CN1291897A - 无机亚硝酸盐和有机酸联合用作局部抗病毒组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种局部制剂在制造局部药中的用途,该局部制剂包含氧化氮源,特征在于,当药学上认可的酸化剂和药学上认可的氧化氮供体或其前体在生物作用部位相互接触时,产生所述的氧化氮源,所述的局部药用于病毒在表皮内复制引起病毒性皮肤感染时体内增强免疫系统。本发明还提供局部药递送系统。
Description
本发明涉及亚硝酸盐与酸相互反应形成的氧化氮复合物，被作为局部使用以治疗病毒性皮肤病的抗病毒组合物。所述的氧化氮尤其指NO，被酸化时尤其重要。
在WO95／22335中，我们公开了一种药物组合物，含药学上认可的亚硝酸盐源和药学上认可的酸化剂，尤其适合局部使用直接治疗疾病。这些化合物对相关生物具有直接作用，但确切作用方式尚不清楚。
US-A-4595591揭示了一种组合物，含硝酸和亚硝酸的水溶液，pH低于1，最好还含一种有机酸和铜、钙离子，用于治疗皮肤浅表损伤，例如肿瘤性生长。
US-A-5648101提供了一种血管活性组合物，含适合向身体某部位递送的NO，尤其是通过乳膏或软膏的方式。所述NO由硫酸亚铁、有机酸和无机亚硝酸盐混合产生，并在递送部位或部位附近的水分存在下变得有活性。其中没有谈到酸化。
WO96／02268用氧化氮(NO2)抑制病毒，但其中没有谈到降低使用环境pH的优点。
WO93／25213公开了一种含氧化氮的皮肤用组合物，该组合物的主要成分包括脂肪酸或其低级烷酯，但其中没有提到pH，尤其是使用环境的pH。
NO化合物在体外抑制病毒复制的作用已由J．B．Mannick揭示(63rd Forum inImmunology and papers in Intervirology 1995；38：206-213，Trends in Microbiology1995；3：81-82，Science，1993：261：1445-1448和J．Clin．Investigation，1993；91：2446-2452)。以上论文揭示了NO对多种病毒的作用，例如单纯性疱疹病毒、牛痘病毒和水疱性口炎病毒。在体外，用外源NO供体，例如S-亚硝基-N-乙酰青霉素胺(SNAP)或SIN-1，测定NO作为抗病毒化合物的作用。对实验性病毒感染细胞使用外源NO抑制了DNA的复制。抑制机制似乎因病毒而各异。例如，以牛痘病毒为例，据信，NO抑制复制可能是通过结合非血红素铁或巯基，后者对牛痘复制中酶活性至关重要。在该体外模型中，NO的抗病毒作用不需要被感染细胞的免疫识别，因此在产生特异性免疫应答之前提供对病毒病原的早期防范。
病毒要生存并复制，就必需躲过宿主免疫应答的识别作用。虽然躲避机制还不十分清楚，但有效的免疫应答可消除感染。病毒是专性胞内病原。它们利用宿主的代谢机制进行复制。
目前，对病毒病的药物治疗依赖于少数抑制病毒复制的化合物。例如，对疱疹病毒有效的阿昔洛韦，它是一种脱氧鸟苷类似物，与三磷酸脱氧鸟苷是病毒胸苷激酶的竞争性底物，当它被磷酸化并进入病毒DNA时，造成DNA链合成提前终止。
不幸的是，抗病毒药物只对少数病毒感染有效，而且，病毒能够通过突变而令药物失效。以接触性软疣1和2为例，它们与正天花病毒和类天花病毒有关，与牛痘病毒有部分同源性，但必需使用其他形式的治疗。目前的疗法包括手工挤压进行物理破坏，液氮疗法或刮除术，它们都非常痛苦但不十分有效，而且会结疤。这些疗法的疼痛尤其重要，因为多数患者在10岁以下。
在顽固性性疣中，可在常规的水杨酸涂敷不能令疣消失时采用破坏性疗法例如液氮。疣的一个问题是，病毒聚集在表皮底层的干细胞中。上述治疗一般去除病毒颗粒，因而消除表皮表层的感染，但它们不能充分深入以去除干细胞，从而消除感染源。因此，疣会复发。
疣的另一种治疗方法是使用二硝基氯苯。该治疗的目的是使患者对二硝基氯苯过敏，患者的免疫系统于是在疣所在部位对二硝基氯苯产生免疫反应，有时，疣可能会因免疫强化而消失。免疫强化可能是一种有效的治疗方法，但是，使患者发生二硝基氯苯引起的变应性反应危险、不确定、而且难以控制。
本发明目的之一是对诸如瘤、疣和接触性软疣等病毒性皮肤感染提供有效但不象传统疗法那样痛苦的治疗方法。
本发明另一目的是提供一套治疗病毒性皮肤病的系统，它不易受病毒DNA突变的影响。
此前，我们已经提出了用某些形式的氧化氮治疗被病毒感染的皮肤，例如，亚硝酸盐和酸化剂发生如下反应：
现在，我们发现，只要是病毒而不是细菌，包含例如NO和／或NO2的氧化氮混合物虽然可能在一定程度上影响着复制，但更重要的是改变了被病毒感染的细胞，使其免疫系统能够识别病毒颗粒。特别是以下事实支持这一观点：以上混合物在免疫抑制宿主内的效果明显较低。通常，NO百分比越高，免疫增强越好。如果可能，可以使用100％的NO。
虽然还需要进一步研究，但据信，小分子，例如NO和NO2，通过直接扩散或穿过表皮的汗腺或毛囊透过皮肤进入汗腺细胞。已经发现，健康角化细胞虽然遭遇氧化氮的毒性但不会死亡，因为它们对它有较强抗性。但是，我们实施例中出乎意料的临床结果使我们相信，病毒感染细胞对以上作用更敏感，从而因造成细胞程序性死亡的毒性和对病毒免疫应答增强的综合效应而被破坏。
因此，根据本发明第一方面的内容，本发明提供一种局部制剂在制造局部药中的用途，该局部制剂包含氧化氮源和药学上认可的酸化剂，用于病毒在表皮内复制引起病毒性皮肤感染时体内增强免疫系统。
根据病毒感染类型，氧化氮源的组份能够产生协同作用或单独起效。氧化氮，例如NO和NO2，尤其能够通过表皮扩散。以疣为例，这使得氧化氮能够到达位于表皮基部的有成熟病毒聚集的干细胞。一旦到达感染细胞，氧化氮就能够在其中选择性地加速程序性细胞死亡，然后，死细胞被吞噬细胞和抗原呈递细胞吸收，引起对原先隐蔽的病毒抗原的免疫识别。一旦被识别，特异性免疫将通过细胞免疫和体液免疫共同破坏被感染细胞。
较好的是，在表皮内复制而引起病毒性皮肤感染的病毒选自：接触性软疣、1型和2型单纯性疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒和乳头瘤病毒。已经证明，以酸化氧化氮源进行的治疗对上述病毒引起的病毒性皮肤感染特别有效。
氧化氮源一般含一氧化氮，还可能含NO-或NO+离子或其前体，一般当药学上认可的酸化剂与药学上认可的氧化氮供体或其前体在生物作用部位相互接触时产生。
如果药学上认可的酸化剂与药学上认可的氧化氮供体或其前体在到达生物作用部位之前接触，治疗效果会因氧化氮随时间失活而降低。
在一优选实施例中，药学上认可的酸化剂和活药学上认可的氧化氮供体或其前体包含在药学上认可的载体或适宜的稀释剂中。
较好的是，药学上认可的酸化剂是有机酸，是抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、水杨酸、乳酸、柠檬酸、甲酸、苯甲酸和酒石酸中至少一种。
酸化剂的选择取决于病毒性皮肤感染的类型和被感染区域对治疗的反应。用抗坏血酸等还原性酸可迅速生成大量NO和NO2，且NO明显多于NO2。其他有机酸，例如水杨酸，可在一段时间内保持NO和NO2的浓度，但NO与NO2之比较低。作为药学上认可的氧化氮供体或其前体的无机亚硝酸盐例如亚硝酸钠(或其他碱金属亚硝酸盐)的浓度，取决于所用的酸及其浓度。还原性抗坏血酸很活泼，所以只需要1-10％与化学计量浓度的药学上认可的氧化氮供体或其前体(例如钠或其他碱金属的亚硝酸盐)反应。棕榈酸抗坏血酸酯较稳定，但所需浓度高于抗坏血酸，因为棕榈酸酯的分子量更大。因此，需要3-25％棕榈酸抗坏血酸酯。如果用水杨酸，浓度以0．5-30％为宜，柠檬酸的浓度更高，达45％(所有％都是重量百分比)。
与以上浓度的有机酸反应所需的亚硝酸钠浓度是0．5-30％，5-20％更好。其他药学上认可的氧化氮源或其前体需要不同的浓度范围。
较好的是，药学上认可的酸化剂和药学上认可的氧化氮供体或其前体采用其化学计量浓度。
如果药学上认可的酸化剂和药学上认可的氧化氮供体或其前体采用其化学计量浓度，反应完全后将不残留未反应的化合物。所以，残留在被感染部位的任何化合物都不能造成活性药物对健康皮肤的污染或污染受治部位接触到的任何东西，例如器具和衣服。
一优选实施例中，药物的形式是涂布剂、软膏、蜡、药膏或乳膏。以上实施方式使得药学上认可的酸化剂和药学上认可的氧化氮供体或其前体能够直接用到被感染部位。局部使用本发明各组分的治疗最好持续至少1个月，2个月更好。
本发明还提供一种有两部分的递送系统，用于局部给药以体内治疗皮肤病，所述系统包括：
第一蜡状组分，包含药学上认可的酸化剂；
第二蜡状组分，包含药学上认可的氧化氮源，如果同时或紧接着用于使用环境，活性氧化氮将从中释放出来。
另一实施例中，第一和第二蜡状组分都含石蜡。酸化剂最好是还原性有机酸或其盐，例如抗坏血酸或棕榈酸抗坏血酸酯。氧化氮源可以是碱金属亚硝酸盐，例如亚硝酸钠。
使用还原性酸或其盐可在使用部位产生大量具有显著治疗和免疫作用的NO。
因此，本发明提供氧化氮源在制药和预防中的用途，所针对的是1型和2型单纯性疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、牛痘或乳头瘤病毒，特别是接触性软疣病毒引起的病毒性皮肤感染。
本发明还提供一种局部药体内治疗皮肤病的递送系统，包括胶粘层和被浸渍了至少一种药物组分的支持层，其特征在于，药物组分是药学上认可的酸化剂和药学上认可的氧化氮供体或其前体，还提供将药学上认可的酸化剂与药学上认可的氧化氮源组合的方法。例如，所述递送系统包括两层，原位释放包括一氧化氮的氧化氮。可通过加压或皮肤出汗来激活该系统。
较好的是，在病毒复制造成病毒性皮肤感染期间，在所需位置的该递送系统适合增强免疫系统，所述系统类似粘性石膏，因此很容易对石膏的外部施加物理压力。
较方便的是，药学上认可的氧化氮供体是水溶液并包含在微球或脂质体中，分散在支持体中，呈膜或纱布的形式。膜或纱布能提高药学上认可的酸化剂的浓度。如果用水杨酸溶液，使用浓度仅20-26wt％，但如果将水杨酸浸渍在膜或纱布中，使用浓度可达26-44wt％。
用胶粘层的优点还在于，它能够在治疗期间封闭被感染区域，从而提高通过表皮吸收的氧化氮浓度。
用以上递送系统而不是两种乳膏或软膏的的优点还在于，药物组分将只涂在被感染区域，即没有外溢。而且对可能手颤的老年人来说，用胶粘层比用涂布剂方便。就治疗多发于10以下患者的接触性软疣来说，胶粘层可具有装饰性花纹以吸引儿童。
如前所述，较好的是，在将胶粘层和膜或纱布贴于皮肤上病毒感染区域后，通过加压破坏载体的完整性。如果药学上认可的酸化剂和药学上认可的氧化氮供体或其前体在用于生物作用部位前已相互接触，它们将相互反应，从而降低药物的效力。所以，在该实施例中，必需使得药学上认可的酸化剂和药学上认可的氧化氮供体或其前体在膜或纱布层中相互隔离。贴到生物作用部位的压力作用于胶粘层，然后传递到膜或纱布层，会导致载体，例如微球或脂质体破裂，从而由药学上认可的酸化剂和药学上认可的氧化氮供体或其前体发生反应而治疗感染部位。
该递送系统还可以与局部药联用。所述局部药是药学上认可的酸化剂和药学上认可的氧化氮供体或其前体。
因此，可以只提供浸渍在膜或纱布层中的药学上认可的酸化剂和药学上认可的氧化氮供体或其前体其中之一。另一化合物没有浸渍在膜或纱布中，可局部使用到感染部位。这样的优点在于膜或纱布层可比感染区域长，但药学上认可的酸化剂和药学上认可的氧化氮供体或其前体之间的反应只发生在局部使用了药物的感染部位。
还可以通过改变局部使用的药物而不改变递送系统内的化合物来改变治疗。例如，如果将药学上认可的氧化氮供体或其前体浸渍在膜或纱布中，则可改变局部使用的药学上认可的酸化剂，但所用胶粘层和膜或纱布不变。
以上递送系统是治疗足疣的理想形式，因为该递送系统是隐蔽的。
以下将结合实施例和附图描述本发明。
图1显示疣病程与用实施例1制剂后疣消失时间的比较，其中n=32；
图2显示疣患者治疗结果与时间的关系，其中n=32。
图3显示接触性软疣患者治疗结果与时间之间关系的Kaplan Meier图。
图4显示0．083g 10％Ap蜡和0．014g 10％亚硝酸钠蜡释放NO和NO2，得21μmoleNaNO2和25μmole棕榈酸抗坏血酸酯。图4中，方块曲线表示NO值，圆点曲线表示NO2值。
实施例1
32名顽固性病毒性疣患者接受以特定酸酸化的不同亚硝酸钠制剂治疗。确切制剂见表1。32名患者经常规的疣局部治疗和至少两次液氮治疗没有效果。21例脚底疣，12例手疣，5例患甲下或甲周疣，1例手平面疣，1例肛周疣和1例唇疣。
疣病程平均24个月，说明患者自发缓解的机会较低(图1)。
表1
| 酸 | 亚硝酸盐 | 受治患者数 |
| 5％水杨酸乳膏 | 5％亚硝酸钠乳膏 | 5 |
| 5％抗坏血酸乳膏 | 5％亚硝酸钠乳膏 | 7 |
| 10％抗坏血酸乳膏 | 10％亚硝酸钠乳膏 | 2 |
| 23％水杨酸的醇基疣涂布剂 | 10％亚硝酸钠+0.5％乙酸铜 | 9 |
| 23％水杨酸的醇基疣涂布剂 | 10％亚硝酸钠乳膏 | 3 |
| 23％水杨酸的醇基疣涂布剂 | 15％亚硝酸钠乳膏 | 6 |
对疣进行预处理，摩擦去除死皮，然后先涂含亚硝酸钠的制剂，再涂特定的酸化剂。每晚对疣进行处理，每隔3天，重新摩擦疣。
不论用何制剂，平均2个月后，疣开始消失(见图1和2)。所含铜用于催化亚硝基化的谷胱甘肽和蛋白质释放氧化氮，以延长氧化氮的释放。
有4例治疗失败，其中3例的患者正在因红斑狼疮、肾移植和皮肌炎接受免疫抑制剂治疗。所以，全部受治者的治愈率为88％，若扣除免疫抑制患者，则为96％。现有治疗，例如用液氮或水杨酸涂布剂的疣清除率为50-80％。
实施例2
30名接触性软疣患者参加了一个双盲试验。它们随机地接受病区封闭的5％亚硝酸钠和5％水杨酸治疗或不酸化的5％亚硝酸钠治疗。受试者平均年龄为7岁(-47岁的例外未计算在平均值内)。感染时间平均已有8．23±3．959个月。两组间就个人损伤数或治疗次数没有显著差别。
在联用例中，用棉球将亚硝酸钠涂到皮肤上，然后换个棉球涂上水杨酸。在亚硝酸钠单用例中，用棉球将亚硝酸钠涂到皮肤上。两种情况下，如果可能，用“粘性膜”或Sellotape_盖住病区。
如表2所示，在积极治疗组中，70％患者痊愈，对照组中有28％痊愈。平均痊愈时间为1．83±0．91个月。
表2
| 治疗方法 | 痊愈数 | 未痊愈数 |
| 酸和亚硝酸盐 | 12 | 4 |
| 对照 | 4 | 10 |
绘制积极治疗和对照患者的Kaplan Maier图(图3)，并用Logrank检验进行分析，结果显示，病毒存活曲线间存在显著差异，积极治疗组的治愈率更高(p=0．0183)。
实施例3
12名志愿者当前或最近没有皮肤病史也没有服用过任何药物，随机地在他们的皮肤上涂以低剂量(0．5％亚硝酸盐)和高剂量(5％亚硝酸盐)的氧化氮混合物。
受试者将2％w／w抗坏血酸的水性乳膏涂在对照部位和作用部位。作用部位还涂以低剂量或高剂量的亚硝酸盐乳膏。乳膏每天涂3次，间隔8小时，然后，用聚烯／塑料绷带包扎封闭对照部位和作用部位。
最后一次涂乳膏后5小时再测定反应，以让氧化氮的即时血管舒张作用减退，从而只测定残留炎症。
用“Mitotoyu”弹簧厚度计测定对照部位和作用部位的厚度，用反射红斑测量仪测定发红程度。从作用或对照部位钻取2份4mm活组织样本；一份经福尔马林固定用于组织学测评、细胞染色、中性白细胞弹性酶和原位缺口末端标记，另一份经快速冷冻和OCT植入以进行免疫组织化学染色。
用链霉亲和素-生物素法，以表3内抗体进行DAB检测，并用ApopTag Plus原位缺口末端标记检测试剂盒进行免疫组织化学研究，鉴定程序性死亡的细胞。
用计算机图象分析定量染色，以Wilcoxon检验分析配对样品的数据，以Kruskal-Wallis检验对多份不相关样品的差异进行非参数分析，确定剂量和疗程的影响。(见图4，5和6)。
表3
| 表位 | 效价 | 染色细胞 |
| CD1a | 0.0451388889 | 朗格罕氏细胞 |
| CD3 | 0.0555555556 | 泛-T细胞 |
| CD4 | 1∶150 | T辅助细胞 |
| CD8 | 0.0555555556 | T细胞抑制性/细胞毒性 |
| CD54 | 1∶100 | ICAM-1 |
| CD6 | 0.0846111111 | 巨噬细胞 |
| CD106 | 1∶100 | VCAM-1 |
| p53 | 0.0763888889 | 野生型p53蛋白 |
| 亚硝基酪氨酸* | 1∶100 | 亚硝基化的酪氨酸 |
| 中性白细胞弹性酶 | 1∶100 | 中性白细胞 |
| ApopTaq** | 生产商的说明 | 死亡细胞 |
*多克隆抗体，其他都是单克隆抗体
**根据以过氧化物酶显影的剪切DNA原位检测
对氧化氮混合物治疗部位的反射红斑检测结果是32．25±5．46(平均值±sd)，明显高于对照部位的18．08±5．81(p=0．0022，Wilcoxon检验)。氧化氮混合物治疗片的皮褶厚度为5．04±0．75mm，明显高于对照皮肤的3．25±0．54(p=0．0022，Wilcoxon试验)。剂量或接触时间对以上测定结果没有明显影响，但高剂量组的皮褶厚度倾向于更厚(5．4mm±0．21对比4．7mm±0．32)。(p=0．075)。
全部积极处理部位的组织学分析都显示角化细胞水肿、内皮肿、浑肿的明显加剧，和混合的淋巴细胞和中性白细胞浸润。以上改变被定量为0-4级，而且，在低剂量、高剂量、短期接触和长期接触试验中都相似。Azure A染色切片中看到的肥大细胞数量与对照和氧化氮处理的皮肤中看到的相近。
所有角化细胞中都发现有细胞毒作用，表现为浑肿。浑肿扩大时在表皮上层形成泡，其中充满了炎细胞和经细胞毒改变而发生核收缩、周围澄清胞质浑肿的细胞。经ApopTag染色判断，这些退化细胞中只有少数经历程序性死亡。在活表皮中，程序性死亡的细胞也增加。这表明，没被病毒感染的正常角化细胞比较能够耐受已知的一氧化氮的程序性细胞死亡作用。真皮，尤其是附近结构内也检测到了死亡的细胞。脂肪腺周围的亚硝基酪氨酸染色阳性提示氧化氮主要通过毛囊吸收。
用氧化氮混合物处理的皮肤明显增加表达CD3、CD8、CD68和中性白细胞弹性酶的免疫活性细胞，以及吸引这些细胞向感染部位移动的黏附分子ICAM-1和VCAM-1。这些细胞内的亚硝基酪氨酸染色说明形成了过氧化腈(ONOO-)和p53，说明混合物的部分效果是通过对细胞DNA的细胞毒性介导的。在健康皮肤中，氧化氮的确造成部分细胞死亡，但是，在所用剂量，这种作用出乎意料得小，我们估计，这种效应可能存在于被感染细胞中。我们发现，皮肤的抗原加工细胞(CDla阳性)的树状特性丢失，从表皮脱落，因此，在被处理皮肤内明显较少。由于这些细胞被激活后有以上表现，并具有加工新识别抗原的功能，这似乎进一步证明了氧化氮混合物的免疫强化作用。对照和作用部位的分裂细胞Ki-67染色没有差别。这说明，在(例如)疣中，药物作用并不是降低细胞增殖。
用Kruskal-Wallis检验测定氧化氮治疗时间对临床和免疫组织化学应答的影响。剂量对皮肤反应的影响见表5。高剂量组的CD4阳性细胞少于低剂量组，CD68细胞也一样。虽然对照部位与氧化氮混合物处理部位的Ki-67阳性细胞没有明显差异，但与低剂量组相比，高剂量组有明显的增加。
与氧化氮混合物接触24小时和48小时后测定细胞死亡程度，见表6。48小时后的死亡率明显高于24小时后。与12小时后相比，24小时后的CD4阳性细胞数明显增加。p53的差异在统计学意义上不十分明显。类似的，疗程越长，浑肿似乎越厉害，但在统计学上不明显。
表4
| 氧化氮混合物 | 对照 | 明显性Wilcoxon检验 | |||
| 平均值 | SD | 平均值 | SD | ||
| ApopTag | 12.5 | 10.1 | 0.41 | 1.16 | 0.0033 |
| Ki 67 | 6.82 | 3.88 | 6.62 | 2.854 | 0.67 |
| CD1a* | 0.86 | 0.69 | 3.43 | 0.53 | 0.022 |
| CD3 | 574.7 | 396.3 | 216.1 | 122.1 | 0.0186 |
| CD4 | 608.2 | 458.2 | 176.3 | 149.9 | 0.0125 |
| CD8 | 275.7 | 193.1 | 122.1 | 106.1 | 0.0284 |
| CD68 | 673.1 | 542.4 | 301.4 | 361.3 | 0.0044 |
| 亚硝基酷氨酸 | 3.4 | 0.7 | 0.9 | 1.1 | 0.043 |
| p53 | 214.4 | 266.4 | 22.08 | 53.8 | 0.0029 |
| 中性白细胞 | 569.4 | 385.9 | 71 | 113.1 | 0.043 |
| ICAM-1 | 705.9 | 704.5 | 201.9 | 160.9 | 0.209 |
| VCAM-1 | 1.5 | 1.17 | 0.5 | 0.9 | 0.0357 |
*细胞难以计数，例如，较多扩散染色／树状细胞，将染色主观分为0-4级。
计数表皮内的Ki67，计数3mm活组织样本的ApopTag阳性细胞／标准切片。其他计数通过计算机图象分析在固定的标准测定框上进行，表示为细胞／mm2。
表5
| 高剂量(细胞数／mm2) | 低剂量(细胞数／mm2) | Kruskal-Wallis检验 | |||
| 平均值 | SD | 平均值 | SD | ||
| Ki67 | 152 | 35．2 | 73．6 | 8 | 0．01 |
| CD4 | 280 | 78．4 | 936 | 185．6 | 0．02 |
| CD68 | 379．2 | 65．6 | 916．8 | 262．4 | 0．04 |
表6
| 12/24小时 | 48小时 | Kruskal-Wallis检验 | |||
| 平均值 | SD | 平均值 | SD | ||
| ApopTag | 3.5 | 1.82 | 14.16 | 2.56 | ＜0.005 |
| CD4 | 285.9 | 193.6 | 824 | 193.6 | 0.05 |
| 浑肿** | 1.7 | 0.33 | 2.5 | 0.224 | 0.07 |
| p53 | 70.1 | 47.04 | 335.2 | 125.7 | 0.07 |
计数表皮内的Ki67，计数3mm活组织样本的ApopTag阳性细胞／标准切片。其他计数通过计算机图象分析在固定的标准测定框上进行，表示为细胞／mm2。
**难以计数细胞，例如，较多扩散染色／树状细胞，将染色主观分为0-4级。
本发明氧化氮混合物可通过在皮肤上混合抗坏血酸和亚硝酸盐来形成，所述混合释放出氧化氮，尤其是一氧化氮、一氧化二氮、二氧化氮和三氧化二氮。低剂量受试者的T辅助细胞和巨噬细胞增加更多说明氧化氮在低剂量时可能具有致炎性，而在高剂量时变得对免疫活性细胞具有细胞毒性，并开始发挥抑制效应。氧化氮混合物明显诱导ICAM-1表达，并中等程度地增加VCAM-1表达。炎症方式不同于一般，表现在，仅24小时后就有明显的巨噬细胞浸润，说明活化的巨噬细胞用氧化氮吸引更多巨噬细胞杀死病原。
使用亚硝酸盐或其氧化氮前体与酸化剂组合而成的制剂将促进所有免疫活性细胞的死亡和更新，这是宿主免疫系统有效识别病原所必需的。所以，以上发现支持亚硝酸盐或其他NO或NO2等氧化氮前体与酸化剂组合的潜在免疫强化作用。
实施例4
制备一种两组分递送系统。各组分的形式都是一根蜡棒，可以遵医嘱间隔一定时间涂到作用部位上。
如下制备两组分：
10％棕榈酸抗坏血酸酯
组分
棕榈酸抗坏血酸酯 10％
白色软石蜡 25
轻液体石蜡 20
硬石蜡 20
Arlacel 165 15
十六醇十八醇混合物 10
方法
1．称量全部组分后装入容器。
2．加热容器并搅拌混合物，直到所有组分熔解，混合物变得均匀。
3．将熔融蜡倒入瓶中，冷却至室温。
10％亚硝酸钠蜡
组分
A相
轻液体石蜡 7．5％
白色软石蜡 20
Arlacel 582 10
十六醇十八醇混合物 10
苯氧基乙醇 1
B相
亚硝酸钠 10
纯水 20
方法
1．称量A相组分，加入容器，加热至70℃，搅拌至均匀。
2．称量B相组分，加入另一容器，加热至70℃，搅拌，确保所有亚硝酸钠溶解。
3．当两相达到70℃时，将A相加入B相，均化5分钟。
4．将熔融蜡倒入瓶中，冷却至室温。
如图4所示，用以上混合方法似乎能由两-部分递送系统释放出大大过量的NO。这可能是因为NO是小分子，治疗病毒性皮肤病更有效。
Claims (33)
1．一种局部制剂在制造局部药中的用途，该局部制剂包含一氧化氮源，特征在于，当药学上认可的酸化剂和药学上认可的氧化氮供体或其前体在生物作用位点相互接触时，产生所述的氧化氮源，所述的局部药用于病毒在表皮内复制引起病毒性皮肤感染时体内增强免疫系统。
2．根据权利要求1所述的用途，其中的氧化氮主要是一氧化氮。
3．根据权利要求1或2所述的用途，其中的病毒性皮肤感染选自接触性软疣、1型和2型单纯性疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒和乳头瘤病毒。
4．根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中的酸化剂又是还原剂。
5．根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中的酸化剂在涂到使用部位上时，pH降至5以下2以上。
6．根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中药学上认可的酸化剂是有机酸。
7．根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中药学上认可的氧化氮供体或其前体是无机亚硝酸盐。
8．根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中药学上认可的酸化剂选自抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、水杨酸、乳酸、柠檬酸、甲酸、苯甲酸和酒石酸。
9．根据权利要求7所述的用途，其中药学上认可的氧化氮混合物供体或其前体是碱金属亚硝酸盐或其前体。
10．根据权利要求8所述的用途，其中抗坏血酸的浓度是1-10wt％，碱金属亚硝酸盐或其前体的浓度是0．5-30wt％。
11．根据权利要求8所述的用途，其中水杨酸的浓度是0．5-30wt％，碱金属亚硝酸盐或其前体的浓度是0．5-30wt％。
12．根据权利要求8所述的用途，其中柠檬酸的浓度是0．5-45wt％，碱金属亚硝酸盐或其前体的浓度是0．5-30wt％。
13．根据权利要求8所述的用途，其中棕榈酸抗坏血酸酯的浓度是3-25wt％，碱金属亚硝酸盐或其前体的浓度是0．5-30wt％。
14．根据权利要求8所述的用途，其中乳酸的浓度是0．5-20wt％，碱金属亚硝酸盐或其前体的浓度是0．5-30wt％。
15．根据权利要求8所述的用途，其中甲酸的浓度是0．5-20wt％，碱金属亚硝酸盐或其前体的浓度是0．5-30wt％。
16．根据权利要求8所述的用途，其中苯甲酸的浓度是0．5-20wt％，碱金属亚硝酸盐或其前体的浓度是0．5-30wt％。
17．根据权利要求8所述的用途，其中酒石酸的浓度是0．5-20wt％，碱金属亚硝酸盐或其前体的浓度是0．5-30wt％。
18．根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中药学上认可的酸化剂和药学上认可的氧化氮源或其前体都采用其化学剂量浓度。
19．根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中药物的形式至少包括分别包含在软膏、乳膏、蜡、涂剂或涂布剂中的两种活性成分。
20．根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中的局部药适合连续使用至少一个月。
21．酸化氧化氮源在制造局部药中的用途，所述局部药用于治疗或预防选自接触性软疣、1型和2型单纯性疱疹、水痘带状疱疹和乳头瘤病毒引起的病毒性皮肤感染。
22．根据权利要求21所述的用途，其中的病毒是接触性软疣病毒。
23．一种局部药体内治疗皮肤病的递送系统，包括胶粘层和浸渍了至少一种药物组分的支持层，其特征在于，药物组分是药学上认可的酸化剂和药学上认可的氧化氮源或其前体，以及将药学上认可的酸化剂与氧化氮源混合的方法。
24．根据权利要求23所述的递送系统，其中的递送系统包含微球。
25．根据权利要求23所述的递送系统，其中的递送系统包含脂质体。
26．根据权利要求23至25中任一项所述的递送系统，它与局部药联用。
27．根据权利要求26所述的递送系统，其中的局部药是药学上认可的酸化剂或药学上认可的氧化氮源或其前体。
28．根据权利要求26或27中任一项所述的递送系统，其中局部药的形式是软膏、乳膏、涂剂、蜡、膏药或涂布剂。
29．根据权利要求23至28中任一项所述的递送系统，其中药学上认可的酸化剂选自抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、水杨酸、乳酸、柠檬酸、甲酸、苯甲酸和酒石酸。
30．根据权利要求23至29中任一项所述的递送系统，其中水杨酸在微球体中的浓度是0．5-45％。
31．一种包含两部分的递送系统，用于局部用药以体内治疗病毒性皮肤感染，该系统分别包括：
(a)第一蜡组分，包含药学上认可的酸化剂；和
(b)第二蜡组分，包含药学上认可的氧化氮源，当同时或紧接着局部用于作用部位时，将释放活性氧化氮。
32．根据权利要求31所述的递送系统，其中的第一和第二蜡组分包含石蜡。
33．根据权利要求31或32所述的递送系统，其中是酸化剂是还原性有机酸或盐。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1321633C (zh) * | 2001-08-03 | 2007-06-20 | 阿伯丁大学 | 用no对指甲感染的治疗 |
| CN103127504A (zh) * | 2011-12-05 | 2013-06-05 | 尼奥克斯(文莱)控股有限公司 | 局部产生一氧化氮的组合物和方法 |
| CN103690490A (zh) * | 2012-08-23 | 2014-04-02 | 台湾尼奥克斯生物科技股份有限公司 | 基于微囊化化学试剂延时产生一氧化氮的系统和方法 |
| CN109437134A (zh) * | 2018-10-26 | 2019-03-08 | 中国核电工程有限公司 | 氮氧化物的制备方法及装置 |
| CN115400144A (zh) * | 2022-09-26 | 2022-11-29 | 杭州泽德医药科技有限公司 | 含硼酸、亚硝酸盐的抗病原微生物组合物及应用 |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0021317D0 (en) * | 2000-08-30 | 2000-10-18 | Queen Mary & Westfield College | Transdermal pharmaceutical delivery composition |
| ES2294543T3 (es) | 2003-07-09 | 2008-04-01 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Heal | Uso de sales de nitrilo para el tratamiento de afecciones cardiovasculares. |
| US8557300B2 (en) | 2005-05-19 | 2013-10-15 | University Of Cincinnati | Methods for treating bacterial respiratory tract infections in an individual using acidified nitrite |
| CN101742913A (zh) | 2007-02-28 | 2010-06-16 | 侵害性动物Crc有限公司 | 含亚硝酸盐毒素的杂食动物诱饵 |
| US8932650B2 (en) * | 2011-01-11 | 2015-01-13 | Kantian Skincare LLC | Multifunctional topical formulation for the treatment of acne vulgaris and other skin conditions |
| US11077194B2 (en) | 2012-03-14 | 2021-08-03 | Novan, Inc. | Nitric oxide releasing pharmaceutical compositions |
| US9855211B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-01-02 | Novan, Inc. | Topical compositions and methods of using the same |
| CA2920110C (en) | 2013-08-08 | 2022-05-31 | Novan, Inc. | Compositions and kits including a nitric oxide releasing compound and a hydrogel |
| EP3166593B1 (en) * | 2014-07-11 | 2020-05-20 | Novan, Inc. | Topical antiviral compositions and methods of using the same |
| US10322082B2 (en) | 2014-07-11 | 2019-06-18 | Novan, Inc. | Topical antiviral compositions and methods of using the same |
| ITUB20154719A1 (it) | 2015-10-21 | 2017-04-21 | Glano Tech Ltd | Formulazione per il rilascio di ossido nitrico |
| EP3758679A4 (en) | 2018-03-01 | 2021-12-15 | Novan, Inc. | NITRIC OXIDE RELEASING SUPPOSITORIES AND THEIR METHODS OF USE |
| US10716805B2 (en) | 2018-03-19 | 2020-07-21 | Glanotech Limited | Formulation for release of nitric oxide |
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| JP2023526584A (ja) | 2020-04-23 | 2023-06-22 | サーティー レスピラトリー リミテッド | Ｓａｒｓ－ｃｏｖ及びｓａｒｓ－ｃｏｖ－２の治療に使用するための一酸化窒素または一酸化窒素放出組成物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4923899A (en) * | 1987-12-22 | 1990-05-08 | Cetylite Industries, Inc. | Sterilant composition |
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1321633C (zh) * | 2001-08-03 | 2007-06-20 | 阿伯丁大学 | 用no对指甲感染的治疗 |
| CN103127504A (zh) * | 2011-12-05 | 2013-06-05 | 尼奥克斯(文莱)控股有限公司 | 局部产生一氧化氮的组合物和方法 |
| CN103690490A (zh) * | 2012-08-23 | 2014-04-02 | 台湾尼奥克斯生物科技股份有限公司 | 基于微囊化化学试剂延时产生一氧化氮的系统和方法 |
| CN103690490B (zh) * | 2012-08-23 | 2017-11-17 | 尼奥克斯(文莱)控股有限公司 | 基于微囊化化学试剂延时产生一氧化氮的系统和方法 |
| CN109437134A (zh) * | 2018-10-26 | 2019-03-08 | 中国核电工程有限公司 | 氮氧化物的制备方法及装置 |
| CN115400144A (zh) * | 2022-09-26 | 2022-11-29 | 杭州泽德医药科技有限公司 | 含硼酸、亚硝酸盐的抗病原微生物组合物及应用 |
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