KR20200042687A - 신규한 유사 세라마이드 화합물 및 이를 포함하는 피부 외용제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 유사 세라마이드 화합물 및 이를 포함하는 피부 외용제 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 피부 외용제 조성물은 피부 장벽 기능 개선 효과가 뛰어나 염증성 피부 질환의 개선 효과를 가지며, 피부 장벽 개선 기능과 피부 보습강화 효과가 우수하다.
Description
본 발명은 천연의 세라마이드의 피부 보호작용, 수분 보유능력 등과 유사한 특성을 가지는 신규한 유사 세라마이드 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
인간의 피부는 외부 환경으로부터의 물리적, 화학적 자극에 대한 장벽의 역할을 한다. 그러나, 아토피피부염 등의 염증성 피부질환을 가지는 환자의 피부는 각질층에서의 피부 장벽기능 및/또는 수분유지 기능 등이 정상 피부 대비 현저하게 감소됨을 알 수 있으며, 이러한 기능의 장애의 원인은 피부 내 세라마이드의 감소에 따른 것으로 밝혀지고 있다(비특허문헌 1).
세라마이드는 스핑고신에 지방산이 연결되어 있는 구조를 가지고 있는 스핑고지질의 일종으로, 피부 각질층을 구성하는 각질세포간 지질의 40-50%를 차지한다. 이러한 피부 각질층은 외부 환경으로부터 유해물이나 미생물들이 피부의 조직으로 침투하지 않도록 보호하는 방어막 역할을 한다. 이때, 세라마이드는 피부 각질층의 층상구조를 형성하여 피부의 기본기능인 수분 유지와 장벽 유지 등에 중심적 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 이러한 피부의 기본기능을 정상적으로 유지함에 있어, 세라마이드의 중요성은 세라마이드 생합성을 저해하였을 경우 또는 세라마이드 함량이 감소하였을 경우 피부의 장벽기능이 회복되지 않을 뿐 아니라 피부의 수분 증발량이 증가하고 다양한 피부 질환이 악화되는 실험결과로도 그 필요성이 입증된 바 있다 (비특허문헌 2). 또한, 피부의 노화가 진행되는 경우 또는 외적인 자극에 의해 세라마이드 함량이 감소될 경우, 세라마이드를 보충하여 정상 피부로 회복시킬 수 있음이 알려져 있다.
이러한 세라마이드를 보충할 목적으로, 천연 동식물 및 미생물계에 대한 검색이 이루어지게 되었으며, 세라마이드를 함유하고 있는 다양한 동식물 및 미생물들(효모) 등으로부터 추출하는 것이 알려졌다. 그러나 이들 동식물 및 미생물에 존재하는 세라마이드는 극히 미량으로, 이의 추출 생산단가가 너무 비싸며, 여러 가지 용매 및 화장품, 세정용 제품에 사용하는 원료 등에 대한 용해도가 매우 낮다는 단점을 가지고 있다. 이에 천연 세라마이드와 동일한 구조의 세라마이드나 유사구조를 갖는 유사 세라마이드의 합성이 많은 과학자들에 의해 연구되어졌으며, 이의 일예로는 일본의 화왕주식회사의 특허문헌1 및 2, 독일의 유니레버회사의 특허문헌3 등이 있으며, 국내에는 (주)아모레퍼시픽의 특허문헌4 및 5, 애경산업 주식회사의 특허문헌6 을 들 수 있다.
본 출원인은 유사 세라마이드에 대한 심도있는 연구 결과, 천연 세라마이드 I과 유사한 구조적 특성을 가지며, 피부 보호작용, 수분 보유능력 등의 효과에 탁월한 신규한 유사 세라마이드 화합물을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
Imokawa G et al., Decreased level of ceramides in stratum corneum of atopic dermatitis : An etiologic factor on atopic dry skin, J Invest Dermatol., 96, pp.523-526, 1991
Holleran WM et al., Sphingolipids are required for mammalian epidermal barrier function. Inhibition of sphingolipid synthesis delays barrier recovery after acute perturbation., J Clin Invest, 88, pp.1338-1345, 1991
본 발명의 목적은 천연의 세라마이드의 피부 보호작용, 수분 보유능력 등과 유사한 특성을 가지는 천연 세라마이드 I 타입의 신규한 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 신규한 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 피부장벽 기능 개선 및 염증성 피부질환 개선용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 신규한 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 피부장벽 기능 개선 및 피부 보습 강화용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
상술된 목적을 위하여, 본 발명은 하기 화학식1로 표시되는 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
[화학식1]
[상기 화학식1에서,
R1은 (C1~C30)알킬, (C2~C30)알케닐 또는 (C2~C30)알키닐이고;
R2는 (C1~C30)알킬 또는 (C2~C30)알케닐이고;
L1은 (C1~C30)알킬렌, (C2~C30)알케닐렌 또는 (C2~C30)알키닐렌이다.]
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식1로 표시되는 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 상기 화학식1에서 상기 R1이 (C1~C30)알킬 또는 (C2~C30)알케닐이고, 상기 R2가 직쇄의 (C1~C30)알킬이고, 상기 L1이 (C2~C30)알킬렌인 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화학식1로 표시되는 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, 상기 화학식1에서 상기 R1이 (C7~C30)알킬 또는 (C7~C30)알케닐이고, 상기 R2가 직쇄의 (C7~C30)알킬이고, 상기 L1이(C7~C30)알킬렌인 것일 수 있다.
또한 본 발명은 상기 화학식1로 표시되는 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 피부장벽 기능 개선및 염증성 피부질환 개선용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학 조성물은 아토피피부염, 건선, 접촉성피부염, 습진성 피부염, 광선 피부염, 지루 피부염, 포진성 피부염, 편평태선, 경화태선, 괴저성 농피증, 천포창, 수포성 표피박리증, 전신성 경화증 등에서 선택되는 염증성 피부질환의 개선 및 치료용 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학 조성물은 상기 유효성분을 0.001 내지 20 중량%로 포함하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식1로 표시되는 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 피부장벽 기능 개선과 피부 보습 강화용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화장료 조성물은 각질세포간 지질 또는 이와 유사한 지질 복합체 등을 더 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화장료 조성물에 있어서, 상기 질세포간 지질 또는 이와 유사한 지질 복합체는 콜레스테롤, 파이토스테롤, 스핑고신, 파이토스핑고신, 세레브로사이드; 세라마이드 I; 세라마이드 II; 세라마이드 III; 세라마이드 IIIB; 세라마이드 IV; 세라마이드 V; 및 세라마이드 VI, 미리스토일/팔미토일옥소스테아라마이드/아라카마이드엠이에이 및 디하이드록시이소프로필 팔모일팜아마이드 등에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화장료 조성물은 상기 유효성분을 0.001 내지 20 중량%로 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 유사 세라마이드 화합물은 천연 세라마이드와 유사한 구조를 가져 각질 세포간지질의 균일성과 견고성을 향상시켜 피부장벽 기능 강화에 효과적일 뿐 아니라 천연보습인자의 컨트롤이 용이하여 높은 피부 보습 효과를 나타낼 수 있다는 장점을 가진다.
또한, 본 발명에 따른 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 조성물을 약품 또는 화장품에 적용하여 보습 능력 향상, 피부건조증 개선, 아토피 개선, 가려움증 개선 등의 효과를 가져올 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 인공피부 완전도 평가를 위해 TEER (transepithelial electrial resistance)를 측정한 결과이고,
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 인공 피부 분화 촉진 효과 측정을 위해 분화 지표 단백질인 인볼루크린(involucrin)의 발현 양상을 면역조직화학 염색으로 관찰한 결과이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 인공 피부 분화 촉진 효과 측정을 위해 분화 지표 단백질인 인볼루크린(involucrin)의 발현 양상을 면역조직화학 염색으로 관찰한 결과이다.
본 발명에 따른 유사 세라마이드 화합물 및 이의 용도에 대하여 이하 상술하나, 이때 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 명세서에서 사용되는 용어를 하기와 같이 정의한다.
본 명세서의 용어, “인공피부 완전도(integrity) 평가”는 인공 피부의 전기적 저항성을 측정하여 피부 장벽의 개선 정도를 평가하는 방법을 의미한다.
또한, 본 명세서의 용어, “약학적으로 허용되는 염”은 상기 본 발명에 따른 유사 세라마이드 화합물의 요망되는 생물학적 활성을 보유하고 바람직하지 않은 독성 효과를 최소한으로 또는 전혀 나타내지 않는 염 또는 복합체를 의미한다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt);일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 명세서의 용어, “용매화물”은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미하는 것으로, 물이 결합된 수화물(hydrate) 또한 이에 포함됨은 물론이다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 용어 “본 발명에 따른 유사 세라마이드 화합물” 또는 “화학식1의 화합물”은 화합물 그 자체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 등일 수 있으며, 이의 이성질체 및 프로드럭을 모두 포함하는 개념으로도 사용될 수 있음은 물론이다.
또한, 본 명세서의 용어, “알킬”은 직쇄 또는 분쇄 형태의 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼을 의미한다.
또한, 본 명세서의 용어, “알케닐”은 이중결합을 하나 이상 포함하는 직쇄 또는 분쇄형태의 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼을 의미한다.
또한, 본 명세서의 용어, “알키닐”은 삼중결합을 하나 이상 포함하는 직쇄 또는 분쇄형태의 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼을 의미한다.
본 발명자들은 피부의 보호기능을 최적화시키기 위한 새로운 제제에 대한 연구를 거듭하던 중, 천연 세라마이드 I 타입의 신규한 구조의 유사 세라마이드 화합물을 고안하였다. 본 발명에 따른 유사 세라마이드 화합물은 각질 세포간 지질의 구성으로 작용하여 피부 장벽 기능 개선에 탁월한 효과를 구현한다.
또한, 본 발명에 따른 유사 세라마이드 화합물은 지방산, 각질세포간 지질 등의 성분과 조합되어 피부의 표피층을 질서있고 빽빽한 구조를 이루는 시트 모양의 배열을 형성하며, 각질형성세포의 분화를 촉진한다.
이하, 본 발명에 따른 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 대하여 설명한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 유사 세라마이드 화합물은 하기 화학식1로 표시되는 것일 수 있다. 또한, 상기 유사 세라마이드 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 등 역시, 본 발명의 일 양태일 수 있음은 물론이다.
[화학식1]
[상기 화학식1에서,
R1은 (C1~C30)알킬, (C2~C30)알케닐 또는 (C2~C30)알키닐이고;
R2는 (C1~C30)알킬 또는 (C2~C30)알케닐이고;
L1은 (C1~C30)알킬렌, (C2~C30)알케닐렌 또는 (C2~C30)알키닐렌이다.]
상기 유사 세라마이드 화합물은 비대칭 구조를 갖는 것일 수 있다. 이와 같은 구조적 특징으로, 세포간 지질 라멜라층에 대한 상용성 및 친화성이 우수하여, 각질층 내 용이하게 흡수될 뿐 아니라 보다 안정하게 세포간 지질 라멜라층에 위치할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 유사 세라마이드 화합물은 하기 화학식2로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식2]
[상기 화학식2에서,
R1은 (C1~C30)알킬, (C2~C30)알케닐 또는 (C2~C30)알키닐이고;
R2는 (C1~C30)알킬이고;
n은 0 내지 28의 정수이다.]
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 유사 세라마이드 화합물은 보다 향상된 피부장벽 기능 강화와 함께 고보습 효과의 구현이 가능한 측면에서, 구체적으로, 상기 화학식1에서 상기 R1이 (C1~C30)알킬 또는 (C2~C30)알케닐이고, 상기 R2가 직쇄의 (C1~C30)알킬이고, 상기 L1이 (C2~C30)알킬렌인 것일 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 화학식1에서 상기 R1이 (C7~C30)알킬 또는 (C7~C30)알케닐이고, 상기 R2가 직쇄의 (C7~C30)알킬이고, 상기 L1이(C7~C30)알킬렌인 것일 수 있다.
상기 언급에서와 같이, 본 발명에 따른 유사 세라마이드 화합물은 비대칭 구조를 갖는 것으로, 분자 내 존재하는 아미드기에 포함되는 치환체는 서로 상이한 탄소수로 포함되는 것이 좋다.
일 예로, 상기 화학식1의 R1과 
(이하, 치환체A라 함)은 서로 상이한 탄소수를 갖는 것일 수 있다.
일 예로, 상기 화학식1의 R1의 총 탄소수는 치환체A의 총 탄소수 보다 작은 것일 수 있으며, 이들의 총 탄소수의 차이는 1 내지 25일 수 있다.
가장 바람직하게, 본 발명의 일 실시예에 따른 상기 유사 세라마이드 화합물은 하기 구조에서 선택되는 적어도 하나일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명에 따른 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도에 대하여 설명한다.
상술된 본 발명에 따른 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 피부에 적용시 피부의 표면 및 피부의 외층인 각질층에 강한 친화성을 보이고 그들의 구조를 조밀하게 하여 수분유지기능을 최적화 시킬 수 있으며, 동시에 건조피부를 개선하거나 피부를 건강한 상태로 유지시키기 위한 조성물의 유효성분으로 사용할 수 있다.
일 양태로, 상기 조성물은 피부장벽 기능 개선용 약학 조성물일 수 있다.
일 양태로, 상기 조성물은 염증성 피부질환 개선 및 치료용 약학 조성물일 수 있다.
일 양태로, 상기 조성물은 피부장벽 기능 개선용 화장료 조성물일 수 있다.
일 양태로, 상기 조성물은 피부 보습 강화용 화장료 조성물일 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 화장료 조성물은 상기 화학식1로 표시되는 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화장료 조성물은 피부장벽 기능을 회복시켜, 피부가 건조해지거나 거칠어지는 등의 피부문제를 개선한다. 또한, 상기 화장료 조성물은 피부장벽 펩타이드인 인볼루크린(involucrin) 또는 필라그린(flaggrin)의 발현을 효과적으로 증가시켜, 상술된 피부문제는 물론 피부장벽이 손상됨에 따라 발생할 수 있는 피부질환의 개선 및 예방에 효과적이다.
즉, 본 발명에 따르면 피부 가장 바깥층인 표피의 상부층으로 각질형성세포로 이루어진 각질층을 효과적으로 회복시켜, 독성물질이나 미생물, 기계적 자극, 자외선에 대해 가장 중요한 일차방어선이며, 피부를 통한 전해질이나 수분손실을 억제하여 피부가 정상적인 기능을 수행할 수 있는 환경을 제공하는 기능을 한다. 또한 본 발명에 따르면 지방산, 각질세포간 지질 등의 성분과 조합되어 피부의 표피층을 질서있고 빽빽한 층을 이루도록 안정적이고 규칙적인 배열을 형성하도록 도와 피부의 보습효과를 강화한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화장료 조성물은 상기 화학식1로 표시되는 화합물외 각질세포간 지질, 이와 유사한 지질 복합체 등을 더 포함할 수 있다.
일 예로, 상기 각질세포간 지질 또는 이와 유사한 지질 복합체는 화장료 조성물에 사용될 수 있는 지질성분이라면 한정되는 것은 아니지만, 구체적인 일예로는 콜레스테롤, 파이토스테롤, 스핑고신, 파이토스핑고신, 세레브로사이드, 세라마이드 I, 세라마이드 II, 세라마이드 III, 세라마이드 IIIB, 세라마이드 IV, 세라마이드 V, 세라마이드 VI, 미리스토일/팔미토일옥소스테아라마이드/아라카마이드엠이에이 및 디하이드록시이소프로필 팔모일팜아마이드 등에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있다.
일 예로, 상기 지질성분은 화장료 조성물 총중량에 대하여, 0.01 내지 10중량%로 포함될 수 있으며, 구체적으로 0.01 내지 5중량%, 보다 구체적으로 0.01 내지 1중량%로 포함될 수 있다.
또한 본 발명의 일 실시예에 따른 화장료 조성물은 총중량에 대하여, 상기 유효성분을 0.001 내지 20중량%로 포함할 수 있으며, 구체적으로 0.001 내지 10중량%, 보다 구체적으로 0.001 내지 3중량%로 포함할 수 있다.
이와 더불어, 본 발명의 일 실시예에 따른 화장료 조성물은 상술된 지질성분은 상기 유효성분 100중량부를 기준으로 1 내지 100중량부로 사용할 수 있다. 구체적으로, 상기 각질세포간 지질 또는 이와 유사한 지질 복합체는 1 내지 50중량부, 보다 구체적으로는 1 내지 10중량부로 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화장료 조성물은 제형이 특별히 한정되지 않으며, 목적하는 바에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
일 예로, 상기 화장료 조성물은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 아이 크림, 영양 크림, 마사지 크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 파우더, 에센스, 팩 등으로 구성된 군으로부터 선택되는 제형으로 제형화되는 것일 수 있다.
또한 상기 화장료 조성물은 목적하는 바에 따라 적절하게 추가의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 일 예로, 상기 첨가제는 안정화제, 유화제, 점증제, 보습제, 액정 막강화제, pH 조절제, 항균제, 수용성 고분자, 피막제, 금속 이온 봉쇄제, 아미노산, 유기 아민, 고분자 에멀션, pH조정제, 피부 영양제, 산화 방지제, 산화 방지조제, 방부제, 향료 등에서 선택되는 하나 이상의 수성 첨가제; 및 유지류, 왁스류, 탄화 수소유, 고급 지방산유, 고급 알콜, 합성 에스테르유 및 실리콘유 등에서 선택되는 하나 이상의 유성 첨가제; 등을 들 수 있다.
이때, 상기 각 첨가제는 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 20 중량%로 포함될 수 있으며, 구체적으로는 0.01 내지 10중량%, 0.05 내지 10중량%로 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 따른 약학 조성물은 상기 화학식1로 표시되는 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 각질형성세포에 처리 시 피부장벽 구성 펩타이드인 인볼루크린(involucrin)의 발현을 현저하게 증가시켜, 피부장벽 기능 개선 및 강화에 탁월함을 보인다. 나아가, 피부장벽 손상에 의한 염증성 피부 질환의 개선 및 치료에 뛰어난 효과를 보인다.
상기 염증성 피부 질환은, 아토피피부염, 건선, 접촉성피부염, 습진성 피부염, 광선 피부염, 지루 피부염, 포진성 피부염, 편평태선, 경화태선, 괴저성 농피증, 천포창, 수포성 표피박리증, 전신성 경화증 등일 수 있으며, 특히 아토피피부염, 건선, 및 접촉성 피부염 등과 같은 만성피부질환의 예방, 개선, 또는 치료에 유용하다.
또한 본 발명의 일 실시예에 따른 약학 조성물은 총중량에 대하여, 상기 유효성분을 0.001 내지 20중량%로 포함할 수 있으며, 구체적으로 0.001 내지 10중량%, 보다 구체적으로 0.001 내지 3중량%로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 약학 조성물은 제형이 특별히 한정되지 않으며, 목적하는 바에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
일 예로, 상기 약학 조성물은 로션, 연고, 겔, 크림, 패취, 분무제 등으로 구성된 군으로부터 선택되는 피부외용제 제형으로 제형화되는 것일 수 있다.
또한 상기 약학 조성물은 목적하는 바에 따라 적절하게 추가의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 일 예로, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 또는 미네랄 오일 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 상기 담체 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제 또는 보존제 등의 담체를 더 포함할 수 있다.
이때, 상기 각 담체는 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 20 중량%로 포함될 수 있으며, 구체적으로는 0.01 내지 10중량%, 0.05 내지 10중량%로 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예는 단지 예시적인 것이지 본 발명의 범위를 어떤 식으로든 제한하기 위한 것은 아니다.
(실시예1)
유사 세라마이드
화합물1의
제조
단계1. 16-((3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-hydroxypropyl)amino) -16-oxohexadecyl octanoate (화합물a)의 제조
t-부틸(3-아미노-2-히드록시프로필)카르바메이트(tert-butyl (3-amino-2-hydroxypropyl)carbamate, 1.00 g, 5.26 mmol)에 디클로로메탄(DCM, 30 mL, 삼전순약)과 트리에틸아민 (TEA, 1.47 mL, 삼전순약)을 투입하여 반응액을 만들었다. 상온(25℃)에서 10분 후, 반응액에 EDC· HCl (1.51 g, 7.89 mmol, Sigma-Aldrich), HOBt (1.07 g, 7.89 mmol, Sigma-Aldrich), 16-(옥타노일옥시)헥사데카노익산 (16-(octanoyloxy)hexadecanoic acid, 2.10 g, 5.26 mmol)를 디클로로메탄 (DCM, 33 mL)에 녹인 용액을 반응액에 천천히 가한 후 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 교반 후 상기 반응액에 디클로로메탄 90 mL과 물 90 mL와 에탄올 8 mL를 넣고 교반, 정치 후 층분리하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조하고, 여과한 후 여액을 감압 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래프(Dichloromethane: Methanol = 40:1)로 분리하여 흰 고체인 화합물a(1.27 g, 수율: 42%)를 얻었다.
MS (ESI pos. ion) m/z: 571 (MH+). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) : 6.31 (brs, 1H), 5.12 (brs, 1H), 4.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.92 (brs, 1H), 3.76 - 3.74 (m, 1H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 3.18 - 3.13 (m, 1H), 2.29 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.59 (m, 8H), 1.44 (s, 9H), 1.34 - 1.25 (m, 28H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
단계2. 16-((3-(l2-azaneyl)-2-hydroxypropyl)amino)-16-oxohexadecyl octanoate(화합물b)의 제조
화합물a (1.54 g, 2.70 mmol)에 디클로로메탄 (DCM, 6 mL, 삼전순약)을 투입하여 반응액을 만들었다. 반응액을 0℃로 냉각한 후, 1,4-다이옥산에 녹아있는 4N 염산 용액 (4N HCl in dioxane, 4.62 mL, Sigma-Aldrich) 을 반응액에 천천히 가한 후 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 교반 후 상기 반응액에 디클로로메탄 95 mL과 물 95 mL와 메탄올 5 mL를 넣었다. 이 혼합물을 진한 수산화나트륨 수용액으로 pH=9 정도 되도록 하고 교반, 정치 후 층분리 하였다. 유기층을 감압 농축하여 흰 고체인 화합물b(1.27 g, 수율: 100%)를 얻었고 별도의 정제과정 없이 다음 단계를 진행하였다.
단계3. 유사 세라마이드 화합물 1의 제조
화합물b(0.42 g, 0.90 mmol)에 디클로로메탄(DCM, 8 mL, 삼전순약)과 트리에틸아민(TEA, 0.25 mL, 삼전순약)을 투입하여 반응액을 만들었다. 상온에서 5분 후, 반응액에 EDC· HCl (0.26 g, 1.35 mmol, Sigma-Aldrich), HOBt (0.18 g, 1.35 mmol, Sigma-Aldrich), 팔미트산(Palmitic acid, 0.23 g, 0.90 mmol, Sigma-Aldrich)를 디클로로메탄(DCM, 4 mL)에 녹인 용액을 반응액에 천천히 가한 후 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 교반 후 상기 반응액에 디클로로메탄 52 mL과 물 52 mL와 에탄올 13 mL를 넣고 교반, 정치 후 층분리 하였다. 유기층을 모아 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래프(Dichloromethane: Methanol = 50:1)로 분리하여 흰 고체인 화합물1(0.223 g, 수율: 35%)을 얻었다.
수득된 생성물은 MS(Agilent,미국) 및 NMR(Varian, 미국)로 분석하였으며, 그 결과를 하기 표1에 도시하였다.
(실시예2 내지 11)
유사 세라마이드 화합물의 제조
상기 실시예1과 유사한 방법을 이용하여, 하기 표1의 구조를 갖는 유사 세라마이드 화합물2 내지 화합물11을 제조하였다.
수득된 생성물은 MS(Agilent,미국) 및 NMR(Varian, 미국)로 분석하였으며, 그 결과를 하기 표1에 도시하였다.
(실시예12)
화장료 조성물의 제조
하기 표2의 조성으로 화장료 조성물을 제조하였다.
상기 화장료 조성물의 인공피부 완전도 평가 및 인공피부 분화 촉진 효과 측정를 하기 방법으로 수행하여, 그 결과를 하기 도 1 내지 2에 나타내었다.
1. 인공피부 완전도 평가
인공피부(Keraskin™ from MCTT, Seoul, Korea)에 상기 표2의 조성으로 제조된 화장료 조성물을(약 500mg) 각각 도포한 후, 도포 전과 24시간 후 피부의 완전성(integrity)을 TEER (trans-epithelial electrical resistance) 측정을 통하여 평가하여, 그 결과를 하기 도 1에 나타내었다. 이때, 하기 도면의 Vehicle은 상기 음성대조군에 해당하며, Control은 상기 비교예1에 해당한다.
그 결과, 실시예1을 함유하는 화장료 조성물(실시예12)의 경우, 실시예 화합물을 포함하지 않는 음성대조군 대비 11.7% 이상, 비교예1에 비해 6.8% 이상의 피부 완전성(integrity)을 유지하는데 효과를 가짐을 확인할 수 있었다.
2. 인공피부 분화 촉진 효과 측정
인공피부(Keraskin™ from MCTT, Seoul, Korea)에 상기 표2의 조성으로 제조된 화장료 조성물을(약 500mg) 각각 도포하고, 24시간 후 분화 지표 단백질인 인볼루크린(involucrin)의 발현 양상을 면역조직화학염색으로 관찰하여, 그 각각의 결과를 하기 도 2에 나타내었다.
그 결과, 실시예1을 함유하는 화장료 조성물(실시예12)의 경우, 정상 표피에서는 기저세포층 상부에서 가장 바깥쪽의 일부 각질층을 제외하고는 전층에서 인볼루크린(involucrin)이 진한 갈색으로 염색되는 것을 통해 발현이 되는 것을 확인할 수 있었다. 상술한 실시예1을 함유하는 화장료 조성물(실시예12)에 대한 효과는 실시예 화합물을 포함하지 않는 음성대조군과 비교예1에 비해 인공피부에서 분화 지표 단백질인 인볼루크린(involucrin)의 발현이 현저하게 증가된 것에 해당한다.
요컨대, 본 발명에 따르면 피부 각질형성세포의 분화에 탁월한 효과를 발현하고, 피부의 표피층을 질서있고 빽빽한 층을 이루도록 안정적이고 규칙적인 배열을 형성하도록 도와 각질 세포간지질의 균일성과 견고성을 향상시켜 피부장벽 기능 강화에 효과적일 뿐 아니라 천연보습인자의 컨트롤이 용이하여 높은 피부 보습 효과를 나타낼 수 있다.
이상과 같이 본 발명에서는 특정된 사항들과 한정된 실시예에 의해 설명되었으나 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐, 본 발명은 상기의 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다.
따라서, 본 발명의 사상은 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니되며, 후술하는 특허청구범위뿐 아니라 이 특허청구범위와 균등하거나 등가적 변형이 있는 모든 것들은 본 발명 사상의 범주에 속한다고 할 것이다.
Claims (11)
- 하기 화학식1로 표시되는 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
[화학식1]
상기 화학식1에서,
R1은 (C1~C30)알킬, (C2~C30)알케닐 또는 (C2~C30)알키닐이고;
R2는 (C1~C30)알킬 또는 (C2~C30)알케닐이고;
L1은 (C1~C30)알킬렌, (C2~C30)알케닐렌 또는 (C2~C30)알키닐렌이다. - 제1항에 있어서,
상기 화학식1에서,
상기 R1은 (C1~C30)알킬 또는 (C2~C30)알케닐이고, 상기 R2는 직쇄의 (C1~C30)알킬이고, 상기 L1은 (C2~C30)알킬렌인, 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물. - 제1항에 있어서,
상기 화학식1에서,
상기 R1은 (C7~C30)알킬 또는 (C7~C30)알케닐이고, 상기 R2는 직쇄의 (C7~C30)알킬이고, 상기 L1은 (C7~C30)알킬렌인, 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물. - 제1항에 있어서,
하기 구조에서 선택되는 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 하기 화학식1로 표시되는 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 피부장벽 기능 개선 및 염증성 피부질환 개선용 약학 조성물:
[화학식1]
상기 화학식1에서,
R1은 (C1~C30)알킬, (C2~C30)알케닐 또는 (C2~C30)알키닐이고;
R2는 (C1~C30)알킬 또는 (C2~C30)알케닐이고;
L1은 (C1~C30)알킬렌, (C2~C30)알케닐렌 또는 (C2~C30)알키닐렌이다. - 제5항에 있어서,
상기 염증성 피부질환은,
아토피피부염, 건선, 접촉성피부염, 습진성 피부염, 광선 피부염, 지루 피부염, 포진성 피부염, 편평태선, 경화태선, 괴저성 농피증, 천포창, 수포성 표피박리증 또는 전신성 경화증인, 약학 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 약학 조성물은,
총 중량에 대하여, 상기 유효성분을 0.001 내지 20 중량%로 함유하는 것인,약학 조성물. - 하기 화학식1로 표시되는 유사 세라마이드 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효성분으로 함유하는 피부장벽 기능 개선 및 피부 보습 강화용 화장료 조성물:
[화학식1]
상기 화학식1에서,
R1은 (C1~C30)알킬, (C2~C30)알케닐 또는 (C2~C30)알키닐이고;
R2는 (C1~C30)알킬 또는 (C2~C30)알케닐이고;
L1은 (C1~C30)알킬렌, (C2~C30)알케닐렌 또는 (C2~C30)알키닐렌이다. - 제8항에 있어서,
상기 화장료 조성물은,
각질세포간 지질 또는 이와 유사한 지질 복합체를 더 포함하는 것인, 화장료 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 각질세포간 지질 또는 이와 유사한 지질 복합체는,
콜레스테롤, 파이토스테롤, 스핑고신, 파이토스핑고신, 세레브로사이드; 세라마이드 I; 세라마이드 II; 세라마이드 III; 세라마이드 IIIB; 세라마이드 IV; 세라마이드 V; 및 세라마이드 VI, 미리스토일/팔미토일옥소스테아라마이드/아라카마이드엠이에이 및 디하이드록시이소프로필 팔모일팜아마이드에서 선택되는 하나 이상인, 화장료 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 화장료 조성물은,
총 중량에 대하여, 상기 유효성분을 0.001 내지 20 중량%로 함유하는 것인, 화장료 조성물.
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