CN103269702A - 用于治疗皮肤病的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了利用咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂治疗影响个体皮肤和/或粘膜表面的病症的组合物和方法。

Description

用于治疗皮肤病的组合物和方法
相关申请
本申请要求2010年11月4日提交的第61/410,110号美国临时申请的优先权，其公开的全部内容以参阅的方式并入于此。
技术领域
本申请公开的主题涉及医学皮肤病学领域，更具体而言，涉及皮肤病的治疗。尤其是，目前公开的主题涉及用于治疗皮肤病的组合物和方法，包括咪唑喹啉化合物与类维生素A药剂的组合。
引言
咪唑喹啉化合物是一类已经证明提供某些有益效果的化合物，包括抗病毒和抗肿瘤效果。例如，咪喹莫特是免疫调节剂，当局部施用于个体时，其激活局部Toll-样受体以增加干扰素，从而增加个体对于因病毒粒子感染或p53肿瘤抑制致癌基因突变而导致过度增殖的细胞的应答。咪喹莫特可通过商业渠道作为3.75%和5%的乳剂获得。其最初用于生殖器疣，现在其已经获得FDA的许可用于面部和头皮的光化性角化病和表浅性基底细胞癌。其还被作为未经临床试验认可的药物(off-label)用于治疗寻常疣、接触传染性软疣(molluscumcontagiosum)、瘢痕瘤、恶性雀斑样痣、原位SCC以及乳房外佩吉特病。
尽管使用咪喹莫特治疗各种皮肤病有成功的希望，但其效力受到限制。在一些病例中，其之所以未证明有效，是因为其不能有效渗透皮肤。实际上，咪喹莫特不能有效渗透超角质化(异常和正常)皮肤，并因此在存在较厚皮肤的区域获得明显效果的能力有限，例如，个体的手掌、脚底以及头皮。例如，疣经常见于存在较厚皮肤且咪喹莫特效力有限的区域。同样，还使用了不太令人满意的其他疗法。这类疗法包括利用液氮、刮除术、激光、烧灼等，其可导致明显的疼痛以及相关和非相关组织的局部损坏。此外，很少局部疗法表现出作为首选疗法而包括在内的足够益处。此外，咪喹莫特的有益效果可能需要冗长的治疗方案，为了在面部和生殖器的病灶处得到结果，经常需要治疗12-16周，从治疗的角度看这可能不令人满意，且可能引起患者的依从性障碍。
类维生素A药剂是已经证明具有多种有益效果且已经用于许多皮肤病产品的一组化合物。例如，他扎罗汀是视黄酸衍生物，其作用于个体的细胞内的视黄酸受体以降低细胞增殖。他扎罗汀可以通过商业渠道以0.05%和0.1%乳剂或凝胶获得。其用于角化过度和上皮细胞增殖疾病，包括诸如痤疮和牛皮癣等疾病。
咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂已经单独用于治疗各种皮肤病。某些皮肤病还通过在不同时间点交替应用来治疗，例如在第一天单独应用咪喹莫特，接着在第二天单独应用他扎罗汀；然而这类治疗所表现出的效力有限。
咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂相对难以配制。例如，众所周知，咪喹莫特是难溶的化合物，因此，不但对于发现使咪喹莫特在相关时间段和/或相关温度在制剂中稳定维持的赋形剂(vehicle)而言，稳定性和相容性方面存在问题，而且包装甚至也是需要考虑的事。实际上，对于包装而言，经常将咪喹莫特制剂提供于小袋而非管子中，这是因为管子不能支持许多咪喹莫特制剂的稳定贮存。
迄今为止，既没用同时施用咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂，也没有将其组合后一起提供于单个组合物中。尽管独立使用诸如可商业获得的咪喹莫特和可商业可获得的他扎罗汀德等的产品，甚至在不同时间点的交替应用中供个体使用，但从未有人建议将所述化合物组合为单一组合物。实际上，由于在单独的商业产品中咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂的有效性，并且鉴于涉及咪唑喹啉化合物可溶性较差的挑战，这可能会对提供包括咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂在内的相容且稳定的组合物的能力表示怀疑，没有理由去尝试这样的组合。
发明概述
本发明人想到，例如通过利用目前公开的主题的组合物，同时施用咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂。与单独施用咪唑喹啉化合物或类维生素A药剂或在不同时间点交替治疗相比，本发明人想到以这种组合物来实现有益效果。在不期望受限于任何理论和原理的情况下，本发明人想到，能使超角质化正常化的本文公开的组合物中的类维生素A药剂，能促进于其中递送的活性剂的渗透；还想到，咪唑喹啉化合物如咪喹莫特的渗透局限可以通过与类维生素A药剂共同给药来克服。
如本文下文所指出，在提供包括咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂两者的单一组合物时，实现了预料不到的有益结果。有益结果包括咪唑喹啉化合物组分的渗透增加，这可以增加组合物的效力，并且可以在以前咪唑喹啉化合物和/或类维生素A药剂治疗无效和/或导致不适或过度刺激的局部和病灶处进行治疗。
本概述描述了目前公开的主题的多个实施方案，在许多情况下列出了这些实施方案的变型和置换。本概述仅是许多和不同实施方案的典型代表。提到的给定实施方案的一个或多个代表性特征同样是示例性的。通常存在具有或不具有所提及的特征的这类实施方案；同样，不管是否在本概述中列出，这些特征可适用于目前公开的主题的其他实施方案。为了避免过多重复，本概述并未列举或提出这类特征所有可能的组合。
目前公开的主题包括用于治疗个体的皮肤和/或粘膜表面病症的组合物、药物组合物、试剂盒以及方法。目前公开的主题的组合物包括咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂。目前公开的主题的药物组合物、方法以及试剂盒利用了目前公开的主题的组合物。
在一些实施方案中，咪唑喹啉化合物是咪喹莫特、雷西莫特、索替莫德(sotirimod)或其混合物。在一些实施方案中，咪唑喹啉化合物是咪喹莫特。在一些实施方案中，咪唑喹啉化合物是雷西莫特。在一些实施方案中，咪唑喹啉化合物是索替莫德。在一些实施方案中，类维生素A药剂选自下组：视黄醇、视黄醛(retinal)、视黄醇乙酸酯、视黄醛(retinaldehyde)、视黄醇棕榈酸酯、视黄酸、视黄醇丙酸酯、视黄醇亚油酸酯、去氢视黄醇、尔瑞替内(eretinate)、尔瑞春(eretrin)、莫维A胺、他扎罗汀、异维甲酸、维甲酸、阿达帕林、蓓萨罗丁、芬维A胺以及阿利维A酸。在一些实施方案中，类维生素A药剂是他扎罗汀。在一些实施方案中，咪唑喹啉化合物选自下组：咪喹莫特、雷西莫特以及索替莫德；而类维生素A药剂选自下组：视黄醇、视黄醛(retinal)、视黄醇乙酸酯、视黄醛(retinaldehyde)、视黄醇棕榈酸酯、视黄酸、视黄醇丙酸酯、视黄醇亚油酸酯、去氢视黄醇、尔瑞替内、尔瑞春、莫维A胺、他扎罗汀、异维甲酸、维甲酸、阿达帕林、蓓萨罗丁、芬维A胺以及阿利维A酸。在一些实施方案中，咪唑喹啉化合物是咪喹莫特，而类维生素A药剂是他扎罗汀。
在一些实施方案中，组合物还包含其他组分。这类组分可以包括例如，水杨酸、脲、α羟基酸以及β羟基酸。在一些实施方案中，所述组合物包括水杨酸。在一些实施方案中，所述组合物包括脲。在一些实施方案中，所述组合物包括α羟基酸。在一些实施方案中，所述组合物包括β羟基酸。
在一些实施方案中，提供所述组合物用于治疗影响个体的皮肤和/或粘膜表面的病症。
在一些实施方案中，提供所述组合物用于治疗影响个体的皮肤的病症。在一些实施方案中，提供所述组合物用于治疗影响个体的粘膜表面的病症。
在一些实施方案中，所述病症选自疣、接触传染性软疣（molluscum contagiosum）、瘢痕瘤以及皮肤癌。
在一些实施方案中，所述病症是疣。在一些实施方案中，疣是由乳头瘤病毒引起的。在一些实施方案中，疣是由人类乳头瘤病毒(HPV)引起的。在一些实施方案中，疣选自：寻常疣(verruca vulgaris)、扁平疣(verruca plana)、尖锐湿疣(condyloma acuminatum)或生殖器疣(verruca acuminate)以及足疣(verruca pedis)。
在一些实施方案中，所述病症是接触传染性软疣。
在一些实施方案中，所述病症是瘢痕瘤瘢痕。在一些实施方案中，所述病症是增生性瘢痕。
在一些实施方案中，所述病症是皮肤癌。在一些实施方案中，皮肤癌癌变前皮肤癌。在一些实施方案中，皮肤癌是恶性皮肤癌。在一些实施方案中，皮肤癌选自黑素瘤和非黑素瘤皮肤癌、光化性角化病、基底细胞癌、原位鳞状细胞癌或鲍温病、原位黑素瘤以及其他不可切除的癌。在一些实施方案中，皮肤癌是光化性角化病。在一些实施方案中，皮肤癌是原发性皮肤癌。在一些实施方案中，皮肤癌继发性皮肤癌。在一些实施方案中，皮肤癌选自皮肤T细胞淋巴瘤、乳房外佩吉特病、恶性雀斑样痣、皮肤黑素瘤转移以及皮肤利什曼病。
在一些实施方案中，所述个体是人。在一些实施方案中，个体是移植患者。在一些实施方案中，个体在移植后接受抗排斥治疗。
在一些实施方案中，提供于组合物中的类维生素A药剂的终浓度为约1%(wt/wt)至约0.001%(wt/wt)。在一些实施方案中，提供于组合物中的类维生素A药剂的终浓度为约1%(wt/wt)至约0.001%(wt/wt)。在一些实施方案中，提供于组合物中的类维生素A药剂的终浓度为约1%(wt/wt)至约0.025%(wt/wt)。在一些实施方案中，提供于组合物中的类维生素A药剂的终浓度为约0.5%(wt/wt)至约0.01%(wt/wt)。
在一些实施方案中，类维生素A药剂是提供于组合物中的终浓度为约1%(wt/wt)至约0.001%(wt/wt)的他扎罗汀。在一些实施方案中，提供于组合物中的他扎罗汀的终浓度为约1%(wt/wt)至约0.001%(wt/wt)。在一些实施方案中，提供于组合物中的他扎罗汀的终浓度为约1%(wt/wt)至约0.025%(wt/wt)。在一些实施方案中，提供于组合物中的他扎罗汀的终浓度为约0.5%(wt/wt)至约0.01%(wt/wt)。在一些实施方案中，所提供的他扎罗汀的浓度为1%(wt/wt)。在一些实施方案中，所提供的他扎罗汀的浓度为约0.5%(wt/wt)。在一些实施方案中，所提供的他扎罗汀的浓度为约0.1%(wt/wt)。在一些实施方案中，所提供的他扎罗汀的浓度为约0.05%(wt/wt)。在一些实施方案中，所提供的他扎罗汀的浓度为约0.01%(wt/wt)。在一些实施方案中，所提供的他扎罗汀的浓度为约0.005%(wt/wt)。在一些实施方案中，所提供的他扎罗汀的浓度为约0.001%(wt/wt)。
在一些实施方案中，提供用于组合物中的咪唑喹啉化合物的终浓度为约10%(wt/wt)至约0.1%(wt/wt)。在一些实施方案中，提供用于组合物中的咪唑喹啉化合物的终浓度为约7%(wt/wt)至约3%(wt/wt)。
在一些实施方案中，咪唑喹啉化合物是提供用于组合物中的终浓度为约10%(wt/wt)至约0.1%(wt/wt)的咪喹莫特。在一些实施方案中，提供用于组合物中的咪喹莫特的终浓度为约7%(wt/wt)至约3%(wt/wt)。在一些实施方案中，所提供的咪喹莫特的浓度为10%(wt/wt)。在一些实施方案中，所提供的咪喹莫特的浓度为5%(wt/wt)。在一些实施方案中，所提供的咪喹莫特的浓度为约3.75%(wt/wt)。在一些实施方案中，所提供的咪喹莫特的浓度为约1%(wt/wt)。在一些实施方案中，所提供的咪喹莫特的浓度为约0.5%(wt/wt)。在一些实施方案中，所提供的咪喹莫特的浓度为约0.1%(wt/wt)。
在一些实施方案中，所述组合物使得咪唑喹啉化合物的渗透增加。在一些实施方案中，包括咪唑喹啉化合物与类维生素A药剂组合物的组合物具有协同作用。
在一些实施方案中，将咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂提供于包括溶剂的制剂中。在一些实施方案中，溶剂包括异硬脂酸。在一些实施方案中，溶剂还包括醇、癸二酸二乙酯或矿物油。
在一些实施方案中，组合物在50°C的温度下4周的时间内基本上稳定。在一些实施方案中，组合物在40°C的温度下4周的时间内基本上稳定。在一些实施方案中，组合物在25°C的温度下4周的时间内基本上稳定。在一些实施方案中，在从-20°C至40°C高达3个冷冻/加热周期后，组合物是基本上稳定的。
在一些实施方案中，所述组合物经配制用于局部给药。在一些实施方案中，所述组合物经配制用于病灶内注射。
如本文所述，目前公开的主题包括本文所述组合物的药物组合物，包括本概述和整个申请所述的组合物。
目前公开的主题还包括试剂盒。该试剂盒包括本概述和本申请所述的组合物和用于所述组合物给药的装置。该装置可以包括例如刺穿器(stick)、带条(tape)、封闭式涂药器(occlusive applicator)或封闭式绷带(occlusive bandage)。
目前公开的主题还包括用于治疗影响个体的皮肤和/或粘膜表面病症的方法。该方法包括使用本概述和本申请所述的组合物。所述方法包括将有效量的所述组合物施用于个体。在一些实施方案中，于个体皮肤和/或粘膜表面的受影响部位施用所述组合物。在一些实施方案中，局部施用所述组合物。在一些实施方案中，通过病灶内注射施用所述组合物。
附图说明
图1A是在利用本发明公开的主题的组合物治疗之前，个体足跟上疣的照片。
图1B是利用本发明公开的主题的组合物治疗后，图1A的个体足跟的照片。
图2为柱状图，其显示基于5mg/cm2剂量，以计算的ng/cm2渗透表示的、局部暴露24小时后咪喹莫特的累积渗透。
图3是显示基于5mg/cm2剂量，以计算的ng/cm2渗透表示的、咪喹莫特的累积受体相水平(receptor phase level)的时程。
图4为柱状图，其显示基于5mg/cm2剂量，以计算的ng/cm2咪喹莫特表示的、局部暴露24小时后咪喹莫特的真皮水平。
图5为柱状图，其显示基于5mg/cm2剂量，以计算的ng/cm2咪喹莫特表示的、局部暴露24小时后咪喹莫特的表皮水平。
图6为柱状图，其显示基于5mg/cm2剂量，以计算的ng/cm2咪喹莫特表示的、局部暴露24小时后咪喹莫特的真皮加受体的水平。
具体实施方式
本文件中阐述了本发明公开的主题的一个或多个实施方案的详情。在研究了本文件所提供的信息后，对本文件所述实施方案和其他实施方案进行修改，对本领域普通技术人员而言是显而易见的。应当理解，主要是出于清楚理解的目的而提供本文件所提供的信息，特别是所述示例性实施方案的具体详情，但没有不必要的限制。如有冲突，以本文件的说明书，包括定义为准。
尽管认为本领域普通技术人员能完全理解本文所用的术语，但是为便于解释本发明公开的主题而提出了定义。
除非另有定义，否则本文所用的所有科技术语与本发明公开的主题所述领域的普通技术人员通常所理解的具有相同的含义。尽管与本文所述相似或等同的任何方法、装置以及材料，都可以用于实践或检验本发明公开的主题，但是现在还是描述了代表性方法、装置以及材料。
遵照长期存在的专利法协定，术语“a(一个)”、“an(一个)”以及“the(所述)”，当用于本申请包括权利要求书中时，表示“一个或多个。因此，例如，提到“细胞(a cell)”包括多个这类细胞等。
除非另有说明，否则本说明书和权利要求用于表示组分的数量、特性如反应条件等的所有数值，都应理解为在所有情况下都以术语“约”来修饰。因此，除非有相反指示，否则本说明书和权利要求书所提出的数值参数是可以根据本发明公开的主题试图获得的期望特性而变动的近似值。
如本文所用，术语“约”，当表示质量、重量、时间、体积、浓度或百分比的值或量时，在一些实施方案中是指包括自指定量(specifiedamount)±20%的变化，在一些实施方案中为自指定量±10%的变化，在一些实施方案中为自指定量±5%的变化，在一些实施方案中自指定量为±1%的变化，以及在一些实施方案中为自指定量±0.1%的变化，因为这类变化适合进行本文所公开的方法。
如本文所用，范围可以表达为自“约”一具体值和/或至“约”另一具体值。应当理解到，本文公开了许多值，除了每一值自身之外，所述值还作为“约”该具体值而公开。例如，如果公开了值“10”，则也公开了“约”10。还应当理解到，也公开了两个具体单位之间的每一单位。例如，如果公开了10和15，则还公开了11、12、13以及14。
本发明公开的主题包括用于治疗影响个体皮肤和/或粘膜表面的病症的组合物和使用该组合物的方法。本发明公开的主题的组合物包括咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂。在一些实施方案中，所述组合物是药物组合物。本发明公开的主题的方法包括将有效量的包含咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂的组合物施用于个体。本发明公开的主题包括本文所公开的组合物用于治疗影响个体的皮肤和/或粘膜表面的病症的用途。
本发明公开的主题克服了涉及过去的咪唑喹啉化合物制剂效力有限的问题。本发明公开的主题使得能够治疗可能对单独的咪唑喹啉化合物(或在不同时间点交替剂量的咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂)而言太厚或无响应的区域。本发明公开的主题为用于皮肤病的破坏性和疼痛治疗提供了替代方案，例如液氮、刮除术、激光、烧灼、手术去除等。
此外，本发明公开的主题的组合物可用于治疗影响个体的粘膜的病症。迄今为止，类维生素A(retinoid)，如他扎罗汀，由于伴随的刺激，通常并未用于粘膜表面。然而，如实施例所述，本发明公开的主题的组合物具有预料不到的优异效果，即在比以前商业上所用浓度更低的他扎罗汀浓度下，能够产生效力。该低浓度降低了对个体刺激的可能性，从而使得考虑将本发明公开的主题的组合物的实施方案用于诸如口腔或生殖器的粘膜表面。例如，考虑到，可以将本发明公开的主题组合物提供于宫颈帽中来治疗病毒性病变，而不必以手术方式治疗所述病变。这类病变的手术治疗可能涉及除去宫颈的一部分，从而导致严重后果，如难以或不能维持怀孕。
在不期望受限于理论或机制的情况下，认为在本文所述组合物中同时施用咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂，使得能够增加咪唑喹啉化合物的渗透，从而增加以前无效或者效力不充分部位和病灶中咪唑喹啉化合物的效力。例如，咪喹莫特不能渗透超角质化(异常或正常)皮肤而到达真皮的Toll样受体，已经限制了其在个体的存在较厚皮肤的区域如手掌、脚底以及头皮中获得明显的效果。瘊(疣)常见于咪喹莫特的效力受到限制的手掌、脚底，以及甲周区。
本文提到咪唑喹啉化合物的渗透时所用的术语“渗透增加”，是指根据本发明公开的主题，通过咪唑喹啉化合物与类维生素A药剂的组合的影响而产生的增加。因此，该增加是指，与当施用本发明公开的主题的组合物时咪唑喹啉化合物向给药部位的渗透相比，当在没有同时施用类维生素A药剂情况下咪唑喹啉化合物向给药部位，如病灶的渗透。例如，可以利用Franz扩散池来评估渗透，如下述参考文献所述，所有这些参考文献通过引用并入本文：DePaula,Martins,andBentley,“Development and validation of HPLC method for imiquimoddetermination in skin penetration studies,”Biomed Chromatogr22(12):1416-23(2008);Owens ML,Bridson WE,Smith SL,Myers JA,Fox TL,and Wells TM,“Percutaneous penetration of Aldara cream,5%duringthe topical treatment of genital and perianal warts,”Prim Care Update Ob Gyns.5(4):151(1998)。
如本文所用，术语“咪唑喹啉化合物”包括咪喹莫特(1-(2-甲基丙级)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺)、雷西莫特(4-氨基-α,α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-乙醇)、索替莫德(2-甲基-1-(2-甲基丙级)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-4-胺)及其类似物。术语“咪唑喹啉化合物”进一步包括本领域普通技术人员已知的其他咪唑喹啉化合物和其衍生物，包括以下文献所述的那些：Stanley(2002)Clin.Exp.Dermatol.27(7):571-577；Jones(2003)Curr.Opin.Investig.Drugs4(2):214-218；和U.S.Patent Nos.4,689,338;5,389,640;5,268,376;4,929,624;5,266,575;5,352,784;5,494,916;5,482,936;5,346,905;5,395,937;5,238,944;以及5,525,612；以及美国专利申请公开号Nos.2008/0213308;2009/0182004;2009/0182005;2011/0217323;2011/0245289;和2011/0250237；将每一篇所述文献通过引用并入文本。应当指出的是，咪唑喹啉化合物可以用作Toll样受体激动剂或激活剂，如TLR-7。在本发明公开的主题的一些实施方案中，所述组合物可以包括Toll样受体激动剂和类维生素A药剂。咪喹莫特为咪唑喹啉类的化合物，已经表明其表现出抗病毒和抗肿瘤效果(Dieboldet al.“Innate antiviral responses by means of toll-like receptor(TLR)-7-mediated recognition of single-stranded RNA”.Science204;303:1529-1531;Barnetson et al.“Imiquimod induced regression of clinicallydiagnosed superficial basal cell carcinoma is associated with earlyinfiltration by CD4T cells and dendritic cells”.Clin.Exp.Dermatol2004;29:639-643)。
在不期望受限于理论或机制的情况下，咪喹莫特看起来通过TLR-7发挥作用(Hemmi et al.“Small anti-viral compounds activateimmune cells via the TLR7MyD88-dependent signaling pathway”.Nat. Immunol2002;3:196-200)。咪喹莫特可以抑制光化性角化病(AK)发展成为侵入性皮肤癌，通常是鳞状细胞癌(SCC)。尽管咪喹莫特看起来不具有直接的抗肿瘤活性(Schon et al.“Tumor-selective induction ofapoptosis and the small-molecule immune response modifier imiquimod.”J Natl.Cancer lnst.2003,95:1138-49)，但是其已经表现出了抗多种肿瘤包括皮肤瘤的效力。
如本文所用，术语“类维生素A药剂”指具有维生素A(视黄醇)的通式结构和具有与视黄醇相似的生物和药理活性的所述结构的变型。类维生素A的实例包括但不限于：视黄醇、视黄醛、视黄醇乙酸酯、视黄醛、视黄醇棕榈酸酯、视黄酸、视黄醇丙酸酯、视黄醇亚油酸酯、去氢视黄醇、尔瑞替内、尔瑞春、莫维A胺、他扎罗汀、异维甲酸、维甲酸、阿达帕林、蓓萨罗丁、芬维A胺以及阿利维A酸。
在研究本文件后，本领域普通技术人员应当认识到，在一些情况下，可能期望在本文所述的组合物中包括其他组分。这类其他组分的实例包括但不限于：水杨酸、脲、α羟基酸以及β羟基酸。本领域普通技术人员应当直接认识到，可以有利地在本发明请求保护的组合物某些实施方案中提供各种另外的成分，例如赋形剂增强剂如丙二醇。
本发明公开的主题的组合物可用于治疗影响个体的皮肤和粘膜表面(口腔和生殖器)的各种病症。这类病症包括疣、接触传染性软疣、瘢痕瘤以及皮肤癌。
本文所用的术语“疣”是指在个体的任何部位由乳头瘤病毒所引起的生长，包括但不限于人类乳头瘤病毒(HPV)所引起的疣，如寻常疣、扁平疣、尖锐湿疣(condyloma acuminatum)或生殖器疣以及足疣(跖疣)。
接触传染性软疣是痘病毒科(Poxviridae)中称为接触传染性软疣病毒(MCV)的一组病毒所引起的感染。
本文所用的术语“瘢痕瘤”包括因存在于皮肤损伤部位的瘢痕组织过度生长引起的瘢痕瘤。尽管术语瘢痕瘤用于表示倾向于移出最初皮肤损伤边界的瘢痕过度生长，但是增生性瘢痕是用于表示不是如此移动而引发的瘢痕，如本文所用，术语“瘢痕瘤”包括瘢痕瘤瘢痕和增生性瘢痕，这两者的特征都是瘢痕组织的过度生长，并且可能伴随瘙痒和疼痛。
如本文所用，术语“皮肤癌”用于表示恶性的和癌变前皮肤癌。因此，术语“皮肤癌”包括黑素瘤和非黑素瘤皮肤癌、光化性角化病、基底细胞癌、原位鳞状细胞癌或鲍温病、原位黑素瘤以及其他不可切除的癌。术语“皮肤癌”指原发性和继发性皮肤癌。就此而言，该术语包括原发性皮肤癌所引起的转移性病变或转移到皮肤的另一癌症。此外，该术语包括下列非限制性实例：皮肤T细胞淋巴瘤、乳房外佩吉特病、恶性雀斑样痣、皮肤黑素瘤转移以及皮肤利什曼病。参阅Jackson and Callen,(In Press)Chapter128:Immunomodulators.InBolognia,Jorizzo,and Rapini Dermatology,3d.Edition，其再次通过引用并入本文。
如本文所用，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”指对影响个体的皮肤和/或粘膜表面的病症的任何治疗，包括但不限于预防性治疗和治疗性治疗。因此术语治疗(treatment)或治疗(treating)包括但不限于：抑制病症的进展；阻抑或抑制病症的发展；降低病症的严重性；改善或缓解与病症相关的症状；以及使病症或与所述病症相关的一个或多个症状退行。例如，治疗(treatment)或进行治疗(treating)可以包括但不限于：降低大小、厚度和超角质化；降低疼痛；降低瘙痒；降低治疗区附近但不是实际治疗区的炎症(远离局部应用区的红肿和肿胀)；降低病灶的数目；降低新病灶的发生、使治疗区外病灶的消退(“场效应”)，以及降低由于免疫监督增加所致的缓解率。
如本文所用，术语“有效量”指足以为所治疗的病症提供治疗的剂量。这可能根据患者、病症以及产生的治疗而不同。所需的准确量，会因个体不同而不同，这取决于个体的种类、年龄和总体状况、所用的具体赋形剂或佐剂、给药模式等。因此，有效量会基于具体情况而变化，并且在具体病例中，本领域普通技术人员利用仅常规实验可以确定适当的有效量。
如本文所用，术语“个体”包括任何人类和动物个体。因此，根据本发明公开的主题，提供了兽医治疗用途。因此，本发明公开的主题为哺乳动物的治疗提供了条件，如人类和非人类灵长类，以及由于濒危而重要的哺乳动物，如东北虎；经济上重要的哺乳动物，如农场饲养供人类消费的动物；和/或对人类而言具有社会重要性的动物，如作为宠物或在动物园中饲养的动物。这类动物的实例包括但不限于：食肉动物，如猫和狗；猪(swine)，包括猪(pig)、猪(hog)以及野猪；反刍动物和/或有蹄类动物，如牛(cattle)、公牛(oxen)、绵羊(sheep)、长颈鹿、鹿、山羊、野牛(bison)、骆驼以及马。该术语并不表示具体年龄或性别。因此，意图涵盖成年或新生个体以及胎儿，无论雄性或雌性。
所考虑的个体包括移植患者，其可能有发展癌症的缝隙，特别是在延长使用防排斥治疗后。这类个体可能发展鳞状细胞癌，例如，所述鳞状细胞癌趋于更具侵略性，并且是这些个体死亡的主要原因。本发明公开的主题的组合物和方法可以用于在移植患者进行化学预防。
如本文所提出的，在同一组合物中包括咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂，与单独施用它们时的效力相比，增加所述组合物组分的效力。在一些实施方案中，效力的增加大于加成效应，并且咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂的组合可以描述为具有协同效应。
如本文所用，“协同作用”和“协同效应”可以表示，当与组合物的一种组分例如单独一种活性化合物的效果相比时，至少两种化合物的组合物中，可测量效果的任何实质性增加。可测量的效果可以包括，例如，厚度和超角质化降低，疼痛减少、实际治疗区附近但非所述实际治疗区的炎症(远离局部应用区的红肿和肿胀)，表现出免疫识别而不是简单局部刺激的新病灶更少或降低，以及治疗区外表现出系统识别或“场效应”的瘊的消退。
协同作用是化合物的混合物的特定特征，并且高于仅仅由于例如，组分的任何随机组合的附加效果所致的任何背景水平的增强。这种组合已经在临床上表现出协同效应。
在一些实施方案中，可以将可测量效果的实质性增加表示为协同作用的系数。协同作用的系数是组合物的测量效果与对比组合物的测量效果之间比较的表达。对比组合物可以是所述组合物的组分，例如咪喹莫特。在一些实施方案中，可以根据完整组合物与对比组合物浓度的差异，调整协同作用系数。
协同作用系数可以按如下进行计算。按如下，将组合物(AB)的%效果除以对比组合物(Xn)的%效果，可以计算活性比(R)：
R=AB/Xn.        公式1
可以基于对比化合物的浓度(Cn)，即%(wt/wt)或%(vol/vol)，按如下计算浓度调整系数(F)：
F=100/Cn       公式2
然后通过将活性比(R)乘以浓度调整系数，按如下计算协同作用系数(S)：
S=(R)(F)       公式3
同样，还可以按如下计算协同作用系数(S)：
S=[(AB/Xn)(100)]/Cn    公式4
在公式4中，AB表示为混合物的%效果，Xn表示为对比化合物(Xn)的%效果，以及Cn表示为混合物中对比组合物的%(wt/wt)或%(vol/vol)浓度。与计算协同作用系数相关的其他信息，可以见于本文件所提出的实施例中。
在一些实施方案中，约1.1、1.2、1.3、1.4或1.5的协同作用系数，是重要的，并且是商业上期望的。在其他实施方案中，协同作用系数可以为约1.6至约5，包括但不限于：约1.8、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0以及4.5。在其他实施方案中，协同作用系数可以为约5-50，包括但不限于：约10、15、20、25、30、35、40以及45。在其他实施方案中，协同作用系数可以为约50至约500，或更高，包括但不限于：约50、75、100、125、150、200、250、300、350、400以及450。所述组合物的实施方案也考虑了高于500、1000或5000的任何协同作用系数。
鉴于广泛多种协同作用可见于本发明的各种实施方案中，因此，清楚的指出，协同作用系数可以描述为“大于”给定的数值，但是因此并非必然限于具有上限和下限数值限度的范围内。同样，在本发明的一些实施方案中，明确排除某些低协同作用系数或范围的下端。因此，在一些实施方案中，可以将协同作用表示为大于构成这类实施方案协同作用下限的给定数值。例如，在一些实施方案中，协同作用系数等于或大于25；在这一实施方案中，明确排除低于25的所有协同作用系数，即使是重要的。
在一些实施方案中，与组合物有关的协同作用或协同效应，可以利用与Colby,S.R.,“Calculating synergistic and antagonistic responsesof herbicide combinations,”Weeds(1967)15:1,pp.20-22所述的计算方法相似的计算来测定，所述文献通过引用并入本文。因此，可以利用下述公式表示包括两种化合物即化合物X和化合物Y的组合物的预期的%效果(E)：
E=X+Y–(X*Y/100)    公式5
在公式5中，X是组合物中化合物X的测量的实际%效果，Y是组合物中化合物Y的测量的实际%效果。然后将组合物的预期%效果(E)，与组合物的测量的实际效果(A)进行比较。如果测量的实际%效果(A)，不同于通过公式计算的预期%效果(E)，则差异源于化合物的相互作用。因此，当A>E时，组合物具有协同作用(正的化合物相互作用)。此外，当A<E时，存在负的相互作用(拮抗)。
如上文所指出和本领域普通技术人员已知的，咪唑喹啉化合物存在可溶性较差的问题，从而对提供包括咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂在内的相容且稳定的组合物的能力存疑。尽管存在该问题，本发明人考虑到所述组合物，并且令人惊讶地发现，咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂可以配制成具有预料不到的有益特性的单一组合物(进一步详情，参见实施例)。这类有益的特性包括组合物的物理稳定性和化学稳定性。
稳定性是本发明公开的主题的组合物实施方案的具体特征。在一些实施方案中，在高达约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54或55°C下，在约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35天的时间内组合物基本上稳定。在一些实施方案中，在50°C的温度下，所述组合物在4周的时间内基本上稳定。在一些实施方案中，在40°C的温度下，所述组合物在达4周的时间内基本上稳定。在一些实施方案中，在25°C的温度下，所述组合物在达4周的时间内基本上稳定。在一些实施方案中，在从-20°C至40°C高达3个冷冻/加热循环后，所述组合物基本上是稳定的。如本文所用，术语“基本上稳定”可以表示物理和/或化学稳定性。如本领域普通技术人员所认识到的，术语“基本上稳定”可以表示组合物在某些条件下相对于初始组合物(即当初始制备具体批次的组合物时)的稳定性。因此，正如本领域普通技术人员所认识到的，可以测定所述组合物实施方案稳定性的一种方式如下：制备一批所述实施方案的组合物，对所述组合物的样品(对照样品)进行最初评估，使组合物的样品经历目的条件(例如在具体温度下贮存特定的时长)(测试样品)，评估测试样品，并将对照样品的评估结果与测试样品的评估结果进行比较。在一些情况下，为了评估稳定性，可能期望测量并比较对照样品和测试样品中咪唑喹啉化合物的量和类维生素A药剂的量。可以进行计算，以确定测试样品中存在的量是否为对照样品中存在的量的100%±20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5或0.1%。
在一些实施方案中，提供了组合物，其中以彼此间的具体比例提供咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂。例如，在一些实施方案中，咪喹莫特和类维生素A药剂以约20:1至约1:20的比例提供，其中所述比例是重量比。在一些实施方案中，以约20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19或1:20的比例，提供咪喹莫特和类维生素A药剂。
在一些实施方案中，提供于组合物中的咪唑喹啉化合物的终浓度为约10%(wt/wt)至约0.1%(wt/wt)。在一些实施方案中，提供的咪唑喹啉化合物的终浓度为约7%至约3%(wt/wt)。在一些实施方案中，提供的咪唑喹啉化合物的终浓度为约10.00%、9.99%、9.98%、9.97%、9.96%、9.95%、9.94%、9.93%、9.92%、9.91%、9.90%、9.89%、9.88%、9.87%、9.86%、9.85%、9.84%、9.83%、9.82%、9.81%、9.80%、9.79%、9.78%、9.77%、9.76%、9.75%、9.74%、9.73%、9.72%、9.71%、9.70%、9.69%、9.68%、9.67%、9.66%、9.65%、9.64%、9.63%、9.62%、9.61%、9.60%、9.59%、9.58%、9.57%、9.56%、9.55%、9.54%、9.53%、9.52%、9.51%、9.50%、9.49%、9.48%、9.47%、9.46%、9.45%、9.44%、9.43%、9.42%、9.41%、9.40%、9.39%、9.38%、9.37%、9.36%、9.35%、9.34%、9.33%、9.32%、9.31%、9.30%、9.29%、9.28%、9.27%、9.26%、9.25%、9.24%、9.23%、9.22%、9.21%、9.20%、9.19%、9.18%、9.17%、9.16%、9.15%、9.14%、9.13%、9.12%、9.11%、9.10%、9.09%、9.08%、9.07%、9.06%、9.05%、9.04%、9.03%、9.02%、9.01%、9.00%、8.99%、8.98%、8.97%、8.96%、8.95%、8.94%、8.93%、8.92%、8.91%、8.90%、8.89%、8.88%、8.87%、8.86%、8.85%、8.84%、8.83%、8.82%、8.81%、8.80%、8.79%、8.78%、8.77%、8.76%、8.75%、8.74%、8.73%、8.72%、8.71%、8.70%、8.69%、8.68%、8.67%、8.66%、8.65%、8.64%、8.63%、8.62%、8.61%、8.60%、8.59%、8.58%、8.57%、8.56%、8.55%、8.54%、8.53%、8.52%、8.51%、8.50%、8.49%、8.48%、8.47%、8.46%、8.45%、8.44%、8.43%、8.42%、8.41%、8.40%、8.39%、8.38%、8.37%、8.36%、8.35%、8.34%、8.33%、8.32%、8.31%、8.30%、8.29%、8.28%、8.27%、8.26%、8.25%、8.24%、8.23%、8.22%、8.21%、8.20%、8.19%、8.18%、8.17%、8.16%、8.15%、8.14%、8.13%、8.12%、8.11%、8.10%、8.09%、8.08%、8.07%、8.06%、8.05%、8.04%、8.03%、8.02%、8.01%、8.00%、7.99%、7.98%、7.97%、7.96%、7.95%、7.94%、7.93%、7.92%、7.91%、7.90%、7.89%、7.88%、7.87%、7.86%、7.85%、7.84%、7.83%、7.82%、7.81%、7.80%、7.79%、7.78%、7.77%、7.76%、7.75%、7.74%、7.73%、7.72%、7.71%、7.70%、7.69%、7.68%、7.67%、7.66%、7.65%、7.64%、7.63%、7.62%、7.61%、7.60%、7.59%、7.58%、7.57%、7.56%、7.55%、7.54%、7.53%、7.52%、7.51%、7.50%、7.49%、7.48%、7.47%、7.46%、7.45%、7.44%、7.43%、7.42%、7.41%、7.40%、7.39%、7.38%、7.37%、7.36%、7.35%、7.34%、7.33%、7.32%、7.31%、7.30%、7.29%、7.28%、7.27%、7.26%、7.25%、7.24%、7.23%、7.22%、7.21%、7.20%、7.19%、7.18%、7.17%、7.16%、7.15%、7.14%、7.13%、7.12%、7.11%、7.10%、7.09%、7.08%、7.07%、7.06%、7.05%、7.04%、7.03%、7.02%、7.01%、7.00%、6.99%、6.98%、6.97%、6.96%、6.95%、6.94%、6.93%、6.92%、6.91%、6.90%、6.89%、6.88%、6.87%、6.86%、6.85%、6.84%、6.83%、6.82%、6.81%、6.80%、6.79%、6.78%、6.77%、6.76%、6.75%、6.74%、6.73%、6.72%、6.71%、6.70%、6.69%、6.68%、6.67%、6.66%、6.65%、6.64%、6.63%、6.62%、6.61%、6.60%、6.59%、6.58%、6.57%、6.56%、6.55%、6.54%、6.53%、6.52%、6.51%、6.50%、6.49%、6.48%、6.47%、6.46%、6.45%、6.44%、6.43%、6.42%、6.41%、6.40%、6.39%、6.38%、6.37%、6.36%、6.35%、6.34%、6.33%、6.32%、6.31%、6.30%、6.29%、6.28%、6.27%、6.26%、6.25%、6.24%、6.23%、6.22%、6.21%、6.20%、6.19%、6.18%、6.17%、6.16%、6.15%、6.14%、6.13%、6.12%、6.11%、6.10%、6.09%、6.08%、6.07%、6.06%、6.05%、6.04%、6.03%、6.02%、6.01%、6.00%、5.99%、5.98%、5.97%、5.96%、5.95%、5.94%、5.93%、5.92%、5.91%、5.90%、5.89%、5.88%、5.87%、5.86%、5.85%、5.84%、5.83%、5.82%、5.81%、5.80%、5.79%、5.78%、5.77%、5.76%、5.75%、5.74%、5.73%、5.72%、5.71%、5.70%、5.69%、5.68%、5.67%、5.66%、5.65%、5.64%、5.63%、5.62%、5.61%、5.60%、5.59%、5.58%、5.57%、5.56%、5.55%、5.54%、5.53%、5.52%、5.51%、5.50%、5.49%、5.48%、5.47%、5.46%、5.45%、5.44%、5.43%、5.42%、5.41%、5.40%、5.39%、5.38%、5.37%、5.36%、5.35%、5.34%、5.33%、5.32%、5.31%、5.30%、5.29%、5.28%、5.27%、5.26%、5.25%、5.24%、5.23%、5.22%、5.21%、5.20%、5.19%、5.18%、5.17%、5.16%、5.15%、5.14%、5.13%、5.12%、5.11%、5.10%、5.09%、5.08%、5.07%、5.06%、5.05%、5.04%、5.03%、5.02%、5.01%、5.00%、4.99%、4.98%、4.97%、4.96%、4.95%、4.94%、4.93%、4.92%、4.91%、4.90%、4.89%、4.88%、4.87%、4.86%、4.85%、4.84%、4.83%、4.82%、4.81%、4.80%、4.79%、4.78%、4.77%、4.76%、4.75%、4.74%、4.73%、4.72%、4.71%、4.70%、4.69%、4.68%、4.67%、4.66%、4.65%、4.64%、4.63%、4.62%、4.61%、4.60%、4.59%、4.58%、4.57%、4.56%、4.55%、4.54%、4.53%、4.52%、4.51%、4.50%、4.49%、4.48%、4.47%、4.46%、4.45%、4.44%、4.43%、4.42%、4.41%、4.40%、4.39%、4.38%、4.37%、4.36%、4.35%、4.34%、4.33%、4.32%、4.31%、4.30%、4.29%、4.28%、4.27%、4.26%、4.25%、4.24%、4.23%、4.22%、4.21%、4.20%、4.19%、4.18%、4.17%、4.16%、4.15%、4.14%、4.13%、4.12%、4.11%、4.10%、4.09%、4.08%、4.07%、4.06%、4.05%、4.04%、4.03%、4.02%、4.01%、4.00%、3.99%、3.98%、3.97%、3.96%、3.95%、3.94%、3.93%、3.92%、3.91%、3.90%、3.89%、3.88%、3.87%、3.86%、3.85%、3.84%、3.83%、3.82%、3.81%、3.80%、3.79%、3.78%、3.77%、3.76%、3.75%、3.74%、3.73%、3.72%、3.71%、3.70%、3.69%、3.68%、3.67%、3.66%、3.65%、3.64%、3.63%、3.62%、3.61%、3.60%、3.59%、3.58%、3.57%、3.56%、3.55%、3.54%、3.53%、3.52%、3.51%、3.50%、3.49%、3.48%、3.47%、3.46%、3.45%、3.44%、3.43%、3.42%、3.41%、3.40%、3.39%、3.38%、3.37%、3.36%、3.35%、3.34%、3.33%、3.32%、3.31%、3.30%、3.29%、3.28%、3.27%、3.26%、3.25%、3.24%、3.23%、3.22%、3.21%、3.20%、3.19%、3.18%、3.17%、3.16%、3.15%、3.14%、3.13%、3.12%、3.11%、3.10%、3.09%、3.08%、3.07%、3.06%、3.05%、3.04%、3.03%、3.02%、3.01%、3.00%、2.99%、2.98%、2.97%、2.96%、2.95%、2.94%、2.93%、2.92%、2.91%、2.90%、2.89%、2.88%、2.87%、2.86%、2.85%、2.84%、2.83%、2.82%、2.81%、2.80%、2.79%、2.78%、2.77%、2.76%、2.75%、2.74%、2.73%、2.72%、2.71%、2.70%、2.69%、2.68%、2.67%、2.66%、2.65%、2.64%、2.63%、2.62%、2.61%、2.60%、2.59%、2.58%、2.57%、2.56%、2.55%、2.54%、2.53%、2.52%、2.51%、2.50%、2.49%、2.48%、2.47%、2.46%、2.45%、2.44%、2.43%、2.42%、2.41%、2.40%、2.39%、2.38%、2.37%、2.36%、2.35%、2.34%、2.33%、2.32%、2.31%、2.30%、2.29%、2.28%、2.27%、2.26%、2.25%、2.24%、2.23%、2.22%、2.21%、2.20%、2.19%、2.18%、2.17%、2.16%、2.15%、2.14%、2.13%、2.12%、2.11%、2.10%、2.09%、2.08%、2.07%、2.06%、2.05%、2.04%、2.03%、2.02%、2.01%、2.00%、1.99%、1.98%、1.97%、1.96%、1.95%、1.94%、1.93%、1.92%、1.91%、1.90%、1.89%、1.88%、1.87%、1.86%、1.85%、1.84%、1.83%、1.82%、1.81%、1.80%、1.79%、1.78%、1.77%、1.76%、1.75%、1.74%、1.73%、1.72%、1.71%、1.70%、1.69%、1.68%、1.67%、1.66%、1.65%、1.64%、1.63%、1.62%、1.61%、1.60%、1.59%、1.58%、1.57%、1.56%、1.55%、1.54%、1.53%、1.52%、1.51%、1.50%、1.49%、1.48%、1.47%、1.46%、1.45%、1.44%、1.43%、1.42%、1.41%、1.40%、1.39%、1.38%、1.37%、1.36%、1.35%、1.34%、1.33%、1.32%、1.31%、1.30%、1.29%、1.28%、1.27%、1.26%、1.25%、1.24%、1.23%、1.22%、1.21%、1.20%、1.19%、1.18%、1.17%、1.16%、1.15%、1.14%、1.13%、1.12%、1.11%、1.10%、1.09%、1.08%、1.07%、1.06%、1.05%、1.04%、1.03%、1.02%、1.01%、1.00%、0.99%、0.98%、0.97%、0.96%、0.95%、0.94%、0.93%、0.92%、0.91%、0.90%、0.89%、0.88%、0.87%、0.86%、0.85%、0.84%、0.83%、0.82%、0.81%、0.80%、0.79%、0.78%、0.77%、0.76%、0.75%、0.74%、0.73%、0.72%、0.71%、0.70%、0.69%、0.68%、0.67%、0.66%、0.65%、0.64%、0.63%、0.62%、0.61%、0.60%、0.59%、0.58%、0.57%、0.56%、0.55%、0.54%、0.53%、0.52%、0.51%、0.50%、0.49%、0.48%、0.47%、0.46%、0.45%、0.44%、0.43%、0.42%、0.41%、0.40%、0.39%、0.38%、0.37%、0.36%、0.35%、0.34%、0.33%、0.32%、0.31%、0.30%、0.29%、0.28%、0.27%、0.26%、0.25%、0.24%、0.23%、0.22%、0.21%、0.20%、0.19%、0.18%、0.17%、0.16%、0.15%、0.14%、0.13%、0.12%、0.11%、或0.10%(wt/wt)。在一些实施方案中，所提供的咪唑喹啉化合物的终浓度如本段所述，且其选自咪喹莫特、雷西莫特以及索替莫德。在一些实施方案中，咪唑喹啉化合物是咪喹莫特，所提供的其终浓度如本段所述。在一些实施方案中，咪唑喹啉化合物是雷西莫特，所提供的其终浓度如本段所述。在一些实施方案中，咪唑喹啉化合物是索替莫德，所提供的其终浓度如本段所述。
在一些实施方案中，提供于组合物中的类维生素A药剂的终浓度为约1%(wt/wt)至约0.001%(wt/wt)。在一些实施方案中，所提供的类维生素A药剂的终浓度为约1%(wt/wt)至约0.025%(wt/wt)。在一些实施方案中，所提供的类维生素A药剂的浓度为约0.5%(wt/wt)至约0.01%(wt/wt)。在一些实施方案中，所提供的类维生素A药剂的终浓度为约1.000%、0.999%、0.998%、0.997%、0.996%、0.995%、0.994%、0.993%、0.992%、0.991%、0.990%、0.989%、0.988%、0.987%、0.986%、0.985%、0.984%、0.983%、0.982%、0.981%、0.980%、0.979%、0.978%、0.977%、0.976%、0.975%、0.974%、0.973%、0.972%、0.971%、0.970%、0.969%、0.968%、0.967%、0.966%、0.965%、0.964%、0.963%、0.962%、0.961%、0.960%、0.959%、0.958%、0.957%、0.956%、0.955%、0.954%、0.953%、0.952%、0.951%、0.950%、0.949%、0.948%、0.947%、0.946%、0.945%、0.944%、0.943%、0.942%、0.941%、0.940%、0.939%、0.938%、0.937%、0.936%、0.935%、0.934%、0.933%、0.932%、0.931%、0.930%、0.929%、0.928%、0.927%、0.926%、0.925%、0.924%、0.923%、0.922%、0.921%、0.920%、0.919%、0.918%、0.917%、0.916%、0.915%、0.914%、0.913%、0.912%、0.911%、0.910%、0.909%、0.908%、0.907%、0.906%、0.905%、0.904%、0.903%、0.902%、0.901%、0.900%、0.899%、0.898%、0.897%、0.896%、0.895%、0.894%、0.893%、0.892%、0.891%、0.890%、0.889%、0.888%、0.887%、0.886%、0.885%、0.884%、0.883%、0.882%、0.881%、0.880%、0.879%、0.878%、0.877%、0.876%、0.875%、0.874%、0.873%、0.872%、0.871%、0.870%、0.869%、0.868%、0.867%、0.866%、0.865%、0.864%、0.863%、0.862%、0.861%、0.860%、0.859%、0.858%、0.857%、0.856%、0.855%、0.854%、0.853%、0.852%、0.851%、0.850%、0.849%、0.848%、0.847%、0.846%、0.845%、0.844%、0.843%、0.842%、0.841%、0.840%、0.839%、0.838%、0.837%、0.836%、0.835%、0.834%、0.833%、0.832%、0.831%、0.830%、0.829%、0.828%、0.827%、0.826%、0.825%、0.824%、0.823%、0.822%、0.821%、0.820%、0.819%、0.818%、0.817%、0.816%、0.815%、0.814%、0.813%、0.812%、0.811%、0.810%、0.809%、0.808%、0.807%、0.806%、0.805%、0.804%、0.803%、0.802%、0.801%、0.800%、0.799%、0.798%、0.797%、0.796%、0.795%、0.794%、0.793%、0.792%、0.791%、0.790%、0.789%、0.788%、0.787%、0.786%、0.785%、0.784%、0.783%、0.782%、0.781%、0.780%、0.779%、0.778%、0.777%、0.776%、0.775%、0.774%、0.773%、0.772%、0.771%、0.770%、0.769%、0.768%、0.767%、0.766%、0.765%、0.764%、0.763%、0.762%、0.761%、0.760%、0.759%、0.758%、0.757%、0.756%、0.755%、0.754%、0.753%、0.752%、0.751%、0.750%、0.749%、0.748%、0.747%、0.746%、0.745%、0.744%、0.743%、0.742%、0.741%、0.740%、0.739%、0.738%、0.737%、0.736%、0.735%、0.734%、0.733%、0.732%、0.731%、0.730%、0.729%、0.728%、0.727%、0.726%、0.725%、0.724%、0.723%、0.722%、0.721%、0.720%、0.719%、0.718%、0.717%、0.716%、0.715%、0.714%、0.713%、0.712%、0.711%、0.710%、0.709%、0.708%、0.707%、0.706%、0.705%、0.704%、0.703%、0.702%、0.701%、0.700%、0.699%、0.698%、0.697%、0.696%、0.695%、0.694%、0.693%、0.692%、0.691%、0.690%、0.689%、0.688%、0.687%、0.686%、0.685%、0.684%、0.683%、0.682%、0.681%、0.680%、0.679%、0.678%、0.677%、0.676%、0.675%、0.674%、0.673%、0.672%、0.671%、0.670%、0.669%、0.668%、0.667%、0.666%、0.665%、0.664%、0.663%、0.662%、0.661%、0.660%、0.659%、0.658%、0.657%、0.656%、0.655%、0.654%、0.653%、0.652%、0.651%、0.650%、0.649%、0.648%、0.647%、0.646%、0.645%、0.644%、0.643%、0.642%、0.641%、0.640%、0.639%、0.638%、0.637%、0.636%、0.635%、0.634%、0.633%、0.632%、0.631%、0.630%、0.629%、0.628%、0.627%、0.626%、0.625%、0.624%、0.623%、0.622%、0.621%、0.620%、0.619%、0.618%、0.617%、0.616%、0.615%、0.614%、0.613%、0.612%、0.611%、0.610%、0.609%、0.608%、0.607%、0.606%、0.605%、0.604%、0.603%、0.602%、0.601%、0.600%、0.599%、0.598%、0.597%、0.596%、0.595%、0.594%、0.593%、0.592%、0.591%、0.590%、0.589%、0.588%、0.587%、0.586%、0.585%、0.584%、0.583%、0.582%、0.581%、0.580%、0.579%、0.578%、0.577%、0.576%、0.575%、0.574%、0.573%、0.572%、0.571%、0.570%、0.569%、0.568%、0.567%、0.566%、0.565%、0.564%、0.563%、0.562%、0.561%、0.560%、0.559%、0.558%、0.557%、0.556%、0.555%、0.554%、0.553%、0.552%、0.551%、0.550%、0.549%、0.548%、0.547%、0.546%、0.545%、0.544%、0.543%、0.542%、0.541%、0.540%、0.539%、0.538%、0.537%、0.536%、0.535%、0.534%、0.533%、0.532%、0.531%、0.530%、0.529%、0.528%、0.527%、0.526%、0.525%、0.524%、0.523%、0.522%、0.521%、0.520%、0.519%、0.518%、0.517%、0.516%、0.515%、0.514%、0.513%、0.512%、0.511%、0.510%、0.509%、0.508%、0.507%、0.506%、0.505%、0.504%、0.503%、0.502%、0.501%、0.500%、0.499%、0.498%、0.497%、0.496%、0.495%、0.494%、0.493%、0.492%、0.491%、0.490%、0.489%、0.488%、0.487%、0.486%、0.485%、0.484%、0.483%、0.482%、0.481%、0.480%、0.479%、0.478%、0.477%、0.476%、0.475%、0.474%、0.473%、0.472%、0.471%、0.470%、0.469%、0.468%、0.467%、0.466%、0.465%、0.464%、0.463%、0.462%、0.461%、0.460%、0.459%、0.458%、0.457%、0.456%、0.455%、0.454%、0.453%、0.452%、0.451%、0.450%、0.449%、0.448%、0.447%、0.446%、0.445%、0.444%、0.443%、0.442%、0.441%、0.440%、0.439%、0.438%、0.437%、0.436%、0.435%、0.434%、0.433%、0.432%、0.431%、0.430%、0.429%、0.428%、0.427%、0.426%、0.425%、0.424%、0.423%、0.422%、0.421%、0.420%、0.419%、0.418%、0.417%、0.416%、0.415%、0.414%、0.413%、0.412%、0.411%、0.410%、0.409%、0.408%、0.407%、0.406%、0.405%、0.404%、0.403%、0.402%、0.401%、0.400%、0.399%、0.398%、0.397%、0.396%、0.395%、0.394%、0.393%、0.392%、0.391%、0.390%、0.389%、0.388%、0.387%、0.386%、0.385%、0.384%、0.383%、0.382%、0.381%、0.380%、0.379%、0.378%、0.377%、0.376%、0.375%、0.374%、0.373%、0.372%、0.371%、0.370%、0.369%、0.368%、0.367%、0.366%、0.365%、0.364%、0.363%、0.362%、0.361%、0.360%、0.359%、0.358%、0.357%、0.356%、0.355%、0.354%、0.353%、0.352%、0.351%、0.350%、0.349%、0.348%、0.347%、0.346%、0.345%、0.344%、0.343%、0.342%、0.341%、0.340%、0.339%、0.338%、0.337%、0.336%、0.335%、0.334%、0.333%、0.332%、0.331%、0.330%、0.329%、0.328%、0.327%、0.326%、0.325%、0.324%、0.323%、0.322%、0.321%、0.320%、0.319%、0.318%、0.317%、0.316%、0.315%、0.314%、0.313%、0.312%、0.311%、0.310%、0.309%、0.308%、0.307%、0.306%、0.305%、0.304%、0.303%、0.302%、0.301%、0.300%、0.299%、0.298%、0.297%、0.296%、0.295%、0.294%、0.293%、0.292%、0.291%、0.290%、0.289%、0.288%、0.287%、0.286%、0.285%、0.284%、0.283%、0.282%、0.281%、0.280%、0.279%、0.278%、0.277%、0.276%、0.275%、0.274%、0.273%、0.272%、0.271%、0.270%、0.269%、0.268%、0.267%、0.266%、0.265%、0.264%、0.263%、0.262%、0.261%、0.260%、0.259%、0.258%、0.257%、0.256%、0.255%、0.254%、0.253%、0.252%、0.251%、0.250%、0.249%、0.248%、0.247%、0.246%、0.245%、0.244%、0.243%、0.242%、0.241%、0.240%、0.239%、0.238%、0.237%、0.236%、0.235%、0.234%、0.233%、0.232%、0.231%、0.230%、0.229%、0.228%、0.227%、0.226%、0.225%、0.224%、0.223%、0.222%、0.221%、0.220%、0.219%、0.218%、0.217%、0.216%、0.215%、0.214%、0.213%、0.212%、0.211%、0.210%、0.209%、0.208%、0.207%、0.206%、0.205%、0.204%、0.203%、0.202%、0.201%、0.200%、0.199%、0.198%、0.197%、0.196%、0.195%、0.194%、0.193%、0.192%、0.191%、0.190%、0.189%、0.188%、0.187%、0.186%、0.185%、0.184%、0.183%、0.182%、0.181%、0.180%、0.179%、0.178%、0.177%、0.176%、0.175%、0.174%、0.173%、0.172%、0.171%、0.170%、0.169%、0.168%、0.167%、0.166%、0.165%、0.164%、0.163%、0.162%、0.161%、0.160%、0.159%、0.158%、0.157%、0.156%、0.155%、0.154%、0.153%、0.152%、0.151%、0.150%、0.149%、0.148%、0.147%、0.146%、0.145%、0.144%、0.143%、0.142%、0.141%、0.140%、0.139%、0.138%、0.137%、0.136%、0.135%、0.134%、0.133%、0.132%、0.131%、0.130%、0.129%、0.128%、0.127%、0.126%、0.125%、0.124%、0.123%、0.122%、0.121%、0.120%、0.119%、0.118%、0.117%、0.116%、0.115%、0.114%、0.113%、0.112%、0.111%、0.110%、0.109%、0.108%、0.107%、0.106%、0.105%、0.104%、0.103%、0.102%、0.101%、0.100%、0.099%、0.098%、0.097%、0.096%、0.095%、0.094%、0.093%、0.092%、0.091%、0.090%、0.089%、0.088%、0.087%、0.086%、0.085%、0.084%、0.083%、0.082%、0.081%、0.080%、0.079%、0.078%、0.077%、0.076%、0.075%、0.074%、0.073%、0.072%、0.071%、0.070%、0.069%、0.068%、0.067%、0.066%、0.065%、0.064%、0.063%、0.062%、0.061%、0.060%、0.059%、0.058%、0.057%、0.056%、0.055%、0.054%、0.053%、0.052%、0.051%、0.050%、0.049%、0.048%、0.047%、0.046%、0.045%、0.044%、0.043%、0.042%、0.041%、0.040%、0.039%、0.038%、0.037%、0.036%、0.035%、0.034%、0.033%、0.032%、0.031%、0.030%、0.029%、0.028%、0.027%、0.026%、0.025%、0.024%、0.023%、0.022%、0.021%、0.020%、0.019%、0.018%、0.017%、0.016%、0.015%、0.014%、0.013%、0.012%、0.011%、0.010%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、或0.001%(wt/wt)。在一些实施方案中，所提供的类维生素A药剂的终浓度如本段所述，并且其选自：视黄醇、视黄醛、视黄醇乙酸酯、视黄醛、视黄醇棕榈酸酯、视黄酸、视黄醇丙酸酯、视黄醇亚油酸酯、去氢视黄醇、尔瑞替内、尔瑞春、莫维A胺、他扎罗汀、异维甲酸、维甲酸、阿达帕林、蓓萨罗丁、芬维A胺以及阿利维A酸。在一些实施方案中，类维生素A药剂是视黄醇，所提供的其终浓度如本段所述。在一些实施方案中，类维生素A药剂是视黄醛，所提供的其终浓度如本段所述。在一些实施方案中，类维生素A药剂是视黄醇乙酸酯，所提供的其终浓度如本段所述。在一些实施方案中，类维生素A药剂是视黄醛，所提供的其终浓度如如本段所述。在一些实施方案中，类维生素A药剂是视黄醇棕榈酸酯，所提供的其终浓度如本段所述。在一些实施方案中，类维生素A药剂是视黄酸，所提供的其终浓度如如本段所述。在一些实施方案中，类维生素A药剂是视黄醇丙酸酯，所提供的其终浓度如如本段所述。在一些实施方案中，类维生素A药剂是视黄醇亚油酸酯，所提供的其终浓度如如本段所述。在一些实施方案中，类维生素A药剂是去氢视黄醇，所提供的其终浓度如如本段所述。在一些实施方案中，类维生素A药剂是尔瑞替内(eretinate)，所提供的其终浓度如如本段所述。在一些实施方案中，类维生素A药剂是尔瑞春(eretrin)，所提供的其终浓度如如本段所述。在一些实施方案中，类维生素A药剂是莫维A胺，所提供的其终浓度如如本段所述。在一些实施方案中，类维生素A药剂是他扎罗汀，所提供的其终浓度如如本段所述。在一些实施方案中，类维生素A药剂是异维甲酸，所提供的其终浓度如如本段所述。在一些实施方案中，类维生素A药剂是维甲酸，所提供的其终浓度如如本段所述。在一些实施方案中，类维生素A药剂是阿达帕林，所提供的其终浓度如如本段所述。在一些实施方案中，类维生素A药剂是蓓萨罗丁，所提供的其终浓度如如本段所述。在一些实施方案中，类维生素A药剂是芬维A胺，所提供的其终浓度如如本段所述。在一些实施方案中，类维生素A药剂是阿利维A酸，所提供的其终浓度如如本段所述。
如本文所述，本领域普通技术人员在研究本申请文件后应当认识到，在某些情况下，可能期望在本文所述的组合物包括其他组分，例如水杨酸、脲、α羟基酸、β羟基酸。
例如，在一些实施方案中，所述组合物还包括水杨酸。在一些实施方案中，所提供的水杨酸的终浓度为约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、35、40、45、50、55、60、65或70%(wt/wt)。在不期望受限于理论或机制的情况下，添加水杨酸可以进一步提高一些实施方案的效力。水杨酸可以导致超角质化表皮脱屑，从而增强所述组合物的渗透。通过改变类维生素A药剂与咪唑喹啉化合物的比例(例如5:1、10:1、20:1)，其还可以稀释或降低类维生素A药剂的浓度，从而在维持效力的同时增强局部耐受性。
对于另一实例而言，在一些实施方案中，所述组合物还可以包括脲。在一些实施方案中，所提供的脲的终浓度为约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、35、40、45、50、55、60、65或70%(wt/wt)。在不期望受限于理论或机制的情况下，添加脲可以进一步提高一些实施方案的效力。脲可以使渗透增强。通过改变类维生素A药剂与咪唑喹啉化合物的比例(如5:1、10:1、20:1)，其还可以稀释或降低类维生素A药剂的浓度，从而在维持效力的同时增强局部耐受性。
对于另一实例而言，在一些实施方案中，所述组合物还可以包括α羟基酸。在一些实施方案中，所提供的α羟基酸的终浓度为约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、35、40、45、50、55、60、65或70%(wt/wt)。在不期望受限于理论或机制的情况下，添加α羟基酸可进一步提高一些实施方案的效力。α羟基酸可以使超角质化表皮脱屑，从而增强所述组合物的渗透。通过改变类维生素A药剂与咪唑喹啉化合物的比例(如5:1、10:1、20:1)，其还可以稀释或降低类维生素A药剂的浓度，从而在维持效力的同时增强局部耐受性。
对于另一实例而言，在一些实施方案中，所述组合物还可以包括β羟基酸。在一些实施方案中，所提供的β羟基酸的终浓度为约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、35、40、45、50、55、60、65或70%(wt/wt)。在不期望受限于理论或机制的情况下，添加β羟基酸可进一步提高一些实施方案的效力。β羟基酸可以使超角质化表皮脱屑，从而增强所述组合物的渗透。通过改变类维生素A药剂与咪唑喹啉化合物的比例(如5:1、10:1、20:1)，其还可以稀释或降低类维生素A药剂的浓度，从而在维持效力的同时增强局部耐受性。
对本领域普通技术人员显而易见的是，可以将其他组分，如赋形剂增强剂提供于本发明公开的主题的组合物中。实例包括但不限于：丙二醇、椰油酰胺丙基甜菜碱、油酰胺丙基二甲胺、没食子酸丙酯、聚乙二醇等。还可以参考名称为“Imiquimod Formulation(咪喹莫特制剂)”的美国专利申请公开号No.2009/0182004，其通过引用并入本文。
在一些实施方案中，所述组合物经配制用于局部给药。在一些实施方案中，在载体如药物乳剂或凝胶基质中，所述组合物所包括的每一活性组分的浓度可以为约1-30%。用于局部使用的各种制剂包括但不限于：滴剂、酊剂、洗剂、乳剂、凝胶剂、溶液、药膏、定型剂(lacquer)。应当指出，所述组合物可能也与容纳所述组合物和用于递送所述组合物的各种支持体(support)和/或赋形剂的装置相关，例如刺穿器(针(pin))、带条、闭合涂药器(例如宫颈帽)以及封闭式绷带。可以将这类装置与所述组合物一起提供于试剂盒中。每一药物制剂中治疗剂的最佳百分比，根据制剂自身和具体病理和相关治疗剂期望的治疗效果而变动。
如上文所述指出的，本发明公开的主题还包括用于治疗影响个体的皮肤和/或粘膜表面的病症的方法，所述方法包括将有效量的上文所述的组合物施用于所述个体。在一些实施方案中，将所述组合物施用于所述个体皮肤或粘膜表面受到影响的部位。在一些实施方案中，局部施用所述组合物，这可以包括直接施用于皮肤或粘膜，包括鼻内、口腔以及生殖器粘膜。在一些实施方案中，可以注射所述组合物，例如通过病灶内注射施用所述组合物。
下述具体而非限制性实施例，进一步阐述了本发明公开的主题。如所述，下述实施例包括一些预示性实施例。下述实施例可以包括代表在与本发明相关的研发和实验过程中在各种时间收集的数据的数据汇编。
实施例
实施例1–疣的体内治疗
在体内测试包括咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂的组合物。将咪喹莫特(5%(wt/wt))和他扎罗汀(0.1%(wt/wt)以1:1比例混合。将所得组合物局部应用于约30例患者的单个疣。患者在各种部位(厚和薄)具有各种类型的疣，包括手掌、足底、手、腿、足、躯体以及四肢(包括甲周)。根据患者的选择，所述组合物可以封闭或非封闭使用。
参考图1和2，治疗在许多病例中导致明显的改善和消退。对多个部位包括手臂、腿、手、足、面部以及甲周区域的疣使用这种治疗，并且具有有益效果。在约50%的患者中，完全消退。在约25%的患者中，疣的大小和数量有75%-90%的降低。在约25%的患者中，疣的大小和数量有约50%-75%的降低。患者响应的时间为约1周(在5例患者中)至约3个月，平均响应时间为约4-6周。一些患者所表现出的响应包括完全消退而无炎症。显示响应的持续时间在完全响应者中延长。与组合物相关的另一明显有益效果是，远处局部未治疗部位的疣消退(可能是由于免疫识别增强)，以及与其他治疗方法相比，复发率降低。
患者随访表明，没有重要的耐受性问题。组合物在接受治疗的患者中是完全耐受的，最常见的副作用是局部轻微刺激，以及有时轻微水泡反应(通常不疼)。据报道，所述组合物易于应用、方便且有效。
这些结果与单独应用咪喹莫特或他扎罗汀时所观察到的结果相反，单独应用咪喹莫特或他扎罗汀时不像这么有效。相对于单独用咪喹莫特或他扎罗汀治疗，所述组合物导致效力令人惊讶地提高。
实施例2–皮肤病症的体内治疗(预示性)
在体内测试包括咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂的组合物。将所述组合物局部应用于表现出皮肤病症的部位，所述皮肤病症选自疣、接触传染性软疣、瘢痕瘤以及皮肤癌，每种所述病症都如本文所限定。在许多病例中治疗导致明显的改善和消退。发现与单独应用咪唑喹啉化合物或类维生素A药剂相比，结果更有效。
实施例3–影响粘膜表面的皮肤病症的体内治疗(预示性)
在体内测试包括咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂的组合物。所述组合物含有的类维生素A药剂(例如他扎罗汀)足够低以便不对患者粘膜表面(如口腔或生殖器)引起不适当的刺激。将所述组合物局部应用于表现出皮肤病症的部位，所述皮肤病症选自疣、接触传染性软疣、瘢痕瘤以及皮肤癌，每种所述病症都如本文所限定。在许多病例中治疗导致明显的改善和消退。发现与单独应用咪唑喹啉化合物或类维生素A药剂相比，结果更有效。令人惊讶的是，即使以不对粘膜表面引起不适当刺激的足够低的浓度含有类维生素A药剂，也导致了预料不到的有益效果。
实施例5–协同作用系数(预示性)
用超角质化皮肤的动物模型测试示例性组合物和咪喹莫特用于治疗寻常疣的效力。示例性组合物包括5%(wt/wt)咪喹莫特和0.1%(wt/wt)他扎罗汀。
对比化合物是咪喹莫特。使用所述组合物导致100%治愈率，而用咪喹莫特治疗导致60%的治愈率。
按如下计算活性比：
R=AB/Xn.=100/60=1.67。
按如下计算浓度调整系数：
F=100/Cn=100/5=20。
因此，协同作用系数是：
S=(R)(F)=(1.67)(20)=33.34；或
S=[(AB/Xn)(100)]/Cn=[(100/60)(100)]/5=33.34
重复所述实验，其中对比化合物为他扎罗汀。使用所述组合物导致100%治愈率，而用他扎罗汀治疗导致40%的治愈率。
根据公式1，按如下计算活性比：R=AB/Xn.=100/40=2.5
根据公式2，按如下计算浓度调整系数：
F=100/Cn=100/0.1=1000
根据公式3和4，协同作用系数因此为：
S=(R)(F)=(2.5)(1000)=2500；或
S=[(AB/Xn)(100)]/Cn=[(100/40)(100)]/0.1=2500
基于测量的咪喹莫特(60%)和他扎罗汀(40%)的%效果，根据公式5，按如下计算组合物的预期%效果：
E=X+Y–(X*Y/100)=60+40–(60*40/100)=76
所述组合物的实际%效果是100%(A=100)。因为A=100>E=76，因此所述组合具有协同作用(所述化合物的正相互作用)。
实施例6–组合物的可溶性、相容性以及稳定性
研究包括咪喹莫特和他扎罗汀的组合物的组成可行性。研究的目标包括下述：确定咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂是否彼此相容，确定是否可用常见溶剂充分溶解所述两种组分，以及确定所得到的组合物是否稳定。在某种程度
上，鉴于咪喹莫特是公知的富有挑战性的分子，因此在研究初期对于产生稳定和相容的组合物的能力是不确定的。
Figure BDA00003293434700341
咪喹莫特                 他扎罗汀
对于本实施例而言，选择异硬脂酸(ISA)作为主要溶剂，并且基于与ISA的可混溶性和他扎罗汀的可溶解性，选择下述其他溶剂：醇(A)(乙醇,USP(190Proof))、苯甲醇(BA)、癸二酸二乙酯(DES)、矿物油(MO)以及还氧二元醇(T)。
制备具有表1所列溶剂混合物的组合物，以评价咪喹莫特(5%wt/wt)和他扎罗汀(0.1%wt/wt)的相容性。
表1:用于测试咪哇莫特和他扎罗汀相容性的溶剂混合物
50:50异硬脂酸和醇(ISA+A)
50:50异硬脂酸和苯甲醇(ISA+BA)
50:50异硬脂酸和癸二酸二乙酷(ISA+DES)
50:50异硬脂酸和矿物油(ISA+MO)
50:50异硬脂酸和还氧二元醇(uanscutol)(ISA+T)
利用贮存于5°C的最初样品，提供每一溶液的对照样品(T=0)，并在4周后进行分析。使每一溶液的测试样品历经下述条件：1)于25°C贮存4周；2)于40°C贮存4周；3)于50°C贮存4周；以及4)三个冷冻/加热循环(F/W)(-20°C至40°C)。观察每一样品的物理稳定性，并利用色谱技术研究每一样品中咪喹莫特和他扎罗汀的化学稳定性。
表2说明了有关物理稳定性的信息。
表3-8列出了有关化学稳定性的信息
Figure BDA00003293434700362
Figure BDA00003293434700363
Figure BDA00003293434700371
Figure BDA00003293434700382
Figure BDA00003293434700383
如上文所示结果所反映的，显示了所有样品的咪喹莫特和他扎罗汀组合物的物理稳定性，例外地是包括异硬脂酸和还氧二元醇(ISA+T)且于高温下贮存(40-50°C)的样品。
如上文所示结果所反映的，在所有所分析的样品中，显示咪喹莫特是化学稳定的，这是基于在各种温度下于4周内平均测定值保持未从最初的值发生改变这一事实。
如上文所示结果所反映的，他扎罗汀在所有溶剂混合物中是化学稳定的，例外是异硬脂酸和苯甲醇(ISA+BA)，其中看起来BA对他扎罗汀的化学稳定性具有负面影响，且看起来导致他扎罗汀温度依赖性丧失。在ISA+T中，他扎罗汀稳定性看起来也受暴露于F/W循环的影响。
总之，所有分析的样品在一定条件下均表现出了物理和化学稳定性，包括在室温(25°C)下贮存。此外，咪喹莫特和他扎罗汀在ISA加醇、癸二酸二乙酯或矿物油中的组合物，在所有测试条件下都是物理和化学稳定的，包括在5°C、25°C、40°C以及50°C下贮存4周，以及包括三轮冷冻/加热循环的条件。
实施例7–利用人类组织的体外经皮吸收研究
与对单独的咪唑喹啉化合物相比，为了表征提供包括咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂组合物对组合物渗透的影响，利用人类组织进行吸收研究。对于本实施例所述的研究而言，在保持咪喹莫特浓度恒定(5%w/w)的同时，评估不同浓度的他扎罗汀。
来自该体外皮肤渗透研究的数据表现出咪喹莫特递送效率的倾向。咪喹莫递送，表示为对于所有3个评估的划分(compartment)中每个递送值的总数，其对添加他扎罗汀的响应具有一致性：咪喹莫特的递送随着他扎罗汀添加而增加。
使用基于DMSO的对照，这是因为它们经常产生更高的透过皮肤的活性物质递送。在这种情况下，DMSO对照(其包括他扎罗汀)并未产生更高程度的渗透，这表明咪喹莫特递送独立于溶剂的选择，反而是由于添加他扎罗汀的缘故。
方法
进行该体外经皮吸收研究的程序改编自FDA和AAPS的体外经皮渗透研究原理及实践研讨会报告：与生物利用率和生物等效性的关联(Report of the Workshop on Principles and Practices of In VitroPercutaneous Penetration Studies:Relevance to Bioavailability andBioequivalence)(Skelly et al.,1987)。通过DPSI制备所有评估的组合物。本研究所评估的所有组合物的组成概括于表9中。
Figure BDA00003293434700401
将5mg/cm2临床相关剂量应用于采用选择性手术获得的来自单个供体的植皮刀分离的人类腹部组织。组织的厚度范围为0.023–0.032英寸(0.584–0.813mm)，厚度的平均值+/-标准偏差为0.027+/-0.003英寸(0.677+/-0.066mm)，且变动系数为10%。
利用来自单一供体的固定于Bronaugh流通扩散池中的这种人类腹部组织，评估经皮吸收。通过利用再循环水浴，将池维持在32°C的恒定温度。这些池的名义扩散面积为0.64cm2。在该组织下，以名义上0.25ml/hr的流速，持续泵送新鲜受体相(PBS,pH7.4，含有0.1%叠氮化钠和4%牛血清白蛋白)，并在6小时的间隔内收集。受体相样品收集于预称重的闪烁管中；在研究的最后获得标杆重量(postweight)。24小时持续暴露后，通过利用CuDerm D-Squame剥离盘(stripping disc)，除去停留在组织表面的组分。标记并冷冻表皮、真皮以及受体相样品，之后通过LC/MS/MS和最终的样品处理，分析他扎罗汀和咪喹莫特含量。
利用不成对斯氏t-检验(以95%的置信区间，组合物之间的显著差异并定义为p-值<0.05)，以统计学方法评估组织渗透和沉积结果。
结果
表皮、真皮和受体
参考表10，列5，表示基于5mg/cm2剂量的咪喹莫特累积渗透的数据被呈现为，应用剂量的百分比(子列A(sub-column))和针对5mg组合物/cm2的理论剂量计算的ng/cm2。
对于递送效率，存在的咪喹莫特的总量范围为1.93-4.07%的咪喹莫特应用剂量。组合物3537-25-4和3537-26-1的送递效率最高，分别为咪喹莫特应用剂量的3.07%和4.07%。组合物3537-25-2是唯一不含有他扎罗汀的组合物，其表现出的有效递送最小，为应用剂量的1.93%。
对于递送的咪喹莫特的总量，计算的量的范围为4833-10186ng/cm2。组合物3537-25-4和3537-26-1具有最高的总咪喹莫特，分别为7682和10186ng/cm2。组合物3537-25-2是唯一不含有他扎罗汀的组合物，其产生最低的总咪喹莫特水平，为4833ng/cm2。表10的列5、子列B中呈现的数据，在图2中以图的方式图示。
表10：局部暴露24小时后，咪喹莫特的累积受体相和组织水平
递送效率
咪喹莫特的组织渗透和沉积概括于表10中，并且呈现的单位为，应用剂量的百分比和针对5mg组合物/cm2的理论剂量计算的ng/cm2。
组织渗透(受体相水平)。参考表10，列1，子列A，24小时后组织渗透(受体相水平)的范围为咪喹莫特应用剂量的0.015-0.026%。
真皮沉积。参考表10，列3，子列A，来自所评估组合物的咪喹莫特真皮沉积范围为应用剂量的0.118-0.296%。组合物3537-25-4和3537-26-1的咪喹莫特真皮沉积效率最高，分别为应用剂量的0.269%和0.296%。组合物3537-25-2所产生的咪喹莫特真皮沉积效率最低，为应用剂量的0.118%。
表皮沉积。参考表10，列2，子列A，来自所评估组合物的咪喹莫特表皮沉积范围为应用剂量的1.80-3.76%。组合物3537-25-4和3537-26-1的咪喹莫特表皮沉积效率最高，分别为应用剂量的2.79%和3.76%。组合物3537-25-2所产生的咪喹莫特表皮沉积效率最低。
递送的总量
组织渗透(受体相水平)。参考表10，列1，子列B，从组合物递送的咪喹莫特的总量取决于产品中咪喹莫特的浓度以及递送效率(应用剂量的百分比)。采用5mg组合物/cm2皮肤的剂量渗透组织24小时，咪喹莫特的计算量(受体相水平)范围为37.2-60.1ng/cm2咪喹莫特。组合物3537-25-2和3537-26-2的咪喹莫特递送效率最高，分别为46.2和60.1ng/cm2，而3537-25-5的咪喹莫特递送效率最低。组织渗透的动力学特征谱(kinetic profile)显示于图3中，其中将以ng/cm2为单位表示的咪喹莫特累积组织渗透相对于以小时表示的时间作图。
真皮沉积。参考表10，列3，子列B，计算的咪喹莫特真皮沉积范围为295-741ng/cm2。组合物3537-25-4和3537-26-1的咪喹莫特真皮沉积最高，分别为672和741ng/cm2。组合物3537-25-2所产生的咪喹莫特真皮沉积最低，为295ng/cm2。这些结果图示于图4中，其显示，在局部暴露24小时的持续时间后，以ng/cm2为单位表示的咪喹莫特的真皮水平。
表皮沉积。参考表10，列2，子列B，计算的咪喹莫特表皮沉积范围为4,492-9,405ng/cm2。组合物3537-25-4和3537-26-1的咪喹莫特表皮沉积最高，分别为6,971和9,405ng/cm2。组合物3537-25-2所产生的咪喹莫特表皮沉积最低，为4,492ng/cm2。这些结果图示于图5中，其表示在局部暴露24小时的持续时间后，以ng/cm2为单位表示的咪喹莫特的表皮水平。
真皮和受体(组合的值)。参考表10，列4，子列B,通过计算存在于真皮(D)和受体(R)区划中的5mg/cm2组合物剂量的总计算的量/cm2[ng/cm2]，评估存在于真皮和受体区划中的咪喹莫特的总量。随后，确定6个复制品的平均值，并将其定义为D+R。计算的平均D+R值提供了渗透表皮的API总量的指示。平均D+R范围为341-781ng/cm2的咪喹莫特。组合物3537-25-4和3537-26-1分别产生最高的D+R值。最低D+R与组合物3537-25-2相关。这些结果图示于图6中，其显示局部暴露24小时持续时间后以ng/cm2为单位表示的咪喹莫特的D+R水平。
结论
该研究的数据表明了咪喹莫特递送效率的倾向。咪喹莫特递送，表示为所有3个评估的区划中每个递送值的总和，其对于添加他扎罗汀的响应具有一致性：咪喹莫特的送递随着他扎罗汀的添加而增加。
参考表示咪喹莫特累积渗透的图2，其数据始终表明，向组合物任意添加他扎罗汀均会改善咪喹莫特的渗透，令人惊讶的是，甚至在比目前临床上所用的他扎罗汀浓度(0.1%(w/w))低多达10倍的浓度(0.01%(w/w))下。出乎意料的是，包括低至0.01%剂量的他扎罗汀的组合物，与包括浓度为0.1%的他扎罗汀的组合物相比，看起来提供了相似的渗透水平。同时，令人惊讶的是，看起来，相比咪喹莫特(1:5的比例)更高(1%)或相对更高的他扎罗汀浓度，没有较低的浓度有效。
另一出人意料的发现与阳性对照(3537-28-3)有关，其含有DMSO，除了溶剂与组合物3537-25-5相同之外。之所以使用基于DMSO的对照，是因为它们经常产生活性物质透过皮肤的更高递送。在这种情况下，DMSO对照(其包括他扎罗汀)并未产生更高程度的渗透，这表明咪喹莫特递送独立于溶剂的选择，而是由于添加他扎罗汀的缘故。实际上，与包括咪喹莫特而无他扎罗汀的样品(3537-25-2)相比，发现包括任何浓度的他扎罗汀的所有测试样品，均改善咪喹莫特的渗透。
正如本发明人所考虑的，包括咪喹莫特和他扎罗汀的组合物，与单独的咪喹莫特相比，提高了渗透。认为渗透的提高与咪喹莫特效力的提高有关。在不期望受限于理论或机制的情况下，认为渗透的提高是他扎罗汀能降低病毒性感染细胞中角蛋白层厚度的结果。他扎罗汀还降低角质细胞增殖和增加病毒性感染细胞的成熟期，从而稀释经常覆盖疣的厚厚的皮肤。所述组合还使得能够稀释他扎罗汀和其局部刺激的潜力。实际上，根据他扎罗汀较低浓度下令人惊讶的效率，可以容易地制备某些实施方案的组合物，以限制刺激和/或用于易受刺激影响的区域。本发明公开的主题的所述组合物使其耐受性、效力、依从性增强，且便于使用。当单独使用咪喹莫特和他扎罗汀时，两者的效果降低，并且如果在不同的时间点应用，依从性降低且丧失以本发明公开的主题组合物同时应用时所注意到的有益效果。
正如本文所指出的，通过将咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂组合在单一组合物中，实现了协同效果。在不期望受限于理论或机制的情况下，除了由于类维生素A药剂促进咪唑喹啉化合物渗透增强所致的益处，通过提供于单一组合物中，所述组合物的每一组分在治疗目标病症中都具有积极作用，并且每一组分都改善了彼此的效果。例如，除了增强咪唑喹啉化合物渗透之外，类维生素A药剂在治疗目标病症中具有效果，并且在存在咪唑喹啉化合物时改善了这种效果。同样，除了在存在类维生素A药剂时增强渗透之外，咪唑喹啉化合物在存在类维生素A药剂时，治疗目标病症的效果得到改善。就此而言，咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂的组合，在治疗影响个体的皮肤和/或粘膜时可以实现协同效果，其不仅仅是加成效果。在一些实施方案中，协同效果不仅仅是在存在类维生素A药剂时增强咪唑喹啉化合物的渗透所导致的效果。正如还进一步所考虑的，并且在不期望受限于理论或机制的情况下，认为与目标病症相关的生物化学途径，在存在咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂(例如咪喹莫特和他扎罗汀)时，以协同的方式受到影响，从而咪唑喹啉化合物的效率在存在类维生素A药剂时得到改善，同样，类维生素A药剂的效率在存在咪唑喹啉化合物时得到改善。
通过引用并入
本说明书提到的所有出版物、专利以及专利申请，包括下述清单所列的，通过引用并入本文，其并入的程度如同具体且单独指出通过引用并入的每一单独的出版物、专利和专利申请。
参考文献
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Claims (74)

1.组合物，包含：
咪唑喹啉化合物；以及
类维生素A药剂。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述咪唑喹啉化合物选自咪喹莫特、雷西莫特以及索替莫德。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述咪唑喹啉化合物是咪喹莫特。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述咪唑喹啉化合物是雷西莫特。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述咪唑喹啉化合物是索替莫德。
6.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述类维生素A药剂选自下组：视黄醇、视黄醛(retinal)、视黄醇乙酸酯、视黄醛(retinaldehyde)、视黄醇棕榈酸酯、视黄酸、视黄醇丙酸酯、视黄醇亚油酸酯、去氢视黄醇、尔瑞替内(eretinate)、尔瑞春(eretrin)、莫维A胺、他扎罗汀、异维甲酸、维甲酸、阿达帕林、蓓萨罗丁、芬维A胺以及阿利维A酸。
7.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述类维生素A药剂是他扎罗汀。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述咪唑喹啉化合物是咪喹莫特，且类维生素A药剂是他扎罗汀。
9.如前述权利要求中任一项所述的组合物，还包括选自下组的一种或多种成分：水杨酸、脲、α羟基酸以及β羟基酸。
10.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中提供所述组合物以用于治疗影响个体的皮肤和/或粘膜表面的病症。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述病症选自疣、接触传染性软疣（molluscum contagiosum）、瘢痕瘤以及皮肤癌。
12.如权利要求10所述的组合物，其中所述病症是疣。
13.如权利要求12所述的组合物，其中所述疣是由乳头瘤病毒引起的。
14.如权利要求12所述的组合物，其中所述疣是由人类乳头瘤病毒(HPV)引起的。
15.如权利要求12所述的组合物，其中所述疣选自寻常疣(verruca vulgaris)、扁平疣(verruca plana)、尖锐湿疣(condylomaacuminatum)或生殖器疣(verruca acuminate)以及足疣(verruca pedis)。
16.如权利要求10所述的组合物，其中所述病症是接触传染性软疣(molluscum contagiosum)。
17.如权利要求10所述的组合物，其中所述病症是瘢痕瘤瘢痕。
18.如权利要求10所述的组合物，其中所述病症是增生性瘢痕。
19.如权利要求10所述的组合物，其中所述病症是皮肤癌。
20.如权利要求19所述的组合物，其中所述皮肤癌是癌变前皮肤癌。
21.如权利要求19所述的组合物，其中所述皮肤癌是恶性皮肤癌。
22.如权利要求19所述的组合物，其中所述皮肤癌选自黑素瘤和非黑素瘤皮肤癌、光化性角化病、基底细胞癌、原位鳞状细胞癌或鲍温病、原位黑素瘤以及其他不可切除的癌。
23.如权利要求19所述的组合物，其中所述皮肤癌是光化性角化病。
24.如权利要求19所述的组合物，其中所述皮肤癌是原发性皮肤癌。
25.如权利要求19所述的组合物，其中所述皮肤癌是继发性皮肤癌。
26.如权利要求19所述的组合物，其中所述皮肤癌选自皮肤T细胞淋巴瘤、乳房外佩吉特病、恶性雀斑样痣、皮肤黑素瘤转移以及皮肤利什曼病。
27.如权利要求10所述的组合物，其中所述病症影响所述个体的粘膜表面。
28.如权利要求10所述的组合物，其中所述个体是人。
29.如权利要求10所述的组合物，其中所述个体是移植患者。
30.如权利要求10所述的组合物，其中所述个体正接受移植后抗排斥治疗。
31.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中提供于所述组合物中的所述类维生素A药剂的终浓度为约1%(wt/wt)至约0.001%(wt/wt)。
32.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中提供于所述组合物中的所述类维生素A药剂的终浓度为约1%(wt/wt)至约0.001%(wt/wt)。
33.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中提供于所述组合物中的所述类维生素A药剂的终浓度为约1%(wt/wt)至约0.025%(wt/wt)。
34.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中提供于所述组合物中的所述类维生素A药剂的终浓度为约0.5%(wt/wt)至约0.01%(wt/wt)。
35.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述类维生素A药剂是以约1%(wt/wt)至约0.001%(wt/wt)的终浓度提供于所述组合物中的他扎罗汀。
36.如权利要求35所述的组合物，其中提供于所述组合物中的所述他扎罗汀的终浓度为约1%(wt/wt)至约0.001%(wt/wt)。
37.如权利要求35所述的组合物，其中提供于所述组合物中的所述他扎罗汀的终浓度为约1%(wt/wt)至约0.025%(wt/wt)。
38.如权利要求35所述的组合物，其中提供于所述组合物中的所述他扎罗汀的终浓度为约0.5%(wt/wt)至约0.01%(wt/wt)。
39.如权利要求35所述的组合物，其中所提供的所述他扎罗汀的浓度为约1%(wt/wt)。
40.如权利要求35所述的组合物，其中所提供的所述他扎罗汀的浓度为约0.5%(wt/wt)。
41.如权利要求35所述的组合物，其中所提供的所述他扎罗汀的浓度为约0.1%(wt/wt)。
42.如权利要求35所述的组合物，其中所提供的所述他扎罗汀的浓度为约0.05%(wt/wt)。
43.如权利要求35所述的组合物，其中所提供的所述他扎罗汀的浓度为约0.01%(wt/wt)。
44.如权利要求35所述的组合物，其中所提供的所述他扎罗汀的浓度为约0.005%(wt/wt)。
45.如权利要求35所述的组合物，其中所提供的所述他扎罗汀的浓度为约0.001%(wt/wt)。
46.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中提供于所述组合物中的所述咪唑喹啉化合物的终浓度为约10%(wt/wt)至约0.1%(wt/wt)。
47.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中提供于所述组合物中的所述咪唑喹啉化合物的终浓度为约7%(wt/wt)至约3%(wt/wt)。
48.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述咪唑喹啉化合物是以约10%(wt/wt)至约0.1%(wt/wt)的终浓度提供于所述组合物中的咪喹莫特。
49.如权利要求48所述的组合物，其中提供于所述组合物中的所述咪喹莫特的终浓度为约7%(wt/wt)至约3%(wt/wt)。
50.如权利要求48所述的组合物，其中所提供的所述咪喹莫特的浓度为约10%(wt/wt)。
51.如权利要求48所述的组合物，其中所提供的所述咪喹莫特的浓度为约5%(wt/wt)。
52.如权利要求48所述的组合物，其中所提供的所述咪喹莫特的浓度为约3.75%(wt/wt)。
53.如权利要求48所述的组合物，其中所提供的所述咪喹莫特的浓度为约1%(wt/wt)。
54.如权利要求48所述的组合物，其中所提供的所述咪喹莫特的浓度为约0.5%(wt/wt)。
55.如权利要求48所述的组合物，其中所提供的所述咪喹莫特的浓度为约0.1%(wt/wt)。
56.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物使得所述咪唑喹啉化合物的渗透增强。
57.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括所述咪唑喹啉化合物和所述类维生素A药剂的组合，具有协同效应。
58.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述咪唑喹啉化合物和类维生素A药剂以包括溶剂的制剂形式提供。
59.如权利要求58所述的组合物，其中所述溶剂包括异硬脂酸。
60.如权利要求59所述的组合物，其中所述溶剂还包括醇、癸二酸二乙酯或矿物油。
61.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物在50°C下的4周时间内基本上稳定。
62.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物在40°C下的4周的时间内基本上稳定。
63.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物在25°C下的4周时间内基本上稳定。
64.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物在3个从-20°C至40°C的冷冻/加热循环后基本上是稳定的。
65.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物经配制用于局部给药。
66.如权利要求1所述的组合物，其中所述咪唑喹啉化合物是以约10%(wt/wt)至约0.1%(wt/wt)的终浓度提供于所述组合物中的咪喹莫特；所述类维生素A药剂是以约1%(wt/wt)至约0.001%(wt/wt)的终浓度提供于所述组合物中的他扎罗汀；并且所述组合物在25°C下4周时间内基本上稳定。
67.如权利要求66所述的组合物，其中所述组合物在50°C温度下的4周时间内基本上稳定。
68.前述权利要求中任一项所述的药物组合物。
73.试剂盒，包括：前述权利要求中任一项所述的组合物，和用于所述组合物给药的装置。
74.如权利要求73所述的试剂盒，其中所述装置选自刺穿器、带条（tape）、闭合涂药器以及封闭式绷带。
75.用于治疗影响个体的皮肤和/或粘膜表面的病症的方法，包括：施用有效量的前述权利要求中任一项所述的组合物。
76.如权利要求75所述的方法，其中将所述组合物施用于所述个体的皮肤和/或粘膜表面的受影响的部位。
77.如权利要求75所述的方法，其中局部施用所述组合物。
78.如权利要求75所述的方法，其中通过病灶内注射施用所述组合物。
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