KR20010041527A - 국소적 항바이러스성 조성물로서 무기 아질산염 및유기산의 조성 - Google Patents

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프레드릭 조지 스티븐슨 롭
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Abstract

본 발명은 질소 산화물 (nitrogen oxides)의 복합체에 관한 것으로, 구체적으로 피부의 바이러스성 질환을 치료하기 위해 항바이러스성 조성물로서 국소 적용 (topical application)되는 아질산 (nitrite) 및 산 (acid)의 반응으로부터 발생한 질소 산화물의 복합체에 관한 것이다. 본 발명의 질소 산화물은 산성화될 경우 바이러스에 대한 강력한 면역강화 효과를 나타내는 NO를 상당량 과잉으로 방출하기 때문에 이를 이용한 국소 약제 및 전달 시스템은 표피 내에서 바이러스 복제의 결과로써 발생하는 바이러스성 피부 감염이 진행되는 동안 in vivo 상에서의 면역 시스템을 강화시켜 바이러스의 복제를 억제함으로써 바이러스성 피부 질환을 보다 효과적으로 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.

Description

국소적 항바이러스성 조성물로서 무기 아질산염 및 유기산의 조성{Inorganic nitrite and organic acid in combination as topical antiviral composition}
본 발명은 질소 산화물 (nitrogen oxides)의 복합체에 관한 것으로, 구체적으로 피부의 바이러스성 질환을 치료하기 위해 항바이러스성 조성물로서 국소 적용 (topical application)되는 아질산 (nitrite) 및 산 (acid)의 반응으로부터 발생한 질소 산화물의 복합체에 관한 것이다.
본 발명자들은 국제 특허 제 WO 95/22335 호에서, 특히 국소 적용에 의해 질병의 치료에 직접적으로 사용하기 위하여 아질산염의 약학적으로 허용가능한 고??급원 (nitrite source) 및 약학적으로 허용가능한 산화제 (acidifying agent)로 구성된 약학적 조성물에 대하여 특허 출원한 바 있다. 상기 약학적 조성물은 질병에 관련된 미생물의 생존을 억제하는 데에 직접적인 영향을 미치지만 아직까지 정확한 작용기작은 알려져 있지 않다.
미국 특허 제 US-A-4595591 호에서는, 질산 (nitric acid) 및 아질산 (nitrous acid) 수용액과 유기산 (organic acid), 구리 (copper) 및 카드뮴 (cadmium) 이온으로 구성된 조성물이 개발되었고, 상기 조성물이 바람직하게는 pH 1 이하에서 피부의 외상 병소부위 (superficial lesion) 특히, 부풀어오르는 증상 (tumorous growths)의 치료에 매우 효과적임을 제시하였다.
미국 특허 제 US-A-4595591 호에서는, 특히 크림 (cream) 또는 연고 (ointment)의 형태로 신체부위로 전달되기 위해 적용될 수 있는 NO로 구성된 혈관-활성 조성물 (vaso-active composition)을 제공하였다. 상기 특허에서는 NO가 황화 철 (ferrous sulfate), 유기산 및 무기 아질산의 혼합물로부터 발생하며 적용부위 또는 인접부위에 수분이 존재할 경우에 활성화될 수 있음을 제시하고 있으나, 산성화에 대해서는 언급하고 있지 않다.
국제 특허 제 WO 96/02268 호에서는 산화 질소 (nitric oxide, NO2)가 바이러스의 생존을 억제할 수는 있음을 보고하고 있지만, 사용 환경의 pH 감소로 인한 장점에 대해서는 평가되고 있지 않다.
국제 특허 제 WO 93/25213 호에서는 아산화 질소 (nitrous oxide)로 구성된 조성물을 그의 필수적인 특징으로서 지방산 또는 저급 알킬 에스테르 (lower alkyl ester) 등으로 구체화하고 있지만, 상기 특허 역시 pH 값, 특히 사용 환경에서의 pH 값에 대해서는 전혀 언급하고 있지 않다.
in vitro 상에서 바이러스의 복제 (viral replication)를 억제하는 화합물로서의 NO의 역할은 J. B. Mannick에 의해 보고된 바 있다 (63rdForum in Immunology and papers in Intervirology 38, 206-213, 1995; Trends in Microbiology, 3, 81-82, 1995; Science, 261, 1445-1448, 1993; and The Journal of Clinical Investigation, 91, 2446-2452, 1993). 상기 논문들은 다양한 바이러스들, 예를 들면 허피스 심플렉스 바이러스 (herpes simplex virus), 종두종 바이러스 (vaccinia virus), 단구성 구내염 바이러스 (vesicular stomatitis virus)에 대한 NO의 영향에 대해 보고하고 있다. S-니트로소-N-아세틸 페니실라민 (S-nitroso-N-acetyl penicillamine, SANP) 또는 SIN-1과 같은 외생성 NO 제공자 (exogenous NO donore)가 항바이러스성 화합물로서 NO의 역할을 규명하기 위하여 in vitro 상에서 사용되었다. 바이러스가 감염된 세포주에 외생성 NO의 적용은 바이러스성 DNA 복제를 억제하는 결과를 나타내었다. 이와 같이 NO가 바이러스의 DNA 복제를 억제하는 정확한 기작은 관련된 바이러스에 따라 달라지는 것으로 사료된다. 예를 들어 종두종 바이러스가 감염된 경우에는, NO가 종두종 바이러스의 복제에 관여하는 효소의 활성을 촉매하는데 필수적으로 요구되는 비-혈구 이온 (non-haem ion) 또는 티올기 (thiol group)에 결합하여 상기 바이러스의 DNA 복제를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 상기와 같은 in vitro 모델에서는, NO의 항바이러스성 효과가 감염된 세포의 면역 인식반응 (immune recognition)을 요구하지 않기 때문에 특정한 면역 반응이 발달하기 전에 바이러스성 감염원 (viral pathogen)에 대한 초기 방어기작을 제공하게 된다.
바이러스가 생존하고 증식하기 위해서는 반드시 숙주세포의 면역 작용에 의한 면역 인식반응을 피해나가야만 한다. 이러한 방어기작을 획득하는 경로에 대해서는 아직까지 잘 알려져 있지 않지만, 바이러스의 감염을 근절시키기 위하여 효과적인 면역 반응에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 일반적으로 바이러스는 절대 기생성 세포내 감염원 (obligate intrcellular pathogens)이다. 이들은 숙주세포의 대사기작을 이용하여 증식한다.
현재까지 바이러스성 질환에 대한 약물 치료는 바이러스의 복제를 억제할 수 있는 소수의 화합물에만 한정되어 있었다. 예를 들면, 허피스 바이러스에 매우 효과적인 약물로 알려진 아싸이클로비어 (Acyclovir)는 데옥시구아노신 (deoxyguanosine)의 유사체 (analogue)로서, 바이러스의 싸이미딘 카이네이즈 (thymidine kinase)에 대한 기질로 작용하여 데옥시구아노신 삼인산 (deoxyguanosine triphosphate)과 경쟁하면서 바이러스 DNA 내로 인산화되고 편입됨으로써 미성숙 DNA 사슬 (premature DNA chain)의 종결을 유도하게 된다.
하지만, 불행하게도 지금까지 개발된 항바이러스성 약제들은 오직 제한된 범위의 바이러스성 감염에만 효과적이었으며, 바이러스들은 상기 약제들의 약효를 극복하기 위하여 돌연변이 (mutation)를 일으켜왔다. 올쏘폭스 바이러스 (orthopox virus) 및 파라폭스 바이러스 (parapox virus)에 의해 유발되고 종두종과 약간의 유사성을 공유하는 연속종 접촉전염병 1 및 2의 경우에는 다른 형태의 치료가 이루어져야 한다. 일반적인 치료방법은 수동적으로 짜내는 물리적인 파괴, 액화 질소 (liquid nitrogen) 치료법 또는 인공중절 (curettage) 방법으로 구성되는 데, 이들 방법들 모두 환자에게 심한 고통을 유발할 뿐 아니라 효과적인 치료방법이 될 수 없고 치료후에도 흉터를 남기게 되는 문제점이 있다. 상기 치료방법에서의 고통은 연속종 접촉전염병의 대부분의 환자 연령이 10세 이하라는 점에서 더욱 문제가 된다.
기존에 일반적으로 사용되는 치료방법으로 살리실산 착색제 (paint)의 이용으로는 치료가 어려운 우종인 경우에, 액화 질소와 같은 유해한 치료방법이 사용될 수 있지만 이 방법에도 여러 가지 문제점이 있다. 우종의 치료에 있어서의 가장 주된 문제점은 바이러스성 울혈 (viral pool)이 표피에서 기본적으로 발견되는 간세포 (stem cell) 내에 존재한다는 것이다. 앞서 설명한 치료방법들은 주로 바이러스 입자들을 제거하는 데 사용되므로 표피의 최외각 층으로부터 바이러스의 감염을 제거할 수는 있지만, 간세포 내에 존재하는 바이러스를 제거할 수 있을 만큼 충분히 깊게 침투하지 못하기 때문에 감염원의 완전한 제거를 기대할 수 없으며, 이러한 결과는 우종의 재출현을 유발한다.
이러한 문제점을 극복하기 위하여 개발된 우종에 대한 또 다른 치료방법은 디니트로클로로벤젠 (dinitrochlorobenzene)을 사용하는 것이다. 상기 치료방법은 환자가 디니트로클로로벤젠에 대하여 신경과민이 되도록 유도하기 때문에, 결과적으로 환자의 면역 시스템은 우종 부위에서 디니트로클로로벤젠에 대한 면역반응을 축적하게 되고 이로 인해 어떤 경우에는 우종이 사라지기도 하는데, 이는 아마도 환자의 면역-강화 (immune-potentiation)에 의한 결과로 판단된다. 디니트로클로로벤젠을 이용한 면역-강화는 우종에 대한 효과적인 치료방법이긴 하지만, 디니트로클로로벤젠에 대한 신경과민 반응에 대해 환자가 다양한 위험에 노출될 수도 있으며 신경과민의 정도를 조절하기가 매우 어려운 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 사마귀, 우종 및 연속종 접촉전염병과 같은 바이러스성 피부 감염에 효과적으로 작용하면서 기존에 사용되고 있는 전통적인 치료방법에 수반되었던 고통 및 문제점을 유발하지 않는 치료방법을 제공하기 위하여 연구한 결과, 질소 산화물의 공급원 및 약학적으로 허용가능한 산화제로 구성되는 국소 약제 (topical medicament) 조성물을 개발하였고, 상기 조성물이 표피 내에서 바이러스 복제의 결과로써 발생하는 바이러스성 피부 감염이 진행되는 동안 in vivo 상에서의 면역 시스템의 강화를 위해 매우 효과적으로 작용함을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 사마귀, 우종 및 연속종 접촉전염병과 같은 바이러스성 피부 감염에 효과적으로 작용하면서 기존에 사용되고 있는 전통적인 치료방법에 수반되었던 고통 및 문제점을 유발하지 않는 새로운 치료방법을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 실시예 1의 제제를 이용하여 우종 (warts)의 소실 (clearance)을 시간에 따라 비교하면서 우종의 지속성 (duration)을 나타낸 그래프이고 (이때, n=32),
도 2는 시간에 대한 함수로서 우종을 처리한 환자의 치료 결과를 나타낸 그래프이고 (이때, n=32),
도 3은 연속종 접촉전염병 (molluscum contagiosum)을 가진 환자의 치료 결과를 카플란 메이어 플롯 (Kaplan Meier plot)을 이용하여 시간에 대한 함수로서 나타낸 결과이고,
도 4는 21 μmoles의 NaNO2및 25 μmoles의 아스코르빌 팔미테이트 (ascorbyl palmitate)를 제공하기 위한 0.083 g의 10% Ap 왁스 (Ap wax) 및 0.14 g의 10% 아질산 나트륨 (sodium nitrite)로부터 발생하는 NO 및 NO2를 나타내는 그래프이다.
■; NO 값 ●; NO2값
본 발명은 표피 내에서 바이러스 복제의 결과로써 발생하는 바이러스성 피부 감염이 진행되는 동안 in vivo 상에서의 면역 시스템의 강화를 위한 질소 산화물의 공급원 및 약학적으로 허용가능한 산화제로 구성된 질소 산화물의 복합체를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 질소 산화물의 복합체로 구성된 국소 약제 (topical medicament)의 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
아울러, 본 발명은 표피의 in vivo 치료를 위한 약제의 국소 적용을 위해서 사용될 수 있는 이중-부분 전달 시스템 (two-part delivery system) 을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 표피 내에서 바이러스 복제의 결과로써 발생하는 바이러스성 피부 감염이 진행되는 동안 in vivo 상에서의 면역 시스템의 강화를 위한 질소 산화물의 공급원 및 약학적으로 허용가능한 산화제로 구성된 질소 산화물의 복합체를 제공한다.
본 발명자들은 이미 몇몇 형태의 질소 산화물을 이용하여 바이러스가 감염된 피부의 치료방법을 제시하였는데, 예를 들면 하기와 같은 반응식의 결과물인 아질산염과 산화제를 사용하였다.
NO2-+ H+⇔ NHO2‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥(1)
2HNO2⇔ H2O + N2O3‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥(2)
N2O3⇔ NO + NO2‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥ ‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥(3)
N2O3+ C6H8O6⇔ 2NO + H2O + C6H6O6‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥‥(4)
본 발명자들은 바이러스가 박테리아와는 대조적인 특성을 나타내는 점을 고려하여 NO 및/또는 NO2로 구성된 질소 산화물 복합체가 바이러스의 복제를 억제하는 데에는 어느 정도 효과적이지만 상기 억제효과 보다 더욱 중요한 것은 면역 시스템 (immune system)이 바이러스 입자를 인식할 수 있도록 바이러스가 감염된 세포를 변형시키는 것이 더욱 중요함을 발견하였다. 더욱이, 이러한 사실은 상기 복합체가 면역억제된 숙주세포 (immunosuppressed host)에서는 바이러스의 복제를 억제하는 효과가 상당히 감소한다는 사실에 의해 더욱 뒷받침된다. 일반적으로, 산화 질소 (NO)의 퍼센트가 증가할수록 면역강화 효과 역시 증가하는데, 가능하다면 NO는 100% 까지 사용될 수 있다.
비록 일반적으로 보다 작은 입자, 특히 NO 및 NO2는 직접적인 확산 (direct diffusion)이나 한선 (sweat glands) 또는 모발의 낭포 (hair follicles)를 통해 표피로부터 간세포에 침투하게 되는 것으로 알려져 있다. 건강한 케라티노사이트 (keratinocytes)가 질소 산화물의 독성을 발견한다 하더라도 이들은 상기 독성에 상응하는 저항성 (resistance)을 가지고 있기 때문에 상기 세포 독성에 의해 사멸되지 않는 것으로 밝혀져 있다. 하지만, 본 발명의 질소 산화물의 독성은 바이러스에 감염된 세포들에 더욱 민감하게 작용하는 결과를 나타내었는데, 이러한 결과는 프로그램화된 세포 사멸 (programmed cell death)을 유도하는 독성과 바이러스 존재시의 면역 반응의 강화작용의 조합을 통하여 바이러스에 감염된 세포를 파괴할 수 있음을 암시한다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 목적은 표피 내에서 바이러스 복제의 결과로써 발생하는 바이러스성 피부 감염이 진행되는 동안 in vivo 상에서의 면역 시스템의 강화를 위한 국소 약제 (topical medicament)의 제조에 있어서의 용도를 제공하는 것으로서, 상기 국소 약제는 질소 산화물의 공급원 및 약학적으로 허용가능한 산화제로 구성된다.
감염된 바이러스의 종류에 따라, 질소 산화물의 공급원 성분들은 서로 상승적으로 (synergically) 작용하거나 단독으로 작용할 수 있다. 질소 산화물, 예를 들면 특히 NO 및 NO2는 표피를 통해 잘 확산될 수 있다. 우종의 경우, NO 및 NO2는 표피 근처에 위치하고 있는 간세포와 복제된 바이러스의 울혈을 포함하고 있는 간세포 모두까지 침임할 수 있는 장점을 가지고 있다. 바이러스에 일단 세포에 감염되면 질소 산화물 복합체는 바이러스에 감염된 세포에서만 선택적으로 작용하여 프로그램화된 세포 사멸을 촉진하며, 이미 기존에 면역 반응을 회피한 바이러스성 항원 (viral antigen)이 면역 인식되도록 유도하여 식세포 (phagocytes) 및 항원 표출 세포 (antigen presenting cells)에 의해 흡수되게 한다. 이와 같이 면역반응에 의해 바이러스의 항원이 일단 인식되면, 특이적인 세포성 (cellular response) 혹은 체액성 면역반응 (humoral response)을 통해 바이러스에 감염된 세포의 파괴가 유도된다.
상기와 같이, 바이러스성 피부 질환을 유발하기 위하여 표피 내에서 복제가 가능한 바이러스로서 본 발명의 질소 산화물의 복합체에 의해 제거될 수 있는 바이러스는 연속종 접촉전염성 바이러스, 허피스 심플렉스 타입 1 및 2 바이러스, 바리셀라 조스터 바이러스 (varicella zoster virus) 및 파필로마 바이러스 (papilloma virus)로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다. 산성화된 질소 산화물 공급원을 사용하는 치료는 상기한 바이러스에 의해 유발된 바이러스성 피부 질환에 특히 효과적이라고 알려져 왔다.
일반적으로 질소 산화물의 공급원은 산화 질소를 포함하고 NO-혹은 NO-니트로지움 이온 (nitrosium ion) 또는 이들의 전구체들 (precusors) 역시 포함하며, 이들은 약학적으로 허용가능한 산성화제 (acidifying agent)와 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원 또는 그의 전구체가 생물학적 부위에서 매우 가깝게 접촉하게 되는 경우에 발생하게 된다.
만약, 약학적으로 허용가능한 산성화제와 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원 또는 그의 전구체가 생물학적 작용 부위에 이르기 전에 접촉하게 되며 질소 산화물은 시간이 진행됨에 따라 점차적으로 불활성화되기 때문에 치료 효율이 저하된다.
본 발명에서는 바람직한 실시예로서 약학적으로 허용가능한 산성화제와 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원 또는 그의 전구체를 약학적으로 허용가능한 담체 (carrier) 혹은 그의 희석액 (diluent) 내에 위치하도록 하였다.
약학적으로 허용가능한 산성화제는 바람직하게는 유기산 (organic acid)이고, 아스코르브산 (ascorbic acid), 아스코르빌 팔미테이트 (ascorbyl palmitate), 살리실산 (salisylic acid), 락트산(lactic acid), 구연산 (citric acid), 포름산 (formic acid), 벤조산 (benzoic acid) 및 타르타르산 (tartaric acid)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 더욱 바람직하다.
산성화제의 선택은 피부에 감염된 바이러스의 종류와 치료할 감염 부위의 반응에 따라 결정된다. 아스코르브산과 같은 환원산 (reducing acids)의 사용은 생산되는 NO2의 양에 비하여 생산되는 NO의 양을 눈에 띄게 증가시키기 때문에 NO 및 NO2의 신속한 촉발을 가져올 수 있는 장점을 갖는다. 살리실산은 NO2에 대한 NO의 생산 비율은 낮지만 특정한 시간 동안 장시간 NO 및 NO2의 농도를 지속적으로 유지할 수 있다. 질소 산화물의 공급원으로서 약학적으로 허용가능한 무기 아질산염 (inorganic nitrite), 예를 들어 아질산염 나트륨 (sodium nitrite) 또는 다른 알칼리 금속성 아질산염들 (alkali metal nitrite)의 농도는 사용되는 유기산의 종류와 사용되는 유기산의 농도에 따라 달라진다. 환원산인 아스코르브산은 반응성이 매우 높기 때문에 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원 또는 그의 전구체 (예를 들면, 나트륨 또는 다른 알칼리 금속성 이질산염)에 대한 화학량론적 농도 (stoichiometric concentration)로 단지 1 내지 10% 정도만이 요구된다. 아스코르빌 팔미테이트는 아스코르브산 보다는 훨씬 안정적이지만 아스코르빌 팔미테이트 자체의 분자량이 매우 크기 때문에 아시코르브산 보다 고농도가 요구된다. 따라서, 아스코르빌 팔미테이트는 3 내지 25% 정도의 농도가 요구된다. 만약 살리실산을 사용하는 경우에는 0.5 내지 30% 정도의 농도가 바람직하며, 구연산을 사용하는 경우에는 45% 이하의 농도로 사용하는 것이 바람직하다. (상기 모든 % 농도는 중량을 기준으로 한 것이다.)
상기한 유기산의 농도와 반응하는데 요구되는 아질산염 나트륨의 농도는 0.5 내지 30%가 바람직하며, 5 내지 20%가 더욱 바람직하다. 질소 산화물의 다른 약학적으로 허용가능한 공급원 또는 그의 전구체들은 서로 다른 농도 범위를 필요로 한다.
약학적으로 허용가능한 산성화제 및 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원 또는 그의 전구체는 화학량론적인 농도로 사용되는 것이 바람직한다.
만약 약학적으로 허용가능한 산성화제 및 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원 또는 그의 전구체가 화학량론적인 농도로 사용된다면, 약학적으로 허용가능한 산성화제와 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원 또는 그의 전구체의 반응이 종결된 후에 반응되지 못한 화합물이 잔존하지 않게 된다. 따라서, 바이러스에 감염된 지역에 어떠한 화합물도 잔존하지 않기 때문에 그외 활성 약제 혹은 다른 어떤 것, 치료 부위가 접촉하게 되는 가구나 의류 같은 것에 의해 건강한 피부 조직이 오염되는 것을 방지할 수 있다.
본 발명은 바람직한 실시예로서 착색제 (paint), 니스 (varnish), 연고 (ointment), 왁스 (wax), 고약 (salve) 또는 크림 (cream) 형태의 약제를 제조하였다. 상기 형태의 약제들은 약학적으로 허용가능한 산성화제 및 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원 혹은 그의 전구체가 바이러스에 감염된 부위에 직접적으로 적용될 수 있도록 해준다. 본 발명에 따른 독립적인 조성물의 국소 적용으로 구성된 치료는 적어도 한달 이상 지속되는 것이 바람직하며, 두달 이상 지속되는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명은 표피의 in vivo 치료를 위한 약제의 국소 적용을 위해서 사용될 수 있는 이중-부분 전달 시스템 (two-part delivery system) 을 제공한다.
상기 이중-부분 전달 시스템은 하기의 구성 요소가 독립적으로 이루어져 있다;
a) 약학적으로 허용가능한 산성화제로 구성된 일차 왁스 성분 (first waxy component); 및
b) 사용될 부위에 in vivo 상으로 일차 왁스 성분과 동시에 적용되거나 일차 왁스 성분이 적용된 후 곧바로 연속적으로 적용되어 활성 질소 산화물을 방출하게 되는 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원 및 그의 전구체로 구성된 이차 왁스 성분
본 발명의 바람직한 실시예에서 상기 일차 및 이차 왁스 성분들은 파라핀 (paraffin)을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산성화제는 아스코르브산 또는 아스코르빌 팔미테이트와 같이 환원 유기산 또는 그의 염 (salt)을 사용하는 것이 바람직하다. 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원은 아질산염 나트륨과 같이 알칼리 금속성 아질산염이 바람직하다.
환원 유기산 또는 그의 염의 사용은 매우 중요한 치료 및 면역학적 효과를 가지는 상당한 양의 NO로 구성된 생성물을 사용될 부위에서 만들어 낸다.
아울러, 본 발명은 허피스 심플렉스 타입 1 및 2 바이러스, 바리셀라 조스터 바이러스 또는 파필로마 바이러스 및 특히 연속종 접촉전염병 바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는 바이러스에 의한 바이러스성 피부 감염의 치료 및 예방 (prophylaxis)에 있어서 질소 산화물의 공급원의 용도를 제공한다.
아울러, 본 발명은 표피의 iv vivo 치료를 위한 약제를 국소 적용하기 위한 전달 시스템을 제공한다.
상기 전달 시스템은 부착층 (adhesive layer), 약학적으로 허용가능한 산성화제와 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원 또는 그의 전구체로 구성되는 것을 특징으로 하는 약제의 구성성분 중 적어도 하나 이상의 구성 성분이 스며들어 있는 지지층 (support layer) 및 약학적으로 허용가능한 산성화제를 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원과 배합하는 수단으로 구성되어 있다. 상기와 같이 두 층으로 구성된 전달 시스템인 경우에는 산화 질소를 포함하는 질소 산화물이 in situ 상으로 방출된다. 상기 질소 산화물은 피부로부터의 압력 또는 수화 작용 (hydration)에 의해 활성화될 수 있다.
본 발명의 전달 시스템은 바람직하게는 상기 전달 시스템이 적용되는 부위에서 바이러스 복제의 결과로 유발되는 바이러스성 피부 감염이 진행되는 동안 면역 시스템을 강화시키기 위하여 적용될 수 있는데, 상기와 같은 전달 시스템은 예를 들어 반창고 (adhesive plaster)와 매우 유사하여 반창고의 외부에 물리적인 압력에 의해 간단하게 적용되어 질 수 있다.
통상적으로 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원은 수용액 상태이거나 바람직하게는 필름 (film) 혹은 거즈 (gauze) 형태의 지지체 (support) 내에 위치한 마이크로스피어 (microsphere) 혹은 리포좀 (liposome) 내에 봉입된 (encapsulated) 상태로 사용될 수 있다. 필름 혹은 거즈는 약학적으로 허용가능한 산성화제의 농도를 증가시켜 사용하는 것을 가능하게 한다. 만약 살리실산 용액이 사용된다면, 무게로 단지 20 내지 26% 농도의 살기실산만이 적용될 수 있다. 하지만, 살리실산이 스며든 필름 혹은 거즈를 사용하게 되면 26 내지 44% 농도의 살리실산이 적용될 수 있다.
부착층을 사용하는 상기 전달 시스템의 장점은 치료하는 동안 감염 부위를 외부로부터 차단할 수 있다는 것인 데, 이로 인해 표피를 통해 흡수되는 질소 산화물의 농도를 증가시킬 수 있다.
두 개의 크림 혹은 연고를 사용하는 대신에 본 발명의 전달 시스템을 사용한 경우의 또 다른 장점은 약제의 구성 성분들이 다른 부위로 흘러내림 (spollage) 없이 감염된 부위에만 적용될 수 있다는 것이다. 또한, 수전증 (shaky hands)을 가지고 있는 노령자들에게 착색제를 사용하는 것 보다 부착층을 적용하는 것이 훨씬 용이한 장점을 갖는다. 10세 이하의 연령에서 대부분이 발병하고 있는 연속종 접촉전염병의 경우에는 어린 아이들의 거부감을 없애기 위하여 부착층에 장식적인 문양을 넣을 수도 있다.
전술한 바와 같이, 비히클 (vehicles)의 원상태는 바이러스가 감염된 피부 부위에 부착층 및 필름 또는 거즈가 적용된 후에 압력에 의해 파괴되는 것이 바람직하다. 만약 약학적으로 허용가능한 산성화제 및 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원 또는 그의 전구체가 생물학적 작용 부위에 투여될 때까지 서로 독립적으로 존재하지 않게 되면, 이들은 서로 반응하게 되어 약제의 효과가 저하된다. 따라서, 본 발명의 전달 시스템에서는 약학적으로 허용가능한 산성화제 및 약학적으로 허용가능한 아질산염 또는 그의 전구체가 필름 또는 거즈 내에서 서로 분리된 상태로 유지되도록 하였다. 부착층 및 이를 위한 필름 또는 거즈층에 적용되는 압력을 이용한 생물학적 작용 부위에의 적용은 마이크로스피어 혹은 리포좀과 같은 비히클이 파괴되고, 이로 인해 약학적으로 허용가능한 산성화제 및 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원 또는 그의 전구체들이 서로 반응하게 되어 감염된 부위를 치료하게 되는 것이다.
한편, 본 발명의 전달 시스템은 국소적으로 적용되는 약제와 함께 연계하여 사용될 수 있다. 상기 국소적으로 적용되는 약제는 약학적으로 허용가능한 산성화제, 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원 또는 그의 전구체가 사용될 수 있다.
따라서, 필름 혹은 거즈층에 흡수시킨 약학적으로 허용가능한 산성화제, 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원 또는 그의 전구체 중의 어느 하나만이 제공될 수 있다. 그리고 나서 필름 혹은 거즈층에 흡수시키지 않은 다른 화합물을 바이러스에 감염된 부위에 국소적으로 적용시킬 수 있다. 상기와 같은 순서의 장점은 필름 혹은 거즈층이 바이러스에 감염된 부위 보다 넓게 적용될 수 있다는 것이나, 약학적으로 허용가능한 산성화제 및 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원 또는 그의 전구체 사이의 반응은 오직 약제가 국소적으로 적용된 바이러스 감염 부위에서만 일어나게 된다.
또한, 본 발명의 전달 시스템은 화합물의 변화없이 국소적으로 적용되는 약제를 변화시켜 이를 이용한 치료 요법을 다양하게 변화시킬 수 있다. 예를 들어 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원 또는 그의 전구체가 필름 혹은 거즈 내에 흡수되는 경우에는 국소적으로 적용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 산성화제를 변형시킬 수 있으며 동일한 부착층 및 필름 혹은 거즈층이 사용될 수 있다.
본 발명의 전달 시스템은 육안으로 구분할 수 없기 때문에 발에 생긴 우종의 치료에 매우 이상적인 형태로 제공될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
〈실시예 1〉
치료하기 어려운 바이러스성 우종을 가지고 있는 32명의 피실험자들에게 특정한 산으로 처리하여 산성화시킨 아질산염 나트륨을 포함하는 다양한 제제들을 처리하였다. 상기 제제들의 정확한 구성 성분은 하기 표 1에 나타난 바와 같다. 상기 32명의 피실험자들 모두는 일반적으로 사용되는 국소적 치료방법 및 액화 질소를 사용한 적어도 두 종 이상의 치료방법을 이용하여 우종의 치료에 실패한 경험을 가지고 있다. 12명의 피실험자들은 발가락에 우종을 가지고 있으며, 또 다른 12명의 피실험자들은 손에 우종을 가지고 있고, 5명은 손톱 및 또는 손톱 주위에, 1명은 손바닥에, 1명은 항문 주위에, 나머지 1명은 입술에 우종을 가지고 있었다.
우종은 평균적으로 24개월 이상의 지속성을 가지는데, 이는 환자들이 자발적인 치유를 기대할 수 있는 기회가 적다는 것을 의미한다 (도 1).
〈표 1〉
산 아질산염 처리된 환자의 수
살리실산 5% 크림 아질산염 나트륨 5% 크림 5
아스코르브산 5% 크림 아질산염 나트륨 5% 크림 7
아스코르브산 10% 크림 아질산염 나트륨 10% 크림 2
알콜계 우종 착색제 내 살리실산 23% 아질산염 나트륨 10% 크림 + 아세테이트 구리 0.5% 9
알콜계 우종 착색제 내 살리실산 23% 아질산염 나트륨 10% 크림 3
알콜계 우종 착색제 내 살리실산 23% 아질산염 나트륨 15% 수용액 6
우종은 죽은 조직을 제거하기 위하여 피부를 긁거나 벗겨서 준비한 후 상기 표 1의 제제를 포함하는 아질산염 나트륨을 선택적인 산성화제를 적용하기 전에 적용하였다. 이와 같은 방법으로 매일밤 우종을 처리하였고 3일에 한번씩 우종을 다시 피부로부터 긁거나 벗겨내었다.
그 결과, 우종은 처리된 제제의 종류와는 상관없이 평균적으로 2달 안에 제거되었다 (도 1 및 도 2). 구리는 질소 산화물의 방출을 연장시키기 위하여 니트로소화 (nitrosation)된 글루타치온 (glutathione) 및 단백질로부터 질소 산화물의 방출을 촉매하기 위하여 사용되었다.
상기와 같이 처치된 피실험자들 중 4명이 우종의 치료에 실패하였는데, 이중 3명의 환자들은 홍반성 루푸스 (lupus erythromatosus), 신장 이식 (kidney transplantation) 및 피부 근염 (dermatomyositis)의 치료를 위한 면역억제 약물 요법 (immunosuppressive drug theraphy)을 병행한 환자들이었다. 따라서, 이들을 포함한 모든 피실험자들의 치료율을 측정한 결과 약 88%의 치료율을 나타내었으며, 상기 면역억제 요법을 병행한 피실험자들을 제외하고 측정한 결과는 약 96%의 치료율을 나타내었다. 기존에 우종의 치료에 일반적으로 사용되고 있는 액화 질소 또는 살리실산을 이용한 치료방법이 약 50 내지 80% 정도의 우종 제거율을 나타낸 것에 비하면 본 발명의 치료방법은 매우 우수한 우종 제거율을 나타내었다.
〈실시예 2〉
연속종 접촉전염병을 가지고 있는 30명의 환자들이 이중 맹 시도 (double blind trial)에 참여하였다. 이들은 폐쇄된 환경에서 무작위적으로 5% 아질산염 나트륨을 5% 살리실산과 함께 동시에 적용 (co-application)하거나 산성화 과정없이 5% 아질산염 나트륨만을 적용하였다. 상기 피살험자들의 평균 연령은 7세 (47세의 가장 나이가 많은 피실험자는 평균 연령 계산에서 제외함)였다. 감염은 평균적으로 8.23 ±3.959 개월 동안 이루어졌다. 환자당 발생한 병소의 횟수 또는 시간의 횟수에 있어서의 어떠한 유의적인 차이도 발견되지 않았다.
5% 아질산염 나트륨이 5% 살리실산과 동시에 적용된 경우에, 아질산염 나트륨을 코튼 버드 (cotton bud)와 함께 피부에 적용시킨 후 다른 신선한 코튼 버드를 사용하여 살리실산을 적용시켰다. 5% 아질산염 나트륨만을 단독으로 적용한 경우에는 아질산염 나트륨을 코튼 버드와 함께 적용시켰다. 상기 두 경우 모두에서, 가능하다면 적용 부위를 폴리에틸렌 막 (cling-film) 또는 셀로테이프 (Sellotape)로 덮어 외부로부터의 오염을 차단하였다.
하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 활성 요법으로 처리된 실험군 그룹에서는 환자의 70%가 완치되었고 대조군 그룹에서는 환자의 20%가 완치되는 결과를 나타내었다. 완치에 소요되는 평균 시간은 1.83 ±0.91 개월이었다.
〈표 2〉
치료요법 완치된 환자수 완치되지 않은 환자수
산 및 아질산염 12 4
대조군 4 10
활성 요법으로 처치된 실험군의 환자들과 대조군 환자들을 대상으로 카플란 메이어 플롯 (Kaplan Meier plots)을 수행한 (도 3) 후 로그랭크 시험 (Logrank test)으로 분석한 결과, 활성 요법으로 처치된 실험군에서 완치에 따른 생존 곡선 (survival curve)에 있어서의 유의한 차이점이 훨씬 크게 나타냈다 (p = 0.0183).
〈실시예 3〉
현재 혹은 최근에 피부 질환의 병력이 없고 어떠한 투약도 받지 않은 12명의 지원자들을 선정하여 이들의 피부에 본 발명의 질소 산화물 복합체를 무작위적으로 낮은 농도의 투여량 (0.5% 아질산염) 또는 높은 농도의 투여량 (5% 아질산염)으로 하여 적용시켰다.
피실험자들은 수용성 크림 형태로 2% w/w 아스코르브산을 대조군 부위와 활성 부위에 적용하였다. 또한, 낮은 농도의 투여량 또는 높은 농도의 투여량의 아질산염 크림을 활성 부위에 적용시켰다. 상기 아질산염 크림은 매일 8시간 간격으로 3시간 동안 적용되어 졌으며, 적용시킨 후 대조군 부위와 활성 부위 모두를 부착성 폴리에틸렌/플라스틱 드레싱 (adhesive polyethylene/plastic dressing)으로 덮어 차단하였다.
상기 아질산염 크림의 마지막 적용은 질소 산화물 복합체의 일시적인 혈관확장 효과 (vasodilatory effect)를 진정시키기 위하여 반응을 평가하기 전에 5시간에 걸쳐서 실시하였고, 그리고 나서 잔여 염증 부위만을 측정하였다.
대조군 및 활성 부위의 두께는 '미토토요 (Mitotoyo)' 스프링 두께 측정기 (spring thickness gauge)를 사용하여 측정하였으며, 홍반 현상 (redness)은 홍반 측정기 (erythema)의 반사율 (reflectance)을 이용하여 측정하였다. 두 개의 4 ㎜ 펀치 조직생검 (punch biopsies)을 대조군 및 활성 부위로부터 채취하였다. 이중 한 개의 조직생검은 조직학적 검사 (histological assessment), 질량 세포 염색 (mass cell stains), 호중구 엘라스틴 분해효소 (neutrophile elastase) 및 in situ 눈금과 표지실험 (in situ nick and labeling test) 용으로 사용하였고, 다른 하나는 스냅 동결 (snap freezing) 및 다른 면역조직화학적 염색 (immunihistochemical stains)을 위한 OCT 포매 (embeding) 용으로 사용하였다.
면역조직화학적 분석은 스트랍타비딘 바이오틴 방법 (straptavidine biotin detection) 및 하기 표 3에 나타낸 항체들을 이용한 DAB 검출 방법을 이용하여 수행하였으며, 아폽토시스성 세포 (apoptotic cell)를 선별하기 위하여 아폽택 플러스 in situ 닉 말단 표지 검출 키트 (ApopTaq Plus in situ nick end labeling detection kit)를 사용하였다.
염색은 컴퓨터화된 이미지 분석기를 사용하여 정량화하였으며, 결과는 한쌍의 시료들 (paired samples)을 위해서는 윌콕슨의 시험 (Wilcoxon's test)을 이용하여 분석하였고 투여량의 효과 및 지속성을 분석하기 위한 다중 비의존적 시료들 (multiple independent samples)에서의 변화를 측정하기 위한 비-변수성 분석 (non-parametric analysis)은 월리스의 시험(Willis' test)을 이용하여 분석하였다 (표 4, 표 5 및 표 6).
〈표 3〉
에피토프 역가 염색된 세포
CD1a 0.0451388889 랑게르한스 세포
CD3 0.0555555556 pan-T 세포
CD4 1 : 150 T-헬퍼 세포
CD8 0.0555555556 T-세포 엑제제/세포독성
CD54 1 : 100 ICAM-1
CD5 0.0486111111 대식세포
CD106 1 : 100 VCAM-1
p53 0/0763888889 야생형 p53 단백질
니트로소티로신* 1 : 100 니트로화 티로신
호중구 에라스틴 분해효소 1 : 100 호중구
아폽택** 제조사의 지침에 따라 아폽토시스성 세포
* 다중 클론성 (polyclonal), 나머지 다른 모든 항체들은 단일 클론성 (monoclonal)임.
** 퍼옥시데이즈 (peroxidase) 가시화에 의해 절단된 DNA를 in situ 상으로 검출하는 방법을 기초로 함.
활성 요법으로 처리된 부위에서 측정된 질소 산화물 복합체의 홍반 반사율은 32.35 ±5.46 이었는데 (mean ±sd), 이 값은 대조군 부위에서 측정된 홍반 반사율이 18.08 ±5.81 (p = 0.0022, 윌콕슨의 시험)인 것에 비하면 상당히 높은 값이었다. 피부 접힘 두께 (skin flod thickness)는 질소 산화물 복합체가 처리된 패취에서 5.04 ±0.75 ㎜로 측정되었는데, 이 역시 대조군 피부에서 측정된 값이 3.25 ±0.54 ㎜ (p = 0.0022, 윌콕슨의 시험)인 것에 비하면 상당히 높은 값이었다. 상기 측정값들은 투여량이나 노출된 시간에 의해서는 별다른 영향을 받지 않았지만, 투여량이 높은 그룹에서는 피부 접힘 두께가 증가하는 경향을 나타내었다 (5.4 ±0.21 ㎜ vs 4.7 ±0.32 ㎜) (p = 0.075).
활성 요법으로 처리된 모든 부위의 조직학적 분석 결과, 오이데마 (oedema), 내피성 부풀림 현상 (endothelial swelling), 케라티노싸이트 (keratinocytes)의 구름모양의 부풀림 현상 및 림프구 (lymphocytes)와 호중구의 혼합 침윤병소 (mixed infiltrate) 등에 있어서 현저한 증가를 나타내었다. 이러한 변화는 0 내지 4의 서수 범위에서 정량되었으며, 낮은 농도의 투여량, 높은 농도의 투여량, 단기간의 노출 및 장기간의 노출 모두에서 비슷한 값을 나타내었다. 아주르 A (azure A)로 염색된 절편에서 나타내어지는 질량 세포의 수는 대조군과 질소 산화물 복합체로 처리된 피부에서 서로 비슷하였다.
세포독성 효과 (cytotoxic effect)는 구름모양의 부풀림 현상으로서 명백해지는 모든 케라티노싸이트에서 관찰되었다. 이러한 세포독성이 과도할 경우에는 급성 염증성 세포 (acute imflammtory cells) 및 핵 (nucleus)이 수축되고 핵 주위의 세포질 (cytoplasm)에서 구름모양의 부풀림 현상이 일어나는 세포독성 변화를 거치는 세포로 가득차 있는 표피 내에서 고도의 수포 (bullae) 형성을 촉진하게 된다. 아폽택으로 염색한 결과, 이러한 퇴화 세포 (degenerate cells)들의 단지 일부분만이 아폽토시스를 거치게 됨을 확인하였다. 살아남은 표피 내에서 역시 아폽토시스성 세포가 증가되었는데, 이러한 결과는 바이러스에 의해 감염되지 않은 정상적인 케라티노싸이트가 이미 알려져 있는 산화 질소의 아폽토시스 효과에 대해 상당한 저항성을 가지고 있음을 암시한다. 또한, 아폽토시스성 세포는 진피. 특히 부속성 기관 내에서도 검출되었다. 피지선 (sebaceous glands) 주위에 염색된 양성 니트로소티로신 (positive nitrosotyrosine)은 질소 산화물 복합체가 낭포 (follicles)를 통해 우선적으로 흡수됨을 나타낸다.
피부에 처리된 질소 산화물 복합체는 CD3, CD8, CD68 및 호중구 엘라스틴 분해효소 (neutrophil elastase)를 발현하는 면역-적격성 세포 (immuno-competent cell)와 ICAM-1 및 VCAM-1 등의 부위에 대한 세포의 왕래 (tracffiking)를 유인하는 부착 분자 (adhesion molecules)들을 상당히 증가시켰다. 상기 세포 내에 니트로소티로신의 존재 여부는 퍼옥시아질산염 (peroxynitrite, ONOO-)의 형성으로 알 수 있으며, 질소 산화물 복합체의 독성 효과의 일부분을 나타내는 p53의 존재 여부는 상기 세포들에서 DNA에 대한 독성을 통해 매개되어 진다. 건강한 피부에서 질소 산화물 복합체가 일종의 아폽토시스를 유발게 되지만, 이는 사용된 투여량을 고려한다면 놀라울 만큼 적은 것으로서 본 발명자들은 이러한 독성이 바이러스에 감염된 세포에서도 비슷할 것으로 가정하였다. 피부의 항원 표현 세포들 (antigen presenting cells)은 수상성 (dentriticity)을 잃게 되고 표피로부터 분리되는 것처럼 보이며, 활성 요법으로 처리된 피부에서는 상당히 적은 숫자가 존재하였다. 상기 세포들은 활성화된 상태에서 새롭게 인식되어지는 항원을 만들기 위하여 작용하는 방식으로 행동하기 때문에 이는 질소 산화물의 면역강화 (immunopotentiation) 역할에 있어서의 또 다른 증거를 제공하는 것이다. 분열 중인 세포의 염색을 위한 Ki-67은 대조군 및 활성 요법으로 처치한 실험군에서 모두 별다른 차이를 나타내지 않았는데, 이러한 결과는 예를 들면 우종인 경우에 질소 산화물의 작용이 단지 세포의 증식만을 억제하는 것은 아님을 의미한다.
크르스칼-월리스 시험은 임상적인 반응 및 면역조직화학적 반응에 있어서 시간 혹은 질소 산화물 복합체 처리의 지속성을 측정하기 위하여 사용되었다. 피부 반응에 대한 투여량의 효과는 하기 표 5에 나타낸 바와 같다. 표 5에 나타낸 바와 같이, 고농도의 투여량에서 저농도의 투여량 보다 훨씬 적은 수의 CD4 양성 세포들이 검출되었으며 CD68 양성 세포 역시 동일한 결과를 나타내었다. Ki-67 양성 세포들이 비록 대조군 부위와 질소 산화물 복합체가 처리된 부위간에 별다른 차이점을 나타내진 않았지만, 고농도의 투여량과 저농도의 투여량을 비교했을 때는 상당한 차이를 나타내었다.
질소 산화물 복합체에 노출시킨 지 24 및 48시간 경과 후에 아폽토시스의 정도를 측정하였고 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다. 표 6에 나타낸 바와 같이, 24시간이 경과된 후 보다 48시간이 경과된 후에 아폽토시스가 상당히 많이 진행되었다. CD4 양성 세포의 수는 12시간 경과 후에 비하여 48시간 경과 후에 훨씬 증가하였다. 12시간 경과 후에 비하여 48시간 경과 후에 p53에 있어서의 차이는 통계학적으로 유의성을 나타내지 않았다. 이와 유사하게, 구름모양의 부풀림 현상 역시 처리 기간이 길어질수록 증가하는 경향을 나타내었지만 통계적으로 유의성 있는 차이를 나타내지는 않았다.
〈표 4〉
질소 산화물 복합체 대조군 윌콕슨 시험의 유의성
평균 S.D. 평균 S.D.
아폽텍 12.5 10.1 0.41 1.16 0.0033
Ki67 6.82 3.88 6.62 2.854 0.67
CD1a 0.86 0.69 3.43 0.53 0.022
CD3 574.7 396.3 216.1 122.1 0.0186
CD4 608.2 458.2 176.3 149.9 0.0125
CD8 275.7 193.1 122.1 106.1 0.0284
CD68 673.1 542.4 301.4 361.3 0.0044
니트로소티로신* 3.4 0.7 0.9 1.1 0.043
p53 214.4 266.4 22.08 53.8 0.0029
호중구 569.4 385.9 71 113.1 0.043
ICAM-1 705.9 704.5 201.9 160.9 0.0209
VCAM-1 1.5 1.17 0.5 0.9 0.0357
* 보다 확산된 염색/수상상 세포에서는 세포 수를 세기가 여려우므로 염색을 0 내지 4의 범위로 등급을 나누어 측정하였음.
Ki 67의 수는 표피 내에서 세어졌으며, 아폽택 양성 세포는 3 ㎜ 펀치 조직생검을 이용하여 평균 절편 당 수로 세어졌다. 모든 다른 세포의 수 세기는 고정된 평균 측정 프레임 (fixed standard measuring frame) 상에서 컴퓨터화된 이미지 분석 (computerized image anakysis)에 의해 수행되었으며 ㎟ 당 세포수로 나타내었다.
〈표 5〉
고농도 투여량 (세포수/㎟) 저농도 투여량 (세포수/㎟) 크루스칼-윌리스 시험
평균 S.D. 평균 S.D.
Ki67 152 35.2 73.6 8 0.01
CD4 280 78.4 936 185.6 0.02
CD68 379.2 65.6 916.8 262.4 0.04
〈표 6〉
12/24* 시간 경과 후 48 시간 경과 후 크루스칼-윌리스 시험
평균 S.D. 평균 S.D.
아폽택* 3.5 1.82 14.16 2.56 〈 0.005
CD4 285.9 193.6 824 193.6 0.05
구름모양의 부풀림 현상** 1.7 0.33 2.5 0.224 0.07
p53 70.1 47.04 335.2 125.7 0.07
Ki 67의 수는 표피 내에서 세어졌으며, 아폽택 양성 세포는 3 ㎜ 펀치 조직생검을 이용하여 평균 절편 당 수로 세어졌다. 모든 다른 세포의 수 세기는 고정된 평균 측정 프레임 (fixed standard measuring frame) 상에서 컴퓨터화된 이미지 분석 (computerized image anakysis)에 의해 수행되었으며 ㎟ 당 세포수로 나타내었다.
** 보다 확산된 염색/수상상 세포에서는 세포 수를 세기가 여려우므로 염색을 0 내지 4의 범위로 등급을 나누어 측정하였음.
본 발명의 질소 산화물 복합체는 피부에 아스코르브산 및 아질산염이 배합된 형태로 적용될 수 있는 데, 상기 아스코르브산 및 아질산염의 배합은 질소 산화물 특히, 산화 질소 (nitric oxide), 아산화 질소 (nitrous oxide), 이산화 질소 (nitrogen dioxide) 및 삼산화 질소 (dinitrogen trioxide)의 방출을 야기한다. T-헬퍼 세포 (T-helper cells) 및 대식세포 (macrophages)는 저농도로 투여된 피살험자에서 훨씬 더 증가하였는 데, 이러한 결과는 고농도의 투여량이 아닌 훨씬 낮은 농도의 투여량에서 질소 산화물이 프로-염증성 (pro-imflammatory)이 되며, 면역감응 세포 (immunocompetent cell)에 세포독성을 나타내고 억제효과를 발휘하기 시작함을 의미한다. 질소 산화물 복합체는 ICAM-1의 현저한 발현 유도 및 VCAM-1 발현의 점차적인 증가를 유도한다, 염증의 양상은 보기 드물게 24시간 경과 후에 대식세포의 현저한 침윤병소를 나타내었는 데, 이는 활성화된 대식세포들이 감염원을 사멸시키기 위하여 보다 많은 대식세포를 유인하기 위해 질소 산화물을 사용함을 보여준다.
아폽토시스의 촉진 및 모든 다른 면역감응 세포들의 보충은 숙주세포의 면역 시스템에 의한 감염원의 효과적인 인식을 위하여 필요한 데, 이는 질소 산화물의 아질산염 또는 그의 전구체와 산성화제가 배합된 조제를 적용함으로써 얻어질 수 있다. 따라서, 이러한 결과는 아질산염 또는 NO 혹은 NO2와 같은 질소 산화물의 다른 전구체와 산성화제의 배합에 있어서의 강력한 면역강화 효과를 지지해 준다.
〈실시예 4〉
이중-부분 구성성분 전달 시스템 (two-part delivery system)을 제조하였다. 각각의 구성성분은 의사의 처방에 따라 일정한 간격으로 유효 부위 (effective area)에 문지를 수 있도록 왁스 막대기 (wax stick) 형태로 제조되었다.
상기 각 구성성분은 하기 단계에 의해 제조되었다.
〈4-1〉 10% 아스코르빌 팔미테이트
구성성분
아스코르빌 팔미테이트 (ascorbyl palmitate) 10%
백색 연질 파라핀 (white soft paraffin) 25
경량 액화 파라핀 (light liquid paraffin) 20
경화 파라핀 (hard paraffin) 20
아르라셀 165 (arlacel 165) 15
쎄토스테릴 알콜 (cetosteryl alcohol) 10
제조방법
1. 상기 모든 구성성분을 용기에 담아 무게를 잰다.
2. 모든 구성성분들이 용융되어 혼합물이 균질해질 때까지 상기 용기를 가열하고 교반한다.
3. 용융된 왁스를 병에 부은 후 실온까지 냉각시킨다.
〈4-2〉 10% 아질산염 나트륨 왁스
구성성분
상 A (phase A)
경량 액화 파라핀 7.5%
백색 연질 파라핀 20
아르라셀 582 10
쎄토스테릴 알콜 10
페녹시에탄올 (phenoxyethanol) 1
상 B
아질산염 나트륨 10
정제수 (purified water) 20
제조방법
1. 상 A의 구성성분들을 용기에 담아 무게를 잰 후 70℃까지 가열하여 균질화될 때까지 교반한다.
2. 상 B의 구성성분들을 다른 용기에 담아 무게를 잰 후 70℃까지 가열하여 아질산염 나트륨이 완전히 용해될 때까지 교반한다.
3. 상기 두 상의 온도가 70℃에 이르렀을 때 상 A를 상 B에 첨가하여 5분 동안 균질화시킨다.
4. 용융된 왁스를 병에 부은 후 실온까지 냉각시킨다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 혼합물의 사용은 이중-부분 전달 시스템으로부터 NO를 상당량 과잉으로 방출하는 경향을 나타내었다. 이러한 결과는 NO가 매우 작은 크기의 분자이기 때문에 바이러스성 피부 질환을 보다 효과적으로 치료할 수 있음을 나타낸다.
상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 질소 산화물의 공급원 및 약학적으로 허용가능한 산화제로 구성된 질소 산화물의 복합체 및 이를 이용한 국소 약제 (topical medicament)의 제조에 있어서의 용도는 표피 내에서 바이러스 복제의 결과로써 발생하는 바이러스성 피부 감염이 진행되는 동안 in vivo 상에서의 면역 시스템을 강화시켜 상기 바이러스의 복제를 억제할 뿐 아니라 면역 시스템에 의해 바이러스를 효율적으로 제거할 수 있다. 또한, 본 발명에서 제공하는 표피의 in vivo 치료를 위한 약제의 국소 적용을 위해서 사용될 수 있는 이중-부분 전달 시스템 (two-part delivery system)은 바이러스에 대한 강력한 면역강화 효과를 나타내는 NO를 상당량 과잉으로 방출하기 때문에 바이러스성 피부 질환을 보다 효과적으로 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (33)

  1. 약학적으로 허용가능한 산성화제 (acidifying agent) 및 질소 산화물 (nitrogen oxide)의 약학적으로 허용가능한 공급원 또는 그의 전구체 (precusor)가 생물학적 작용 부위에서 매우 인접하여 접촉함으로써 발생되는 것을 특징으로 하는 질소 산화물의 공급원으로 구성된 국소 약제 (topical medicament)로서, 표피 내에서 바이러스의 복제로 인한 바이러스성 피부 감염이 유발되는 동안에 면역 시스템의 in vivo 강화 (potentiation)를 위한 국소 약제의 제조에 있어서의 용도.
  2. 제 1항에 있어서, 질소 산화물은 기본적으로 산화 질소 (nitric oxide)인 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서, 바이러스성 피부 감염은 연속종 접촉전염병 바이러스 (molluscum contagiosum), 허피스 심플렉스 타입 1 및 2 바이러스 (herpes simplex type 1 and 2 virus), 바리셀라 조스터 바이러스 (varicella zoster virus)및 파필로마 바이러스 (papilloma virus)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 제 1항 내지 3항에 있어서, 산성화제는 환원제 (reducing agent)인 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제 1항 내지 4항에 있어서, 산성화제는 사용되는 부위에 적용될 때 pH가 5 이하 2 이상인 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제 1항 내지 4항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 산성화제는 유기산 (organic acid)인 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제 1항 내지 4항의 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 질소 산화물의 공급원 또는 그의 전구체는 무기 아질산염 (inorganic nitrite)인 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 제 1항 내지 4항의 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 산성화제는 아스코르브산 (ascorbic acid), 아스코르빌 팔미테이트 (ascorbyl palmitate), 살리실산 (salicylic acid), 락트산 (lactic acid), 구연산 (citric acid), 포름산 (formic acid), 벤조산 (benzoic acid) 및 타르타르산 (tartaric aicd)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 제 7항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 질소 산화물의 복합체 또는 그의 전구체는 알킬리 금속성 아질산염 (alkali metal nitrite) 또는 그의 전구체인 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 제 8항에 있어서, 아스코르브산의 농도는 중량으로 1 내지 10%이고, 알칼리 금속성 아질산염 또는 그의 전구체의 농도는 중량으로 0.5 내지 30%인 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 제 8항에 있어서, 살리실산의 농도는 중량으로 0.5 내지 30%이고, 알칼리 금속성 아질산염 또는 그의 전구체의 농도는 중량으로 0.5 내지 30%인 것을 특징으로 하는 용도.
  12. 제 8항에 있어서, 구연산의 농도는 중량으로 0.5 내지 45%이고, 알칼리 금속성 아질산염 또는 그의 전구체의 농도는 중량으로 0.5 내지 30%인 것을 특징으로 하는 용도.
  13. 제 8항에 있어서, 아스코르빌 팔미테이트의 농도는 중량으로 3 내지 25%이고, 알칼리 금속성 아질산염 또는 그의 전구체의 농도는 중량으로 0.5 내지 30%인 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 제 8항에 있어서, 락트산의 농도는 중량으로 0.5 내지 20%이고, 알칼리 금속성 아질산염 또는 그의 전구체의 농도는 중량으로 0.5 내지 30%인 것을 특징으로 하는 용도.
  15. 제 8항에 있어서, 포름산의 농도는 중량으로 0.5 내지 20%이고, 알칼리 금속성 아질산염 또는 그의 전구체의 농도는 중량으로 0.5 내지 30%인 것을 특징으로 하는 용도.
  16. 제 8항에 있어서, 벤조산의 농도는 중량으로 0.5 내지 20%이고, 알칼리 금속성 아질산염 또는 그의 전구체의 농도는 중량으로 0.5 내지 30%인 것을 특징으로 하는 용도.
  17. 제 8항에 있어서, 타르타르산의 농도는 중량으로 0.5 내지 20%이고, 알칼리 금속성 아질산염 또는 그의 전구체의 농도는 중량으로 0.5 내지 30%인 것을 특징으로 하는 용도.
  18. 제 1항 내지 17항의 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 산성화제 및 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원 또는 그의 전구체는 화학량론적인 농도 (stoichiometric concentration)로 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  19. 제 1항 내지 17항의 어느 한 항에 있어서, 약제는 적어도 두 개의 분리되어 배치된 활성 성분들이 연고 (ointment), 크림 (cream), 왁스 (wax), 니스 (varnish) 또는 착색제 (paint) 내에 봉입되는 형태인 것을 특징으로 하는 용도.
  20. 제 1항 내지 17항의 어느 한 항에 있어서, 국소 약제는 적어도 한달 이상 적용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  21. 연속종 접촉전염병 바이러스, 허피스 심플렉스 타입 1 및 2 바이러스, 바리셀라 조스터 바이러스, 종두종 바이러스 (vaccinia virus) 및 파필로마 바이러스로 구성된 군으로부터 선택되는 바이러스에 의한 바이러스성 피부 감염의 치료 혹은 예방을 위한 국소 약제의 제조에 있어서 산성화된 질소 산화물의 공급원의 용도.
  22. 제 21항에 있어서, 바이러스는 연속종 접촉전염병 바이러스인 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 부착층 (adhesive layer), 약학적으로 허용가능한 산성화제 및 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원 또는 그의 전구체로 구성된 약제 성분 중 적어도 하나 이상이 흡수되어 있는 지지층 (support layer) 및 약학적으로 허용가능한 산성화제 및 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원을 배합하기 위한 수단 (mean)으로 구성되는, 표피의 in vivo 치료를 위한 약제의 국소 적용용 전달 시스템 (delivery system).
  24. 제 23항에 있어서, 전달 시스템은 마이크로스피어 (microspheres)를 포함하는 것을 특징으로 하는 전달 시스템.
  25. 제 23항에 있어서, 전달 시스템은 리포좀 (liposomes)을 포함하는 것을 특징으로 하는 전달 시스템.
  26. 제 23항 내지 25항의 어느 한 항에 있어서, 전달 시스템은 국소적으로 적용되는 성분과 연계하여 사용될 수 있는 것을 특징으로 하는 전달 시스템.
  27. 제 26항에 있어서, 국소적으로 적용되는 성분은 약학적으로 허용가능한 산성화제 또는 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원 혹은 그의 전구체인 것을 특징으로 하는 전달 시스템.
  28. 제 26항 또는 27항에 있어서, 국소적으로 적용되는 성분은 연고, 크림, 니스, 왁스, 고약 또는 착색제의 형태인 것을 특징으로 하는 전달 시스템.
  29. 제 23항 내지 28항의 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 산성화제는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 살리실산, 락트산, 구연산, 포름산, 벤조산 및 타르타르산으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 전달 시스템.
  30. 제 23항 내지 29항의 어느 한 항에 있어서, 마이크로스피어 내에 포함되는 살리실산의 농도는 0.5 내지 45%인 것을 특지으로 하는 전달 시스템.
  31. (a) 약학적으로 허용가능한 산성화제로 구성된 일차 왁스 성분 (first wax component); 및
    (b) 사용 부위에 국소적으로 일차 왁스 성분과 동시에 적용되거나 혹은 일차 왁스 성분이 적용된 후 곧바로 연속적으로 적용되어 활성 질소 산화물을 방출하는 것을 특징으로 하는, 질소 산화물의 약학적으로 허용가능한 공급원 또는 그의 전구체로 구성된 이차 왁스 성분 (second wax component)이 서로 독립적으로 구성된, 표피의 바이러스성 감염의 in vivo 치료를 위한 약제의 국소 적용용 이중-부분 전달 시스템 (two-part delivery system).
  32. 제 31항에 있어서, 일차 및 이차 왁스 성분은 파라핀 (paraffin)을 포함하는 것을 특징으로 하는 이중-부분 전달 시스템.
  33. 제 31항 또는 32항에 있어서, 산성화제는 환원 유기산 (redocing organic acid) 또는 그의 염 (salt)인 것을 특징으로 하는 이중-부분 전달 시스템.
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