamiento en una temperatura particular para un periodo de tiempo particular) (muestra de prueba) , hacer una evaluación de la muestra de prueba, y comparar la evaluación de la muestra de control a la evaluación de la muestra de prueba. En algunos casos, para evaluar la estabilidad, puede ser deseable medir y comparar la cantidad del compuesto de imidazoquinolina y la cantidad del agente retinoico en la muestra de control y en la misma prueba. Se pueden hacer cálculos para determinar si las cantidades presentes en la muestra de prueba son 100% ± 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.5, o 0.1% de la cantidad que está en la muestra de control.
En algunas modalidades, se proporciona una composición en donde el compuesto de imidazoquinolina y el agente retinoico se proporcionan en una relación, particular relativos entre si. Por ejemplo, en algunas modalidades el imiquimod y el agente retinoico se proporcionan en una relación de aproximadamente 20: l a aproximadamente 1:20, en donde la relación es una relación en peso. En algunas modalidades el imiquimod y el agente retinoico se proporcionan en una relación aproximadamente 20: 1, 19: 1, 18: 1, 17:1, 16: 1, 15: 1, 14: 1, 13 :1, 12: 1, 11 : 1, 10: 1, 9: 1, 8: 1, 7: 1, 6: 1, 5: 1, 4: 1, 3 : 1, 2: 1, 1 : 1, 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5 , i :6, 1 :7, 1 :8, 1 :9, 1 : 10, 1 : 11, 1 : 12, 1 : 13, 1 : 14, 1 : 15, 1 : 16, 1 : 17, 1 : 18, 1 : 19, o 1 :20.
En algúnas modalidades, el compuesto de imidazoquinolina se proporciona en la composición en una concentración final de entre aproximadamente 10% (p/p) y aproximadamente 0.1% (p/p). En algunas modalidades, el compuesto de imidazoquinolina se proporciona en una concentración final de entre aproximadamente 7% y aproximadamente 3% (p/p) · · En algunas modalidades, el compuesto de imidazoquinolina se proporciona en una concentración final de aproximadamente 10.00%, 9.99%, 9.98%, 9. 97%, 9. 96%, 9. 95%, 9. 94%, 9. 93%, 9. 92%, 9. .91%, 9. 90%, 9. 89%, 9. 88%, 9. 87%, 9. 86%, 9. 85%, 9. 84%, 9. .83%, 9. 82%, 9. 81%, 9. 80%, 9. 79%, 9. 78%, 9. 77%, 9. 76%, 9. ,75%, 9. 74%, 9. 73%, 9. 72%, 9. 71%, 9. 70%, 9. 69%, 9. 68%, 9. .67%, 9. 66%, 9. 65%, 9. 64%, 9. 63%, 9. 62%, 9. 61%, 9. 60%, 9. , 59%, 9. 58%, 9. 57%, 9. 56%, 9. 55%, 9. 54%, 9. 53%, 9. 52%, 9. ,51%, 9. 50%, 9.49% 9.48% 9.47% 9.46% 9.45% 9.44% 9.43%, 9.42%, 9.41% 9.40% 9.39% 9.38% 9.37% 9.36% 9.35%, 9.34%, 9.33% 9.32% 9.31% 9.30% 9.29% 9.28% 9.27%, 9.26¾ 9.25% 9.24% 9.23% 9.22% 9.21% 9.20% 9.19%, 9.18%, 9.17% 9.16% 9.15%, 9.14%, 9.13%, 9.12%, 9.1 1%, 9.10% 9.09% 9.08% 9.07% 9.06% 9.05% 9.04% 9.03%, 9.02% 9.01% 9.00% 8.99% 8.98% 8.97% 8.96% 8.95%, 8.94% 8.93% 8.92% 8.91% 8.90% 8.89% 8.88% 8.87%, 8.86%, 8.85% 8.84% 8.83% 8.82% 8.81% 8.80% 8.79%, 8.78%, 8.77% 8.76% 8.75% 8.74% 8.73% 8.72% 8.71%, 8.70%, 8.69% 8.68% 8.67% 8.66% 8.65% 8.64% 8.63%, 8.62%, 8.61% 8.60% 8.59% 8.58% 8.57% 8.56% 8.55% 8.54%, 8.53% 8.52% 8.51% 8.50% 8.49% 8.48% 8.47%, 8.46% 8.45% 8.44% 8.43% 8.42% 8.41% 8.40% 8.39%, 8.38% 8.37% 8.36% 8.35% 8.34% 8.33 8.32% 8.31%, 8.30%, 8.29% 8.28% 8.27% 8.26% 8.25% 8.24% 8.23%, 8.22Í 8.21% 8.20% 8.19% 8.18% 8.17% 8.16% 8.15%, 8.14%, 8.13% 8.12% 8.1 1 8.10; 8.09 = 8.08% 8.07%, 8.06%, 8.05% 8.04% 8.03% 8.02% 8.01% 8.00% 7.99%, 7.98%, 7.97% 7.96% 7.95% 7.94% 7.93% 7.92% 7.91%, 7.90%, 7.89% 7.88% 7.87% 7.86% 7.85% '7.84% 7.83%, 7.82%, 7.81% 7.80% 7.79% 7.78% 7.77% 7.76% 7.75%, 7.74% 7.73% 7.72% 7.71% 7.70% 7.69% 7.68% 7.67%, 7.66%, 7.65% 7.64% 7.63% 7.62% 7.61% 7.60% 7.59%, 7.58%, 7.57% 7.56% 7.55% 7.54% 7.53% 7.52% 7.51%, 7.50%, 7.49%, 7.48% , 7.47% , 7.46%, 7.45%, 7.44%, 7.43%, 7.42%, 7. 41%, 7.40% , 7.39% , 7.38%, 7.37%, 7.36%, 7 .35%, 7.34%, 7. 33%, 7.32% , 7.31% , 7.30%, 7.29%, 7.28%, 7 .27%, 7.26%, 7. 25%, 7.24% , 7.23% , 7.22%, 7.21%, 7.20%, 7 .19%, 7.18%, 7. 17%, 7.16%, 7.15% , 7.14%, 7.13%, 7.12%, 7 .11%, 7.10%, 7. 09%, 7.08% , 7.07% , 7.06%, 7.05%, 7.04%, 7 .03%, 7.02%, 7. 01%, 7.00% , 6.99% , 6.98%, 6.97%, 6.96%, 6 .95%, 6.94%, 6. 93%, 6.92% , 6.91% , 6.90%, 6.89%, 6.88%, 6 .87%, 6.86%, 6. 85%, 6.84% , 6.83% , 6.82%, 6.81%, 6.80%, 6 .79%, 6.78%, 6. 77%, 6.76%, 6.75%, 6.74%, 6.73%, 6.72% 6.71% 6.70% 6.69%: 6. 68% 6.67% 6.66%: 6.65% 6.64%, 6.63% 6.62%, 6.61%, 6.60% 6. 59% 6.58% 6 .57%: 6 56% 6.55% 6.54% 6.53% 6.52% 6.51% 6.50% 6. 49%, 6.48% 6.47%: 6.46% 6.45%: 6.44% 6.43% 6.42%: 6.41% 6. 40%, 6.39% 6.38%, 6.37%, 6.36% 6.35%: 6.34% 6.33%: 6.32% 6. 31% 6.30%: 6.29% 5.28%, 6.27% 6.26%, 6.25%, 6.24% 6.23% 6. 22% 6.2.1%: 6.20% 6. 19% 6.18% 6.17% 6.16% 6.15% 6.14% 6.13%, 6. 12% 6.1 1% 6.10% 6.09%: 6.08% 6.07% 6.06%: 6.05% 6.04%, 6. 03% 6.02%, 6.01%, 6.00% 5.99%: 5.98% 5.97%: 5.96% 5.95% 5. 94%: 5.93% 5.92%, 5.91% 5.90%, 5.89%, 5.88% 5.87%: 5.86% 5. 85%: 5.84% 5.83% 5 .82%: 5.81% 5.80%, 5.79% 5 .78%, 5.77%, 5. 76% 5.75% 5 .74% 5.73%: 5.72% 5.71% 5.70% 5.69% 5.68%, 5.67% 5. 66%, 5.65%, 5.64% 5.63%: 5.62% 5.61%: 5.60% 5.59% 5.58%: 5. 57% 5.56%, 5.55% 5.54%, 5.53%/ 5.52% 5.51% 5.50% 5.49%: 5. 48% 5.47% 5.46%: 5.45% 5.44%, 5.43% 5.42%, 5.41%, 5.40% 5. 39% 5.38% 5.37%: 5.36% 5.35% 5.34% 5.33% 5.32%, 5.31% 5.30%, 5.29%, 5.28% 5.27%: 5.26% 5.25%: 5.24% 5.23% 5.22%: 5.21% 5.20%, 5.19% 5.18%, 5.17%, 5.16% 5.15% 5.14% 5.13% 5.12% 5.1 1% 5.10%: 5.09% 5.08%, 5.07% 5.06%, 5.05%, 5.04% 5.03% 5.02% 5.01% 5.00% 4.99% 4.98% 4.97% 4.96% 4.95% 4.94% 4.93%, 4.92% 4.91% 4.90% 4.89%: 4.88% 4.87% 4.86%: 4.85% 4.84%, 4.83% 4.82%, 4.81%, 4.80% 4.79%: 4.78% 4.77%: 4.76% 4.75% 4.74%: 4.73% 4.72%, 4.71% 4.70%, 4.69%, 4.68% 4.67% 4.66% 4.65% 4.64% 4.63% 4.62% 4.61% 4.60%, 4.59% 4.58%, 4.57%, 4.56% 4.55%: 4.54% 4.53%: 4.52% 4.51% 4.50%: 4.49% 4.48%, 4.47% 4.46%, 4.45%, 4.44% 4.43%: 4.42% 4.41%: 4.40% 4.39% 4.38%: 4.37% 4.36%, 4.35% 4.34%, 4.33%, 4.32% 4.31% 4.30% 4.29% 4.28% 4.27% 4.26% 4.25% 4.24% 4.23% 4.22%, 4.21%, 4.20% 4.19% 4.18% 4.17%; 4.16% 4.15% 4.14%; 4.13% 4.12%, 4.11% 4.10%, 4.09%, 4.08% 4.07%: 4.06% 4.05%: 4.04% 4.03% 4.02%: 4.01% 4.00%, 3.99% 3.98%, 3.97%, 3.96% 3.95% 3.94% 3.93%: 3.92% 3.91% 3.90% 3.89% 3.88%, 3.87% 3.86%, 3.85%, 3.84% 3.83%: 3.82% 3.81% 3.80% 3.79% 3.78%, 3.77% 3.76%, 3.75% 3.74%, 3.73%, 3.72% 3.71%: 3.70% 3.69%: 3.68% 3.67% 3.66%: 3.65% 3.64%, 3.63% 3.62%, 3.61%, 3.60% 3.59% 3.58% 3.57% 3.56% 3.55% 3.54% 3.53% 3.52% 3.51% 3.50%, 3.49%, 3.48% 3.47%: 3.46% 3.45%: 3.44% 3.43% 3.42%: 3.41% 3.40%, 3.39% 3.38%, 3.37%, 3.36% 3.35%: 3.34% 3.33%: 3.32% 3.31% 3.30%, 3.29% 3.28%, 3.27% 3.26%, 3.25%, 3.24% 3.23% 3.22% 3.21%: 3.20%, 3.19% 3.18% 3.17% 3.16%, 3.15% 3.14%, 3.13%, 3.12% 3.1 1%: 3.10% 3.09%: 3.08% 3.07% 3.06%, 3.05% 3.04%, 3.03% 3.02%, 3.01%, 3.00% 2.99%: 2.98% 2.97%: 2.96% 2.951 2.94%, 2.93 2. 92%, 2.91% 2. 0%, 2.89%, 2.88% 2 .87% 2.86% 2.85% 2.84 2. 83% 2.82% 2 .81% 2. 80% 2.79% 2.78%, 2.77%, 2.76% 2.75% 2. 74% 2.73%, 2.72% 2 .71% 2. 70%, 2. 69% 2.68% , 2.67% 2.66 2. 65%, 2.64%, 2.63%, 2.62%, 2.61%, 2 .60%, 2.59%, 2.58% 2. 57%., 2.56%, 2 · 55% 2.54%, 2.53%, 2 .52%, 2.51%, 2.50% 2. 49%, 2.48%, 2.47%, 2.46%, 2.45%, 2 .44%, 2.43%, 2.42% 2. 41%, 2.40%, 2.39%, 2.38%, 2.37%, 2 .36%, 2.35%, 2.34% 2. 33%, 2.32%, 2 - 31%/ 2.30%, 2.29%, 2 .28%, 2.27%, 2.26% 2. 25%, 2.24%, 2.23%, 2 · % 2.21%, 2 .20%, 2.19%, 2.18% 2. 17%, 2.16%, 2.15%, 2.14%, .13% 2.12%, 2 .1 1%, 2.10% 2. 09%, 2.08%, 2.07%, 2.06%, 2.05%, 2 .04%, 2.03%, 2.02% 2. 01%, 2.00%, 1.99%, 1. 8%, 1.97%, 1 .96%, 1.95%, 1.94% 1. 93%, 1.92%, 1.91%, 1.90%, 1.89%, 1 .88%, 1.87%, 1.86% 1. 85%, 1.84%, 1.83%, 1.82%, 1.81%, 1 .80%, 1.79%, 1.78% 1. 77%, 1.76%, 1.75%, 1.74%, 1.73%, 1 .72%, 1.71%, 1.70% 1. 69%, 1.68%, 1.67%, 1.66%, 1.65%, 1 .64%, 1.63%, 1.62% 1. 61%, 1.60%, 1.59%, 1.58%, 1.57%, 1 .56%, 1 - 55 % ^ 1.54% 1. 53%, 1.52%, 1.51%, 1.50%, 1.49%, 1 .48%, 1.47%, 1.46% 1. 45%, 1.44%, 1.43%, 1.42%, 1.41%, 1 .40%, 1.39%, 1.38% 1. 37%, 1.36%, 1.35%, 1.34%, 1.33%, 1 .3 % 1.31%, 1.30% 1. 29%, 1.28%, 1.27%, 1.26%, 1.25%, 1 24%, 1.23%, 1.22% 1. 21%, 1.20%, 1.19%, 1.18%, 1.17%, 1 16%, 1.15%, 1.14% 1. 13%, 1.12%, 1.11%, 1.10%, 1.09%, 1 08%, 1.07%, 1.06% 1. 05%, 1.04%, 1.03%, 1.02%, 1.01%, 1 00%, 0.99%, 0.98% 0.97%, 0.96%, 0.95%, 0.94%, 0.93%, 0.92%, 0.91%, 0.90%, 0. 89%, 0 .88%, 0 .87%, 0 .86%, 0.85%, 0.84%, 0.83%, 0. 82%, 0. 81%, 0 .80%, 0 .79%, 0 .78%, 0.77%, 0.76%, 0.75%, 0. 74%, 0. 73%, 0 .72%, 0 .71%, 0 .70%, 0.69%, 0.68%, 0.67%, 0. 66%, 0. 65%, 0 .64%, 0 .63%, 0 .62%, 0.61%, 0.60%, 0.59%, 0. 58%, 0. 57%, 0 .56%, 0 .55%, 0 .54%, 0.53%, 0.52%, 0.51%, 0. 50%, 0. 49%, 0 .48%, 0 .47%, 0 .46%, 0.45%, 0.44%, 0.43%, 0. 42%, 0. 41%, 0 .40%, 0 .39%, 0 .38%, 0.37%, 0.36%, 0.35%, 0. 34%, 0. 33% j 0 .32%, 0 .31%, 0 .30%, 0.29%, 0.28%, 0.27%, 0. 26%, 0. 5%^ 0 .24%, 0 .23%, 0 .22%, 0.21%, 0.20%, 0.19%, 0. 18%, 0. 17%, 0 16%, 0. 15%, 0. 14%, 0.13%, 0.12%, 0.11%, o 0 .10% (p/p) . En algunas modalidades, el compuesto de imidazoquinolina se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo, y se selecciona de imiquimod, resiquimod, y sotirimod. En algunas modalidades, el compuesto de imidazoquinolina es imiquimod, que se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo. En algunas modalidades, el compuesto de imidazoquinolina es resiquimod, que se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo. En algunas modalidades, el compuesto de imidazoquinolina es sotirimod, que se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo .
En algunas modalidades, el agente retinoico se proporciona en la composición en una concentración final entre aproximadamente 1% (p/p) y aproximadamente 0.001% (p/p) . En algunas modalidades, el agente retinoico se proporciona en una concentración final entre aproximadamente 1% (p/p) y aproximadamente 0.025% (p/p). En algunas modalidades, el agente retinoico se proporciona en una concentración entre aproximadamente 0.5% (p/p) y aproximadamente 0.01% (p/p). En algunas modalidades, el agente retinoico se proporciona en una concentración final de aproximadamente 1.000%, 0.999%, 0.998%, 0.997%, 0.996%, 0.995% 0.994%, 0.993% 0.992%, 0.991% 0.990%, 0.989% 0.988%, 0.987%, 0.986%, 0.985% 0.984%, 0.983% 0.982%, 0.981% 0.980%, 0.979% 0.978%, 0.977%, 0.976%, 0.975% 0.974%, 0.973% 0.972%, 0.971% 0.970%, 0.969% 0.968%, 0.967%, 0.966%, 0.965% 0.964%, 0.963% 0.962%, 0.961% 0.960%, 0.959% 0.958%, 0.957%, 0.956%, 0.955% 0.954%, 0.953% 0.952%, 0.951% 0.950%, 0.949% 0.948%, 0.947%, 0.946%, 0.945% 0.944%, 0.943% 0.942%, 0.941% 0.940%, 0.939% 0.938%, 0.937%,, 0.936%, 0.935% 0.934%, 0.933% 0.932%, 0.931% 0.930%, 0.929% 0.928%, 0.927%, 0.926%, 0.925% 0.924%, 0.923% 0.922%, 0.921% 0.920%, 0.919% 0.918%, 0.917%, 0.916%, 0.915% 0.914%, 0.913% 0.912%, 0.91 1% 0.910%, 0.909% 0.908%, 0.907%, 0.906%, 0.905% 0.904%, 0.903% 0.902%, 0.901% 0.900%, 0.899% 0.898%, 0.897%, 0.896%, 0.895% 0.894%, 0.893% 0.892%, 0.891% 0.890%, 0.889% 0.888%, 0.887%, 0.886%, 0.885% 0.884%, 0.883% 0.882%, 0.881% 0.880%, 0.879% 0.878%, 0.877%, 0.876%, 0.875% 0.874%, 0.873% 0.872%, 0.871% 0.870%, 0.869% 0.868%, 0.867%, 0.866%, 0.865% 0.864 0.863% 0.862%, 0.861% 0.860% 0. 859% 0. 858%, 0. 857%, 0.856% 0.855% 0.854%, 0.853% 0.852% 0. 851% 0. 850%, 0. 849% 0.848%, 0.847%, 0.846%, 0.845% 0.844% 0. 843% 0. 842%, 0. 841% 0.840%, 0.839% 0.838%, 0.837%, 0.836% 0. 835% 0. 834%, 0. 833% 0.832%, 0.831% 0.830%, 0.829% 0.828% 0. 827%, 0 .826%, 0 .825% 0.824% 0.823% 0.822%, 0.821% 0.820% 0. 819% 0. 818%, 0. 817%, 0.816% 0.815% 0.814%, 0.813% 0.812% 0. 81 1% 0 .810%, 0 .809% 0.808%, 0.807%, 0.806%, 0.805% 0.804% 0. 803% 0. 802%, 0. 801% 0.800%, 0.799% 0.798%, 0.797%, 0.796% 0. 795% 0. 794%, 0. 793% 0.792%, 0.791% 0.790%, 0.789% 0.788% 0. 787%, 0 .786% , 0 .785% 0.784% 0.783% 0.782%, 0.781% 0.780% 0. 779% 0. 778%, 0. 777%, 0.776 0.775% 0.774%, 0.773% 0.772% 0. 771% 0. 770%, 0. 769% 0.768%, 0.767%, 0.766%, 0.765% 0.764% 0. 763% 0. 762%, 0. 761% 0.760%, 0.759% 0.758%, 0.757%, 0.756% 0. 755% 0. 754%, 0. 753% 0.752%, 0.751% 0.750%, 0.749% 0.748% 0. 747%, 0 .746%, 0 .745% 0.744% 0.743% 0.742%, 0.741% 0.740% 0. 739% 0. 738%, 0. 737%, 0.736%, 0.735% 0.734%, 0.733% 0.732% 0. 731% 0. 730%, 0. 729% 0.728%, 0.727%, 0.726%, 0.725% 0.724% 0. 723% 0. 722%, o. 721% 0.720%, 0.719% 0.718%, 0.717%, 0.716% 0. 715% 0. 714%, 0. 713% 0.712%, 0.71 1% 0.710%, 0.709% 0.708% 0. 707%, 0 .706%, 0 .705% 0.704%, 0.703% 0.702%, 0.701% 0.700% 0. 699% 0. 698%, 0. 697%, 0.696%, 0.695% 0.694%, 0.693% 0.692% 0. 691% 0. 690%, 0. 689% 0.688%, 0.687%, 0.686%, 0.685% 0.684% 0. 683% 0. 682%, 0. 681% 0.680%, 0.679% 0.678%, 0.677%, 0.676% 0. 675% 0. 674%, 0. 673% 0.672%, 0.671% 0.670%, 0.669% 0.668% 0.667%, 0.666%, 0.665% 0.664%, 0.663% 0.662%, 0.661% 0.660% 0. 659% 0. 658%, 0. 657%, 0.656%, 0.655% 0.654%, 0 .653% 0. 652% 0. 651% 0. 650%, 0. 649% 0.648%, 0.647%, 0.646%, .0 .645% 0. 644% 0. 643% 0. 642%, 0. 641% 0.640%, 0.639% 0.638%, 0. 637%, 0. 636% 0. 635% 0. 634%, 0. 633% 0.632%, 0.631% 0.630%, 0 .629% 0. 628% 0. 627%, 0 .626%, 0 .625% 0.624%, 0.623% 0.622%, 0 .621% 0. 620% 0. 619% 0. 618%, 0. 617%, 0.616%, 0.615% 0.614%, 0 .613% 0. 612% 0. 611% 0. 610%, 0. 609% 0.608%, 0.607%, 0.606%, 0 .605% 0. 604% 0. 603% 0. 602%, 0. 601% 0.600%, 0.599% 0.598%, 0. 597%, 0. 596% 0. 595% 0. 594%, 0. 593% 0.592%, 0.591% 0.590%, 0 .589% 0. 588% 0. 587%, 0 .586%, 0 .585% 0.584%, 0.583% 0.582%, 0 .581% 0. 580% 0. 579% 0. 578%, 0. 577%, 0.576%, 0.575% 0.574%, 0 .573% 0. 572% 0. 571% 0. 570%, 0. 569% 0.568%, 0.567%, 0.566%, 0 .565% 0. 564% 0. 563% 0. 562%, 0. 561% 0.560%, 0.559% 0.558%, 0. 557%, 0. 556% 0. 555% 0. 554%, 0. 553% 0.552%, 0.551% 0.550%, 0 .549% 0. 548% 0. 547%, 0 .546%, 0 .545% 0.544%, 0.543% 0.542%, 0 .541% 0. 540% 0. 539% 0. 538%, 0. 537%, 0.536%, 0.535% 0.534%, 0 .533% 0. 532% 0. 531% 0. 530%, 0. 529% 0.528%, 0.527%, 0.526%, 0 .525% 0. 524% 0. 523% 0. 522%, 0. 521% 0.520%, 0.519% 0.518%, 0. 517%, 0. 516% 0. 515% 0. 514%, 0. 513% 0.512%, 0.511% 0.510%, 0 .509% 0. 508% 0. 507%, 0 .506%, 0 .505% 0.504%, 0.503% 0.502%, 0 .501% 0. 500% 0. 499% 0. 498%, 0. 497%, 0.496%, 0.495% 0.494%, 0 .493% 0. 492% 0. 491% 0. 490%, 0. 489% 0.488%, 0.487%, 0.486%, 0 .485% 0. 484% 0. 483% 0. 482%, 0. 481% 0.480%, 0.479% 0.478%, 0. 477%, 0. 476% 0. 475% 0. 474%, 0. 473% 0.472%, 0.471% 0.470%, 0 .469% 0. 468% 0.467%, 0.466%, 0.465% 0.464%, 0.463% 0.462%, 0.461% 0.460% 0.459% 0.458%, 0.457%, 0.456%, 0.455% 0.454%, 0.453% 0.452% 0.451% 0.450%, 0.449% 0.448%, 0.447%, 0.446%, 0.445% 0.444% 0.443% 0.442%, 0.441% 0.440%, 0.439% 0.438%, 0.437%, 0.436% 0.435% 0.434%, 0.433% 0.432%, 0.431% 0.430%, 0.429% 0.428% 0.427%, 0.426%, 0.425% 0.424%, 0.423% 0.422%, 0.421% 0.420% 0.419% 0.418%, 0.417%, 0.416%, 0.415% 0.414%, 0.413% 0.412% 0.411% 0.410%, 0.409% 0.408%, 0.407%, 0.406%, 0.405% 0.404% 0.403% 0.402%, 0.401% 0.400%, 0.399% 0.398%, 0.397%, 0.396% 0.395% 0.394%, 0.393% 0.392%, 0.391% 0.390%, 0.389% 0.388% 0.387%, 0.386%, 0.385% 0.384%, 0.383% 0.382%, 0.381% 0.380% 0.379% 0 .378%, 0.377%, 0.376%, 0.375% 0.374%, 0.373% 0.372% 0.371% 0.370%, 0.369% 0.368%, 0.367%, 0.366%, 0.365% 0.364% 0.363% 0.362%, 0.361% 0.360%, 0.359% 0.358%, 0.357%, 0.356% 0.355% 0.354%, 0.353% 0.352%, 0.351% 0.350%, 0.349% 0.348% 0.347%, 0.346%, 0.345% 0.344%, 0.343% 0.342%, 0.341% 0.340% 0.339% 0.338%, 0.337%, 0.336%, 0.335% 0.334%, 0.333% 0.332% 0.331% 0.330%, 0.329% 0.328%, 0.327%, 0.326%, 0.325% 0.324% 0.323% 0.322%, 0.321% 0.320%, 0.319% 0.318%, 0.317%, 0.316%, 0, .315%, 0, .314%, 0. 313%, 0. 312%, 0.31 1%, 0 .310%, 0. 309% 0. .308%, 0 .307%, 0 .306%, 0 .305%, 0.304%, 0. 303%, 0. 302% 0. .301%, 0 .300%, 0 .299%, 0 .298%, 0.297%, 0. 296%, 0. 295% 0. .294%, 0 .293%, 0 .292%, 0 .291%, 0.290%, 0. 289%, 0. 288% 0. ,287%, 0 .286%, 0 .285%, 0 .284%, 0.283%, 0. 282%, 0. 281% 0. 280%, 0 .279%, 0 .278%, 0 .277%, 0.276%, 0. 275%, 0. 274% 273%, 0.272%, 0.271%, 0.270%, 0.269% , ?.268%, 0.267% 266%, 0 .265%, 0.264%, 0 .263%, 0. 262% , ?. 261%, 0. 260% 259%, 0 .258%, 0.257%, 0 .256%, 0. 255% , 0. 254%, 0. 253% 252%, 0 .251%, 0.250%, 0 .249%, 0. 248% , ?. 247%, 0. 246% 245%, 0 .244%, 0.243%, 0 .242%, 0. 241% , 0. 240%, 0. 239% 238%, 0 .237%, 0.236%, 0 .235%, 0. 234% , ?. 233%, 0. 232% 231%, 0 .230%, 0.229%, 0 .228%, 0. 227% , ?. 226%, 0. 225% 224%, 0 .223%, 0.222%, 0 .221%, 0. 220% , ?. 219%, 0. 218% 217%, 0 .216%, 0.215%, 0. 214%, 0.213%, 0.212%, 0.21 1% 210%, 0 .209%, 0.208%, 0 .207%, 0. 206% r 0. 205%, 0. 204% 203%, 0 .202%, 0.201%, 0 .200%, 0. 199% , ?. 198%, 0. 197% 196%, 0 .195%, 0.194%, 0 .193%, 0. 192% r 0. 191%, 0. 190% 189%, 0 .188%, 0.187%, 0 .186%, 0. 185% , ?. 184%, 0. 183% 182%, 0 .181%, 0.180%, .0 .179%, 0. 178% 0. 177%, 0. 176% 175%, 0 .174%, 0.173%, 0 .172%, 0. 171% 0. 170%, 0. 169% 168%, 0 .167%, 0.166%, 0 .165%, 0. 164% 0. 163%, 0. 162% 161%, 0 .160%, 0.159%, 0 .158%, 0. 157% 0. 156%, 0. 155% 154%, 0 .153%, 0.152%, 0 .151%, 0. 150% 0. 149%, 0. 148% 147%, 0 .146%, 0.145%, 0 .144%, 0. 143%, 0. 142%, 0. 141% 140%, 0 .139%, 0.138%, 0 .137%, 0. 136%, 0. 135%, 0. 134% 133%, 0 .132%, 0.131%, 0 .130%, 0. 129%, 0. 128%, 0. 127% 126%, 0. 125%, 0.124%, 0 .123%, 0 .122%, 0 .121%, 0. 120% , ?. %, 0. 1 18%, 0 .117%, 0. 1 16%, 0. 115% , 0. 114%, 0.1 13% , ?. %, 0. 11 1%, 0. 110%, 0.109% , 0.108%, 0.107%, 0 .106% , ?. 105% 104%, 0 .103%, 0.102%, 0 .101%, 0. 100%, 0. 099%, 0. 098% 0.097%, 0.096%, 0.095%, 0.094%, 0.093%, 0.092%, 0.091%, 0. 090%, 0 .089%, 0 .088%, 0. 087%, 0. 086%, 0. 085%, 0 .084%, 0. 083%, 0 .082%, 0 .081%, 0. 080%, 0. 079%, 0. 078%, 0 .077%, 0. 076%, 0 .075%, 0 .074%, 0. 073%, 0. 072%, 0. 071%, 0 .070%, 0. 069%, 0 .068%, 0 .067%, 0. 066%, 0. 065%, 0. 064%, 0 .063%, 0. 062%, 0 .061%, 0 .060%, 0. 059%, 0. 058%, 0. 057%, 0 .056%, 0. 055%, 0 .054%, 0 .053%, 0. 052%, 0. 051%, 0. 050%, 0 .049%, 0. 048%, 0 .047%, 0 .046%, 0. 045%, 0. 044%, 0. 043%, 0 .042%, 0. 041%, 0 .040%, 0 .039%, 0. 038%, 0. 037%, 0. 036%, 0 .035%, 0. 0'34%, 0 .033%, 0 .032%, 0. 031%, 0. 030%, 0. 029%, 0 .028%, 0. 027%, 0 .026%, 0 .025%, 0. 024%, 0. 023%, 0. 022%, 0 .021%, 0. 020%, 0 .019%, 0 .018%, 0. 017%, 0. 016%, 0. 015%, 0 .014%, 0. 013%, 0. 012%, 0. 01 1%, 0 .010%, 0 .009%, 0. 008%, 0 .007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, o 0.001% (p/p) . En algunas modalidades, el agente retinoide se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo, y se selecciona de retinol, retinal, acetato de retinilo, retinaldehido, palmitato de retinilo, ácido retinoico, propionato de retinilo, linoleato de retinilo, deshidroretinol , eretinato, eretrina, motretinida, tazaroteno, isotretinoina, tretinoina, adapaleno, bexaroteno, fenretinida, y alitretinoina . En algunas modalidades, el agente retinoico es retinol, ' que se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo. En algunas modalidades, el agente retinoico es retinal, que se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo. En algunas modalidades, el agente retinoico es acetato de retinilo, que se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo. En algunas modalidades, el agente retinoico es retinaldehido, que se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo. En algunas modalidades, el agente retinoico es palmitato de retinilo, que se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo. En algunas modalidades, el agente retinoico es ácido retinoico, que se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo. En algunas modalidades, el agente retinoico es propionato de retinilo, que se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo. En algunas modalidades, el agente retinoico es linoleato de retinilo, que se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo. En algunas modalidades, el agente retinoico es deshidroretinol, que se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo. En algunas modalidades, el. agente retinoico es eretinato, que se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo. En algunas modalidades, el agente retinoico es eretrina, que se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo. En algunas modalidades, el agente retinoico es motretinida, que se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo. En algunas modalidades, el agente retinoico es tazaroteno, que se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo. En algunas modalidades, el agente retinoico es isotretinoina, que se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo. En algunas modalidades, el agente retinoico es tretinoina, que se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo. En algunas modalidades, el agente retinoico es adapaleno, que se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo. En algunas modalidades, el agente retinoico es bexaroteno, que se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo. En algunas modalidades, el agente retinoico es fenretinida, que se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo. En algunas modalidades, el agente retinoico es alitretinoina, que se proporciona en una concentración final como es citada en este párrafo.
Como se señaló en la presente, será reconocido por una persona de experiencia ordinaria en el campo en el estudio del presente documento que en algunos podría ser deseable incluir ingredientes adicionales en la composición como se describe en la presente, por ejemplo, ácido salicilico, urea, rea, alfa-hidroxiácidos, beta-hidroxiácidos .
Por ejemplo, en algunas modalidades, la composición puede incluir adicionalmente ácido salicilico. En algunas modalidades, el ácido salicilico se proporciona en una concentración final de aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, .35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, o 70% (p/p) · Sin que se desee ser limitado por la teoría o el mecanismo, la adición de ácido salicilico puede incrementar adicionalmente la eficacia de algunas modalidades. El ácido salicilico puede dar por resultado descamación epidérmica de la hiperqueratosis, tal que la penetración de la composición se incrementa. También puede diluir o reducir la concentración del agente retinoide, al alterar la relación de agente retinoide al compuesto de imidazoquinolina (por ejemplo, 5: 1, 10: 1, 20: 1) para incrementar la tolerabilidad local y manteniendo mientras tanto la eficacia.
Para otro ejemplo, en algunas modalidades, la composición puede incluir adicionalmente urea. En algunas modalidades, la urea se proporciona en una concentración final de aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, o 70% (p/p) . Sin que se desee ser limitado por la teoría o mecanismo, la adición de urea puede incrementar adicionalmente la eficacia de algunas modalidades. La urea puede dar por resultado penetración incrementada. También puede diluir o reducir la concentración del agente retinoico, al alterar la relación del agente' retinoide al el compuesto de imidazoquinolina (por ejemplo, 5: 1, 10: 1, 20: 1) para incrementar la tolerabilidad local y manteniendo mientras tanto la eficacia.
Para otro ejemplo, en algunas modalidades, la composición puede incluir adicionalmente alfa-hidroxiácido . En algunas modalidades, el alfa-hidroxiácido se proporciona en una concentración final de aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, o 70% (p/p) . Sin que se desee ser limitado por la teoría o mecanismo, la adición de alfa-hidroxiácido puede incrementar adicionalmente la eficacia de algunas modalidades. El alfa-hidroxiácido puede dar por resultado descamación epidérmica de la hiperqueratosis, tal que la penetración de la composición se incrementa. También puede diluir o reducir la concentración del agente retinoico, al alterar la relación del agente retinoide al compuesto de imidazoquinolina (por ejemplo, 5: 1, 10: 1, 20: 1) para incrementar la tolerabilidad local y manteniendo mientras tanto la eficacia.
Para otro ejemplo, en algunas modalidades, la composición puede incluir adicionalmente beta-hidroxiácido . En algunas modalidades, el beta-hidroxiácido se proporciona en una concentración final de aproximadamente 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, o 70% (p/p) . Sin que se desee ser limitado por la teoría o mecanismo, la adición de beta-hidroxiácido puede incrementar adicionalmente la eficacia de algunas modalidades. El beta- hidroxiácido puede dar por resultado descamación epidémica de la hiperqueratosis, tal que la penetración de la composición se incrementa. También puede diluir o reducir la concentración del agente retinoico, al alterar la relación del agente retinoide al compuesto de imidazoquinolina (por ejemplo, 5: 1, 10:1, 20: 1) para incrementar la tolerabilidad local y manteniendo mientras tanto la eficacia.
Como será evidente para una persona de experiencia ordinaria en el campo ingredientes adicionales tales potenciadores de vehículos se pueden proporcionar en la composición del contenido actualmente divulgado. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a propilenglicol, cocamidopropil-betaína, oleamidoproplil-dimetilamina, galato de propilo, polietilenglicol, y similares. También se hace referencia a la publicación de solicitud de patente norteamericana No. 2009/0182004, titulada "Imiquimod Formulation", que se incorpora en la presente por esta referencia .
En algunas modalidades, la composición se formula para administración tópica. En algunas modalidades, la composición puede incluir una concentración de cada ingrediente activo de aproximadamente 1 a 30% en un portador tal como una crema farmacéutica o base de gel. Varias formulaciones para uso típico incluyen, pero no se limitan a, gotas, tinturas, lociones, cremas, geles, soluciones, ungüentos, lacas. Se señaló que la composición también se puede asociar con un dispositivo que contenga las composiciones y varios soportes y/o vehículos útiles para el suministro de la composición, por ejemplo, palillos (alfileres), cintas, aplicadores oclusivo (por ejemplo, tapa cervical), y vendajes oclusivos. Tal dispositivo se puede proporcionar en un equipo, junto con la composición. El porcentaje óptimo del agente terapéutico en cada formulación farmacéutica varía de acuerdo con la formulación sola y el efecto terapéutico deseado en las patologías específicas y terapéuticas correlacionadas.
Como se señala en la presente, el contenido actualmente divulgado incluye además un método para el tratamiento de una condición que afecta la piel y/o una superficie de la mucosa de un sujeto, que incluye administrar una cantad efectiva de una composición, como se describe anteriormente en la presente, al sujeto. En algunas modalidades, la composición se administra a un sitio afectado sobre la piel o la superficie de la mucosa del sujeto. En algunas modalidades, la composición se administra tópicamente, que puede incluir administración directa a la piel o mucosa, que incluye mucosa intranasal oral y genital. En algunas modalidades, la composición se puede inyectar, por ejemplo, administrar por inyección intralesional .
El contenido actualmente divulgado se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos específicos pero no limitantes. Los siguientes ejemplos incluyen algunos ejemplos proféticos, como se indica. Los siguientes ejemplos pueden incluir compilaciones de datos que son representativos de datos acumulados en varios tiempos durante el curso del desarrollo y experimentación relacionados con la presente invención .
EJEMPLOS Ejemplo 1 - Tratamiento Jn vivo de Verrugas Una composición que incluye un compuesto de compuesto de imidazoquinolina; y un agente retinoide se sometió a prueba in vivo. El imiquimod (5% (p/p) ) y tazaroteno (0.1% (p/p) se combinaron en una relación de 1:1. La composición resultante se aplicó tópicamente a verrugas individuales en aproximadamente 30 pacientes. Los pacientes tuvieron varios tipos de verrugas (gruesas y delgadas) en ubicaciones variantes que incluyen las palmas de las manos, plantas de los pies, manos, piernas, pies, torso y extremidades (incluyendo periungueales) . La composición se podría usar ocluida o no ocluida en la opción del paciente.
Con referencia a las Figuras 1 y 2, el tratamiento dio por resultado mejora marcada y resolución en muchos casos. Este tratamiento se usó con verrugas en múltiples sitios que incluyen los brazos, piernas, manos, pies, áreas faciales y periungueales con resultados benéficos. Hubo resolución completa en aproximadamente 50% de los pacientes. Hubo aproximadamente una reducción de 75%-90% en tamaño y número de verrugas en aproximadamente 25% de los pacientes. Hubo aproximadamente una reducción del 50%-75% en tamaño y número de verrugas en aproximadamente 25% de los pacientes. El tiempo para que los pacientes respondieran fue de aproximadamente 1 semana (en 5 de los pacientes) a aproximadamente 3 meses, con un tiempo promedio de respuesta de aproximadamente 4-6 semanas. Algunos pacientes mostraron una respuesta que incluye resolución completa sin inflamación. La duración de respuesta mostró que se prolongó en respondedores completos. Otro beneficio notado asociado con la composición ha sido la resolución de verrugas en sitios no tratados localmente distantes que puede ser debido al reconocimiento inmune incrementado) asi como la tasa de recurrencia disminuida como es comparado con otras modalidades .
El seguimiento de pacientes no mostró problemas de tolerabilidad mayores. La composición se toleró bien en los pacientes que reciben el tratamiento, con el efecto secundario más común que es una irritación menor local y algunas veces una reacción vesicular menor (usualmente sin dolor) . La composición se reportó que es fácil de aplicar, conveniente y efectiva.
Estos resultados son en contraste con los resultados observados cuando se aplica el imiquimod o tazaroteno individualmente, que no fueron tan eficaces. La composición dio por resultado una eficacia sorprendentemente incrementado relativo con el tratamiento con el imiquimod o tazaroteno individualmente.
Ejemplo 2 - Tratamiento In vivo de Condiciones de la Piel (Profetice») Una composición que incluye un compuesto de compuesto de imidazoquinolina; y un agente retinoide se sometió a prueba in vivo. La composición se aplica tópicamente a los sitios que muestran una condición de la piel seleccionada de una verruga, molluscum contagiosum, un queloide, y un cáncer de piel, cada uno como se define en la presente. El tratamiento da por resultado mejora marcada y resolución en muchos casos. Se descubrió que los resultados son más eficaces como es comparado con la aplicación de un compuesto de imidazoquinolina o un agente retinoide individualmente .
Ejemplo 3 - Tratamiento In vivo de Condiciones de la Piel que Afecta la Superficie de la Mucosa (Profético) Una composición que incluye un compuesto de compuesto de imidazoquinolina; y un agente retinoide se sometieron a prueba in vivo. La composición incluye una concentración de agente retinoide (por ejemplo, tazaroteno) que es suficientemente bajo par ano provocar irritación indebida a la superficie de la mucosa (por ejemplo, boca o genitales) de un paciente. La composición se aplica tópicamente a sitios que muestran una condición de la piel seleccionada de una verruga, molluscum contagiosum, un queloide, y un cáncer de piel, cada uno como se define en la presente. El tratamiento da por resultado mejora marcada y resolución en muchos casos. Se descubrió que los resultados son más eficaces como es comparado con la aplicación de un compuesto de imidazoquinolina o un agente retinoide individualmente. Sorprendentemente, la inclusión del agente retinoico, aun en una concentración suficientemente baja para no provocar irritación indebida a la superficie de la mucosa, dio por resultado resultados benéficos inesperados.
Ejemplo 5 - Coeficiente de Sinergia (Profético) Un modelo animal de piel hiperqueratinizada se usó para someter a prueba la eficacia de una composición ejemplar y la eficacia del imiquimod para el tratamiento de verrugas comunes. La composición ejemplar incluye 5% (p/p) de imiquimod y 0.1% (p/p) de tazaroteno.
El compuesto de comparación es imiquimod. La administración de la composición dio por resultado una tasa de curación de 100%, mientras que el tratamiento con imiquimod dio por resultado una tasa de curación de 60%.
La relación de actividad se calcula como sigue: R = ??/??·= 100/60 = 1.67.
El factor de ajuste de concentración se calcula como sigue: F = 100/Cn = 100/5 = 20.
El coeficiente de sinergia es por lo tanto: S = (R) (F) = (1.67) (20) = 33.34; o S = [ (AB/Xn) (100) ] /C„ = [ (100/60) (100) ] /5 El experimento se repitió, en donde el compuesto de comparación es tazaroteno. La administración de la composición dio por resultado una tasa de curación de 100%, mientras que el tratamiento con tazaroteno dio por resultado una tasa de curación de 40%.
De acuerdo con la Fórmula 1, la relación de actividad se calcula como sigue: R = AB/Xn.= 100/40 = 2.5 De acuerdo con la Fórmula 2, el factor de ajuste de concentración se calcula como sigue: F = 100/Cn = 100/0.1 = 1000 De acuerdo con las Fórmulas 3 y 4, el coeficiente de sinergia es por lo tanto: S = (R) (F) = (2.5) (1000) = 2500; o S = [ (AB/Xn) (100) ] /Cn = [ (100/40) (100) ] /0.1 = 2500 Con base en el % de efecto medido de imiquimod (60%) y tazaroteno (40%), el % de efecto esperado de la combinación se calcula de acuerdo con la Fórmula 5, como sigue : E = X + Y - (X*Y/100) = 60 + 40 - (60*40/100) = 76 El % de efecto actual de la composición es 100% (A = 100) . Debido a que A = 100 > E = 76, la combinación tiene sinergia (una interacción positiva de los compuestos) .
Ejemplo 6 - Solubilidad, Compatibilidad, y Estabilidad de la composición Se estudió la factibilidad de la composición de una composición que incluye tanto imiquimod como tazaroteno. Los objetivos del estudio incluyeron lo siguiente: para determinar si el compuesto de imidazoquinolina y el agente retinoico son compatibles entre si, se determina si los solventes comunes se podrían usar para disolver suficientemente los dos ingredientes, y determinar si la composición resultante sería estable. La capacidad de producir una composición estable y compatible fue incierta en el resultado de estos estudios, en parte, dado que el imiquimod es bien sabido que es una molécula difícil.
Imiquimod Tazaroteno Para este ejemplo, se seleccionó ácido isoesteárico (ISA) como un solvente primario, y los siguientes solventes adicionales se seleccionaron con base en la miscibilidad con ISA y solubilidad de tazaroteno: alcohol (A) (alcohol etílico, USP (190 Proof ) ) , alcohol bencílico (BA) , sebacato de dietilo (DES), aceite mineral (MO) y transcutol (T) .
Las composiciones que tienen mezclas de solventes como se indica en la Tabla 1 se prepararon para evaluar la compatibilidad del imiquimod (5% p/p) y tazaroteno (0.1% p/p) · Tabla 1: Mezclas de Solventes para Probar la Compatibilidad del Imiquimod y Tazaroteno 50:50 Ácido Isoesteárico y Alcohol (ISA + A) 50:50 Ácido Isoesteárico y Alcohol Bencilico (ISA + BA) 50:50 Ácido Isoesteárico y Sebacato de Dietilo (ISA + DES) 50:50 Ácido Isoesteárico y Aceite Mineral (ISA + MO) 50:50 Ácido Isoesteárico y Transcutol (ISA + T) Las muestras de control para cada solución (T=0) proporcionaron usando las muestras iniciales almacenadas a 5°C, y analizadas después de cuatro (4) semanas. Las muestras de prueba de cada solución se sometieron a las siguientes condiciones: 1) almacenamiento a 25 °C durante cuatro semanas; 2) almacenamiento a 40 °C durante cuatro semanas; 3) almacenamiento a 50°C durante cuatro semanas; y 4) tres ciclos de ciclación de congelación/calentamiento (F/W) (-20°C a 40°C). Se observó la estabilidad física de cada muestra y la estabilidad química del imiquimod y tazaroteno en cada muestra se estudió usando técnicas cromatográficas .
La información con respecto a la estabilidad física se expone en la Tabla 2.
La información con respecto a la estabilidad química se expone en las Tablas 3-8.
Tabla 5 : Reporte del Resumen de la Estabilidad de la Solución del Tazaroteno e Imiquimod Reporte del Resumen de la Estabilidad de la Solución del Tazaroteno d Como se refleja por los resultados presentados en lo anterior, se muestra la estabilidad física de la combinación de imiquimod y tazaroteno para todas las muestras, con la excepción de las muestras que incluyen ácido isoesteárico y transcutol (ISA +T) almacenados a altas temperaturas (40-50°C).
También como se refleja por los resultados presentados en lo anterior, en todas las muestras analizadas, el imiquimod mostró que es químicamente estable, con base en el hecho de que los valores de ensayo medios permanecieron relativamente sin cambio de los valores iniciales durante 4 semanas a varias temperaturas.
Como se refleja adicionalmente por los resultados presentados en lo anterior, el Tazaroteno es químicamente estable en todas las mezclas de solvente con la excepción de ácido isoesteárico y alcohol bencílico (ISA + BA) , en los cuales parece que el BA tiene un impacto negativo en la estabilidad química del tazaroteno y parece que da por resultado una pérdida dependiente de temperatura del tazaroteno. Las estabilidad de tazaroteno también parece que se impacta por la exposición a la ciclación de F/W en ISA + T.
Para resumir, todas las muestras analizadas mostraron estabilidad tanto físico como química bajo ciertas condiciones, que incluyen almacenamiento a temperatura ambiente (25°C) . Adicionalmente, las composiciones de imiquimod y tazaroteno en ISA más alcohol, sebacato de dietilo, o aceite mineral fueron tanto física como químicamente estable bajo todas las condiciones de pruebas, incluyendo almacenamiento durante cuatro semanas a 5°C, 25°C, 40 °C, y 50 °C, así como condiciones que incluyen tres rondas de ciclación de congelación/calentamiento.
Ejemplo 7 - Estudios de Absorción Fercutánea In Vitro que Usan Tejido Humano Para caracterizar el efecto de proporcionar una composición que incluye tanto un compuesto de imidazoquinolina y un agente retinoide en la penetración de la composición como es comparado con un compuesto de imidazoquinolina solo, se condujeron estudios de absorción usando tejido humano. Para el estudio descrito en este ejemplo, se evaluaron varias concentraciones de tazaroteno mientras que se mantiene la concentración de la constante de imiquimod (5% p/p) .
Los datos de este estudio de permeacion de la piel in vitro indicó una tendencia en la eficiencia del suministro de imiquimod. El suministro de imiquimod, expresado como una suma de todos los valores del suministro para cada uno de los tres compartimientos evaluados tiene una respuesta consistente a la adición Tazaroteno: el Suministro de Imiquimod se incremente con la adición de Tazaroteno.
Se usan controles basados en DMSO debido a «que producen usualmente mayor suministro de activos a través de la piel. En este caso, el control de DMSO (que incluyó Tazaroteno) no dio un grado mayor de penetración, indicando que el suministro de imiquimod es independiente de la elección de solvente, pero en cambio es debido a la adición del tazaroteno.
Métodos Este estudio de absorción percutánea in vitro se condujo usando procedimientos adaptados del Reporte de la FDA y AAPS de the Workshop on Principies and Practices of In Vitro Percutaneous Penetration Studies: Relevance to Bioavailability and Bioequivalence (Skelly y colaboradores, 1987) . Todas las composiciones evaluadas se prepararon por DPSI. Las composiciones de todas las composiciones evaluadas en este estudio se resumen en la Tabla 9 .
I Tabla 9 : Muestras de Prueba I La dosis clínicamente relevante de 5 mg/cm2 se aplicó a tejido abdominal humano dermatomizado de un solo donador obtenido después de cirugía electiva. El espesor de tejido varió de 0.584-0.813 mm (0.023 - 0.032 pulgadas) con una desviación media +/- estándar en espesor de 0.677 +/-0.066 mm (0.027 +/- 0.003 pulgadas) y un coeficiente de variación de 10%.
Se evaluó la absorción percutánea usando este tejido abdominal humano de un solo donador montado en células de difusión de flujo continuo de Bronaugh. Las células se mantuvieron a una temperatura constante de 32 °C mediante el uso de baños de agua recirculantes. Estas células tuvieron un área de difusión nominal de 0.64 cm2. La fase receptor reciente (PBS, pH 7.4, que contiene azida de sodio al 0.1% y albúmina de suero bovino al 4%) se bombeó continuamente bajo el tejido en una velocidad de flujo de nominalmente 0.25 ml/hr y se recolectó en intervalos de 6 horas. Las muestras de fase receptora se recolectaron en frasquitos de centelleó pre-pesados; se tomaron los pesos posteriores al final del estudio. Después de la exposición de duración de 24 horas, la composición que reside sobre la superficie del tejido se removió mediante remoción de cita adhesiva con discos de remoción CuDerm D-Squame. La epidermis, dermis, y muestras de fase receptoras se etiquetaron y se congelaron antes del análisis subsecuente del contenido de Tazaroteno e Imiquimod por LC/MS/MS y eliminación de la muestra final.
Los resultados de permeacion y deposición de tejido se evaluaron estadísticamente usando pruebas t de student no pareadas (las diferencias significativas entre las composiciones se definieron por un valor p de < 0.05, en el intervalo de confidencia de 95%) .
Resultados Epidermis, Dermis, y Receptor.
Con referencia a la Tabla 10, Columna 5, los datos que muestran penetración acumulativa de imiquimod con base en una dosis de 5 mg/cm2 se presentan como porcentaje de dosis aplicada (Sub-Columna A) y el ng/cm2 calculado después de una dosis teórica de 5 mg de composición/cm2.
Con respecto a la eficiencia del suministro, la cantidad total de imiquimod presente varío de 1.93 a 4.07 por ciento de la dosis aplicada de Imiquimod. Las composiciones 3537-25-4 y 3537-26-1 tuvieron la eficiencia más alta de suministro con 3.07 y 4.07 por ciento de la dosis aplicada de Imiquimod, respectivamente. La composición 3537-25-2, la única composición que no contuvo tazaroteno, mostró el suministro menos eficiente con 1.93 por ciento de la dosis aplicada .
Con respecto a la cantidad total de Imiquimod suministrado, la cantidad calculada varió de 4833 a 10186 ng/cm2. Las composiciones 3537-25-4 y 3537-26-1 tuvieron el Imiquimod total más alto con 7682 y 10186 ng/cm2, respectivamente. La composición 3537-25-2, la única composición que no contuvo tazaroteno, generó los niveles totales más bajos de Imiquimod, con 4833 ng/cm2. Se presentan los datos presentados en la Tabla 10, Columna 5, Sub-Columna E.
Tabla 10: Niveles de Fase y de Tejido Receptores Acumulativos de Imiquimod Después de 24 Horas de Exposición Tópica Eficiencia del Suministro La permeación y deposición de tejido de Imiquimod se resumen en la Tabla 10 y se presentan en unidades de porcentaje de dosis aplicada y ng/cm2 calculado después de una dosis teórica de 5 mg de composición /cm2.
Permeación de tejido (niveles de fase receptores) . Con referencia a la Tabla 10, Columna 1, Sub-Columna A, la permeación de tejido (niveles de fase receptores) después de 24 horas varió de 0.015 a 0.026 por ciento de la dosis aplicada de Imiquimod.
Deposición dérmica. Con referencia a la Tabla 10, Columna 3, Sub-Columna A, la deposición dérmica del Imiquimod de las composiciones evaluadas vario de 0.1 18 a 0.296 por ciento de la dosis aplicada. La composición 3537-25-4 y 3537-26-1 tuvo la eficiencia más alta de deposición dérmica de Imiquimod con 0.269 y 0.296 por ciento de la dosis aplicada respectivamente. La eficiencia más baja de deposición dérmica de Imiquimod se produjo por la composición 3537-25-2 con 0.1 18% por ciento de la dosis aplicada.
Deposición epidérmica. Con referencia a la Tabla 10, Columna 2, Sub-Columna A, la deposición epidérmica del Imiquimod de las composiciones evaluadas varió de 1.80 a 3.76 por ciento de la dosis aplicada. Las composiciones 3537-25-4 y 3537-26-1 tuvieron la eficiencia más alta de deposición epidérmica de Imiquimod con 2.79 y 3.76 por ciento de la dosis aplicada, respectivamente. La eficiencia más baja de la deposición epidérmica de Imiquimod se generó por la composición 3537-25-2.
Cantidad Total Suministrada Permeación del tejido (niveles de fase receptores) . Con referencia a la Tabla 10, Columna 1, Sub-Columna B, la cantidad total de Imiquimod suministrado de una composición es dependiente de la concentración del Imiquimod en el producto asi como la eficiencia del suministro (porcentaje de dosis aplicada) . La masa calculada de Imiquimod que permea el tejido después de una dosis de 5 mg de composición por centímetro cuadrado de la piel durante 24 horas (niveles de fase receptores) varió de 37.2 a 60.1 ng/cm2 de Imiquimod. Las composiciones 3537-25-2 y 3537-26-2 tuvieron el suministro más alto de Imiquimod con 46.2 y 60.1 ng/cm2, respectivamente, donde la eficiencia más baja del suministro de Imiquimod fue 3537-25-5. Un perfil cinético de permeacion de tejido se presenta en la FIGURA 3, donde la permeacion de tejido acumulativa de Imiquimod en unidades de ng/cm2 se gráfica contra el tiempo en horas.
Deposición dérmica. Con referencia a la Tabla 10, Columna 3, Sub-Columna B, la deposición dérmica de Imiquimod calculada varió de 295 a 741 ng/cm2. Las composiciones 3537-25-4 y 3537-26-1 tuvieron la deposición dérmica de Imiquimod más alta con 672 y 741 ng/cm2, respectivamente. La composición 3537-25-2 produjo la deposición dérmica de Imiquimod más baja, 295 ng/cm2. Estos resultados se presentan gráficamente en la FIGURA 4, que muestra niveles dérmicos de Imiquimod después de 24 horas de duración de exposición tópica en unidad(es) de ng/cm2.
Deposición epidérmica. Con referencia a la Tabla 10, Columna 2, Sub-Columna B, la deposición epidérmica de Imiquimod calculada varió de 4,492 a 9,405 ng/cm2. Las composiciones de 3537-25-4 y 3537-26-1 tuvieron la deposición epidérmica de Imiquimod más alta con 6,971 y 9,405 ng/cm2, respectivamente. La composición 3537-25-2 generó la deposición epidérmica Imiquimod más baja, 4,492 ng/cm2. Estos resultados se- presentan gráficamente en la FIGURA 5, que muestra niveles epidérmicos de Imiquimod después de 24 horas de duración de exposición tópica en unidad (es) de ng/cm2.
Dermis y Receptor (valores combinados) . Con referencia a la Tabla 10, Columna 4, Sub-Columna B, la cantidad total de Imiquimod presente en los compartimientos dérmicos y receptores se evaluó al calcular la masa/cm2 calculado total [ng/cm2] para una dosis de composición de 5 mg/cm2 presente en la dermis (D) y compartimientos receptores (R) . Subsecuentemente, los valores medios de seis replicados se determinaron y se definieron como D+R. Los valores D+R medios calculados proporcionaron una indicación de la cantidad total de API que penetró la epidermis. Los D+R medio variaron de 341 a 781 ng/cm2 de Imiquimod. Las composiciones 3537-25-4 y 3537-26-1 produjeron los valores de D+R más altos, respectivamente. El D+R más bajo se asoció con la Composición 3537-25-2. Estos resultados se presentan gráficamente en la Figura 6, que muestra los niveles de D+R de Imiquimod después de 24 horas de duración de exposición tópica en unidad (es) de ng/cm2.
Conclusiones Los datos de este estudio muestran una tendencia en la eficiencia del suministro de Imiquimod. El suministro de Imiquimod, expresado como una suma de todos los valores de suministro para cada uno de los tres compartimientos evaluados, tiene una respuesta consistente a la adición de Tazaroteno: el suministro de Imiquimod se incrementa co la adición de Tazaroteno.
Con referencia a la Figura 2, que muestra la penetración acumulativa de Imiquimod, los datos muestran consistentemente que cualquier adición de tazaroteno a la composición mejorará la composición de imiquimod, sorprendentemente, en concentraciones tanto como 10 veces más baja (0.01% (p/p) ) que la concentración en la cual el tazaroteno está actualmente en uso clínico (0.1% (p/p)). Inesperadamente, las composiciones que incluyen dosis de tazaroteno tan bajas como 0.01% parece que proporcionan niveles similares de penetración como es comparado con las composiciones que incluyen una concentración de 0.1% de tazaroteno. También, sorprendentemente, parece que las' concentraciones de tazaroteno que son más altas (1%) relativamente más altas como son comparadas con el imiquimod (relación de 1:5) fueron menos efectivas que las concentraciones más bajas.
Otro descubrimiento inesperado se asoció con el control positivo (3537-28-3), que contuvo DMSO, pero aparte del solvente fue idéntico a la composición 3537-25-5. Se usaron controles basados en DMSO debido a que producen usualmente mayor suministro de activos a través de la piel.
En este caso, el control de DMSO (que incluyó Tazaroteno) no proporcionó un grado mayor de penetración, indicando que el suministro de imiquimod es independiente de la elección del solvente, pero en cambio es debido a la adición del tazaroteno. De hecho, como es comparado con la muestra que incluye Imiquimod con tazaroteno (3537-25-2), se descubrió que todas las muestras que incluyen cualquier concentración de tazaroteno mejoran la penetración del Imiquimod.
Como es contemplado por el presente inventor, la composición que incluye imiquimod y tazaroteno tiene penetración incrementada, como es comparada con el imiquimod individualmente. Se cree que la penetración incrementada puede correlacionarse con una efectividad incrementada de imiquimod. Sin que se desee ser limitado por la teoría o mecanismo, se cree que la penetración incrementada resulta de una capacidad de tazaroteno para disminuir el espesor de una capa de queratina en las células viralmente infectadas. El tazaroteno también disminuye la proliferación de queratinocitos e incrementa la fase de maduración de las células viralmente infectadas adelgazando de esta manera la piel gruesa que frecuentemente cubre las verrugas. La combinación también permite una disolución del tazaroteno y su potencial para irritación local. De hecho, con la eficacia sorprendente en concentraciones más bajas de tazaroteno, ciertas modalidades de la composición se pueden preparar fácilmente para limitar la irritación y/o áreas propensas a la irritación. Las composiciones del contenido actualmente divulgado permitirán tolerancia incrementada, eficacia, cumplimiento y facilidad de uso. Cuando el imiquimod y el tazaroteno se usan separadamente, los efectos de ambos se disminuyen, y se aplican en puntos diferentes en el tiempo existe una disminución en el cumplimiento asi como la pérdida de efecto benéfico observado cuando se utilizaron simultáneamente en composiciones del contenido actualmente divulgado.
Como se señaló en la presente, los resultados clínicos sinérgicos se logran al combinar un compuesto de imidazoquinolina y un agente retinoide en una sola composición. Sin que se desee ser limitado por la teoría o mecanismo, además de los beneficios logrados debido a la penetración incrementada del compuesto de imidazoquinolina, como es facilitado por el agente retinoico, cada componente de la composición tiene una función activa en el tratamiento de la condición de interés, y cada uno mejora el efecto del otro en virtud de ser proporcionado en una sola composición para la administración. Por ejemplo, además de incrementar la penetración del compuesto de imidazoquinolina, el agente retinoico tiene un efecto en el tratamiento de la condición de interés, y tal efecto se mejora en presencia del compuesto de imidazoquinolina. Similarmente, además de tener penetración incrementada en presencia del agente retinoico, el compuesto de imidazoquinolina tiene un efecto mejorado en el tratamiento de la condición de interés en presencia del agente retinoide. En este aspecto, la combinación del compuesto de imidazoquinolina y el agente retinoico puede lograr resultados sinérgicos en el tratamiento de una condición que afecta la piel y/o una superficie de la mucosa de un sujeto, que son además para efecto aditivo simple. En algunas modalidades, los resultados sinérgicos son además efectos que resultan de la penetración incrementada del compuesto de imidazoquinolina en presencia del agente retinoico. Como se contempla adicionalmente, y sin que se desee ser limitado por la teoría o mecanismo, se cree que las rutas químicas bioquímicas relacionadas con las condiciones de interés se impactan en una manera sinérgica en presencia de tanto el compuesto de imidazoquinolina como el agente retinoico (por ejemplo, imiquimod y tazaroteno), tal que el compuesto de imidazoquinolina tiene eficacia mejorada en presencia del agente retinoico y, similarmente, el agente retinoico tiene eficacia mejorada en presencia del compuesto de imidazoquinolina.
INCORPORACIÓN A MANERA DE REFERENCIA Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación, que incluyen aquellas expuestas en la siguiente lista, se incorporan en la presente a manera de referencia al mismo grado como si cada publicación individual, patente, solicitud de patente se indicó especifica e individualmente a ser incorporada a manera de referencia.
REFERENCIAS DePaula, Martins, and Bentley, "Development and validation of HPLC method for imiquimod determination in skin penetration studies", Biomed Chromatogr 22(12): 1416-23 (2008).
Jackson and Callen, (In Press) Capitulo 128: Immunomodulators . In Bolognia, Jorizzo, and Rapini Dermatology, 3ra. Edición.
Owens ML, Bridson WE, Smith SL, Myers JA, Fox TL, and Wells TM, "Percutaneous penetration of Aldara cream, 5% during the topical treatment of genital and perianal warts," Prim Care Update Ob Gyns. 5(4): 151 (1998).
Skelly, J. P., Shan, V. P., aibach, H. L, Guy, R. H., Wester, R. C, Flynn, G. L . and Yacobi, A. (1987). "FDA and AAPS report of the workshop on principies and practices of in-vitro percutaneous penetration studies: Relevance to bioavailability and bioequivalence" . Pharmaceutical Research 4(3) : 265-267.

Claims (74)

REIVINDICACIONES
1. Una -composición, caracterizada porque comprende : un compuesto de imidazoquinolina; y un agente retinoide.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de imidazoquinolina se selecciona del grupo que consiste de: imiquimod, resiquimod y sotirimod.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de imidazoquinolina es imiquimod.
4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de imidazoquinolina es resiquimod.
5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de imidazoquinolina es sotirimod.
6. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente retinoide se selecciona del grupo que consiste de: retinol, retinal, acetato de retinilo, retinaldehido, palmitato de retinilo, ácido retinoico, ' propionato de retinilo, linoleato de retinilo, deshidroretinol , eretinato, eretrina, motretinida, tazaroteno,, isotretinoina, tretinoina, adapaleno, bexaroteno, fenretinida y alitretinoina .
7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente retinoide es tazaroteno.
8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de imidazoquinolina es imiquimod y el agente retinoide es tazaroteno .
9. La composición, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque además comprende uno o más ingredientes seleccionados del grupo que consiste de: ácido salicilico, urea, un ácido alfa-hidroxilico, y un ácido beta-hidroxílico .
10. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición se proporciona para el tratamiento de una condición que afecta la piel y/o superficies de la mucosa de un sujeto.
11. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la condición se selecciona de una verruga, molluscum contagiosum, un queloide y un cáncer de piel.
12. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la condición es una verruga .
13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la verruga es provocada por un virus de papiloma.
14. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la verruga es provocada por un virus de papiloma humano (HPV) .
15. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la verruga se selecciona de: verruca vulgaris (verruga común), verruca plana (verruga plana) condyloma acuminatum o verruca acuminate (verruga genital) y verruca pedís (verruga plantar) .
16. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la condición es Molluscum contagíosum.
17. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la condición es una cicatriz queloide.
18. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la condición es una cicatriza hipertrófica.
19. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la condición es un cáncer de piel.
20. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el cáncer de piel es un cáncer de piel pre-maligno.
21. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el cáncer de piel es un cáncer de piel maligno.
22. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el cáncer de piel se selecciona de cánceres de piel de melanoma y no de melanoma, queratosis actinica, carcinomas de células básales, carcinoma de células escamosas in-situ o enfermedad de Bowen, melanoma in situ y otros carcinomas inresectables .
23. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el cáncer de piel es queratosis actinica.
24. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el cáncer de piel es un cáncer de piel primario.
25. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el cáncer de piel es un cáncer de piel secundario.
26. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el cáncer de piel se selecciona de: linfoma de células T cutáneo, enfermedad extramamaria de Paget, lentigo maligna, metástasis de melanoma cutáneo y leishmaniasis cutánea.
27. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la condición está afectando una superficie de la mucosa del sujeto.
28. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el sujeto es un humano .
29. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el sujeto es un paciente con trasplante.
30. La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el sujeto está recibiendo terapia anti-rechazo después de un trasplante.
31. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente retinoide se proporciona en la composición en una concentración final entre aproximadamente 1% (p/p) y aproximadamente 0.001% (p/p).
32. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente retinoide se proporciona en la composición en una concentración final entre aproximadamente 1% (p/p) y aproximadamente 0.001% (p/p).
33. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente retinoide se proporciona en la composición en una concentración final entre aproximadamente 1% (p/p) y aproximadamente 0.025% (p/p).
34. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente retinoide se proporciona en la composición en una concentración final entre aproximadamente 0.5% (p/p) y aproximadamente 0.01% (p/p).
35. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente retinoide es tazaroteno proporcionado en la composición en una concentración final entre aproximadamente 1% (p/p) y aproximadamente 0.001% (p/p).
36. La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el tazaroteno se proporciona en la composición en una concentración final entre aproximadamente 1% (p/p) y aproximadamente 0.001% (p/p) .
37. La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el tazaroteno se proporciona en la composición en una concentración final entre aproximadamente 1% (p/p) y aproximadamente 0.025% (p/p) ·
38. La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el tazaroteno se proporciona en la composición en una concentración final entre aproximadamente 0.5% (p/p) y aproximadamente 0.01% (p/p) ·
39. La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el tazaroteno se proporciona en una concentración de aproximadamente 1% (p/p) .
40. La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el tazaroteno se proporciona en una. concentración de aproximadamente 0.5% (p/p) ·
41. La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el tazaroteno se proporciona en una concentración de aproximadamente 0.1% (p/p) ·
42. La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el tazaroteno se proporciona en una concentración de aproximadamente 0.05% (p/p) ·
43. La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el tazaroteno se proporciona en una concentración de aproximadamente 0.01% (p/p) ·
44. La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el tazaroteno se proporciona en una concentración de aproximadamente 0.005% (p/p) ·
45. La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el tazaroteno se proporciona en una concentración de aproximadamente 0.001% (p/p) ·
46. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el compuesto de imidazoquinolina se proporciona en la composición en una concentración final entre aproximadamente 10% (p/p) y aproximadamente 0.1% (p/p).
47. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el compuesto de imidazoquinolina se proporciona en la composición en una concentración final entre aproximadamente 7% (p/p) y aproximadamente 3% (p/p) .
48. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el compuesto de imidazoquinolina es imiquimod proporcionado en la composición en una concentración final entre aproximadamente 10% (p/p) y aproximadamente 0.1% (p/p).
49. La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque el imiquimod se proporciona en la composición en una concentración final entre aproximadamente 7% . (p/p) y aproximadamente 3% (p/p) .
50. La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque el imiquimod se proporciona en una concentración de aproximadamente 10% (p/p) ·
51. La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque el imiquimod se proporciona en una concentración de aproximadamente 5% (p/p) .
52. La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque el imiquimod se proporciona en una concentración de aproximadamente 3.75% (p/p) ·
53. La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque el imiquimod se proporciona en una concentración de aproximadamente 1% (p/p) .
54. La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque el imiquimod se proporciona en una concentración de aproximadamente 0.5% (p/p) ·
55. La composición de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque el imiquimod se proporciona en una concentración de aproximadamente 0.1% (p/p) ·
56. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición permite penetración incrementada del compuesto de imidazoquinolina .
57. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición que incluye una combinación del compuesto de imidazoquinolina y el agente retinoide tiene un efecto sinérgico .
58. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el compuesto de imidazoquinolina y el agente retinoide se proporcionan en la formulación que incluye un solvente.
59. La composición de conformidad con la reivindicación 58, caracterizada porque el solvente incluye ácido isoesteárico .
60. La composición de conformidad con la reivindicación 59, caracterizada porque el solvente incluye además alcohol, sebacato de dietilo o aceite mineral.
61. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición es sustancialmente estable a una temperatura de 50 °C durante un periodo de cuatro (4) semanas.
62. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición es sustancialmente estable a una temperatura de 40 °C durante un periodo de cuatro (4) semanas.
63. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición es sustancialmente estable a una temperatura de 25 °C durante un periodo de cuatro (4) semanas.
64. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición es sustancialmente estable después de hasta tres ciclos de congelación/calentamiento de -20°C a 40°C.
65. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición se formula para suministro tópico.
66. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de imidazoquinolina es imiquimod proporcionado en la composición en una concentración final entre aproximadamente 10% (p/p) y aproximadamente 0.1% (p/p); el agente retinoide es tazaroteno proporcionado en la composición en una concentración final entre aproximadamente 1% (p/p) y aproximadamente 0.001% (p/p) ; y la composición es sustancialmente estable a una temperatura de 25°C durante un periodo de cuatro (4) semanas.
67. La composición de conformidad con la reivindicación 66, caracterizada porque la composición es sustancialmente estable a una temperatura de 50 °C durante un periodo de cuatro (4) semanas.
68. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
69. Un equipo, caracterizado porque comprende: una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y un dispositivo útil para la administración de la composición.
70. El equipo de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque el dispositivo se selecciona del grupo que consiste de: un palillo, cinta, un aplicador oclusivo y un vendaje oclusivo.
71. Un método para el tratamiento de una condición que afecta la piel y/o una superficie de la mucosa de un sujeto, caracterizado porque comprende: administrar una cantidad efectiva de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
72. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque la composición se administra a un sitio afectado sobre la piel y/o superficie de mucosa del suj-eto.
73. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque la composición se administra tópicamente .
74. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque la composición se administra mediante inyección intralegional .
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107308163A (zh) * 2010-11-04 2017-11-03 442合资有限责任公司 用于治疗皮肤病的组合物和方法
WO2016205001A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Valeant Pharmaceuticals North America Topical compositions comprising a corticosteroid and a retinoid for treating psoriasis
US20190133943A1 (en) * 2015-06-18 2019-05-09 Valeant Pharmaceuticals North America Topical compositions and methods for treating skin diseases
FR3051673B1 (fr) * 2016-05-24 2018-06-22 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Inhibiteurs de la voie de l'interleukine 17 pour le traitement des infections chroniques dues a hpv
US11311482B2 (en) 2017-05-12 2022-04-26 Bausch Health Us, Llc Topical compositions and methods for treating skin diseases
US20200316037A1 (en) * 2017-12-21 2020-10-08 The Angiogenesis Foundation Compositions and methods for treating neoplasia
WO2020010108A1 (en) * 2018-07-05 2020-01-09 The General Hospital Corporation Compositions and methods for local delivery of pharmaceutical agents to treat cancer
AU2021256054A1 (en) 2020-04-16 2022-11-24 Baek Clinical Inc. High-potency vitamin C and sugar alcohol topical formulations
WO2023069639A1 (en) * 2021-10-20 2023-04-27 Baek Clinical Inc. Anhydrous urea emulsions with a retinoid agent
ES2940736B2 (es) * 2021-11-09 2023-09-19 Ntd Labs S L U Uso combinado de imiquimod y de un hidrolizado de caseina para el tratamiento de condilomas

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1140266C (zh) * 1997-11-25 2004-03-03 山之内欧洲有限公司 二醇与α羟基酸的混合物在治疗角化过度性皮肤病中的用途
US7276506B2 (en) * 1998-12-28 2007-10-02 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
US20030072814A1 (en) * 1999-12-16 2003-04-17 Maibach Howard I. Topical pharmaceutical composition for the treatment of warts
US20010049546A1 (en) * 2000-02-08 2001-12-06 Israel Dvoretzky Multi-purpose drug and heat therapy treatment system
US20090232755A1 (en) * 2003-07-28 2009-09-17 Leslie Baumann Combination therapies for treating photodamaged skin
US8940755B2 (en) * 2003-12-02 2015-01-27 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
NO343857B1 (no) * 2006-07-18 2019-06-24 Meda Ab Immunresponsmodifiserende skumformuleringer
EP1958613A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-20 Polichem S.A. Dermal film-forming liquid formulations for drug release to skin
WO2010041141A2 (en) * 2008-10-07 2010-04-15 Foamix Ltd. Oil-based foamable carriers and formulations
BRPI0907191A2 (pt) * 2008-01-15 2015-07-14 Dow Pharmaceutical Sciences Solução, método para preparar uma solução, método para aumentar a penetração cutânea de imiquimod ou um análogo do mesmo
CN107308163A (zh) * 2010-11-04 2017-11-03 442合资有限责任公司 用于治疗皮肤病的组合物和方法

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Publication number Publication date
ZA201303222B (en) 2014-03-26
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RU2578979C2 (ru) 2016-03-27
AU2011323271B2 (en) 2016-10-27
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US20180117033A1 (en) 2018-05-03
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US20170340625A1 (en) 2017-11-30
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KR20130100346A (ko) 2013-09-10
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EP2635276A2 (en) 2013-09-11
US10350202B2 (en) 2019-07-16
US9763930B2 (en) 2017-09-19

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