CN116033896A - 新型鞘脂和包含其的皮肤外用剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有低熔点而为常温液相型且容易与多种植物性和/或动物性油混合的新型鞘脂以及包含其的皮肤外用剂组合物。

Description

新型鞘脂和包含其的皮肤外用剂组合物
技术领域
本发明涉及具有低熔点而在常温下以液态存在且在多种油类中具有溶解性的新型鞘脂(sphingolipid)；以及包含其的皮肤外用剂组合物，具体为药物组合物、化妆品组合物或准药物(Quasi-Drugs)组合物。
背景技术
角质层(Stratum corneum)存在于皮肤最外层，由起到像砖那样的作用的角质死细胞和像水泥一样包围角质死细胞的细胞间脂质成分构成。构成这样的角质层的死细胞中存在作为水溶性成分的高浓度的天然保湿因子(Natural moisturizing factor)，不仅能够发挥使皮肤呈现柔韧性的作用，还能够保持适当的水分。即，为了保持角质层内适当的水分，作为表皮分化过程的产物的天然保湿因子、皮脂、角质细胞间脂质成分、角质层的适当脱落作为重要因素而发挥作用，如果这些因素间的均衡被打破或缺失，则会诱发皮肤干燥症。对于作为上述角质细胞间脂质成分的主要构成成分的神经酰胺与皮肤干燥症的相关关系进行了各种研究，结果发现，在患有干燥症的皮肤中神经酰胺含量减少且脂肪酸长度变短。
神经酰胺(ceramides)是具有脂肪酸通过酰胺键与鞘氨醇或4-羟双氢鞘氨醇连接而成的结构的鞘脂(sphingolipid)的一种。神经酰胺在构成皮肤角质层的角质细胞间脂质中占约40％以上，在形成角质层的结构或体现功能方面是必须成分。另外，神经酰胺具有抑制水分蒸发的脂质屏障的作用和维持角质层的规则结构的功能。这样的神经酰胺尽管保湿功效十分优异，但由于是难溶性物质，因此使用时受到许多制约。例如，为了制造皮涂敷用制剂而将神经酰胺投入到水相或油相中的情况下，需要非常高的温度来使神经酰胺溶解，另外，在温度变低的情况下，会发生神经酰胺析出的现象。近年来，随着通过脂质体、胶囊化等提高神经酰胺的溶解性的技术发展，促进了神经酰胺的使用，但实际情况是，仍然需要使用大量的乳化剂或仅使用极少量的神经酰胺。
发明内容
技术课题
另一方面，本发明人等发现了一种新型鞘脂(sphingolipid)，其是将来自植物或动物的天然神经酰胺进行酰化(acylation)处理而获得的预定物质，不仅能够表现出神经酰胺原本的功效，还具有低熔点而在常温下以液态存在，且在多种油中具有优异的溶解性，由此完成了本发明。
为此，本发明的技术课题在于，提供上述新型鞘脂。
另外，本发明的另一技术课题在于，提供包含上述鞘脂作为有效成分的抗炎、保湿改善、针对紫外线(UV)的皮肤保护、或皮肤屏障改善用皮肤外用剂组合物，具体提供皮肤外用药物组合物、化妆品组合物或准药物组合物。
本发明的其他目的和优点可以通过以下发明的具体实施方式和权利要求书范围而得到更加明确的说明。
解决技术的方法
为了实现上述技术课题，本发明提供以下化学式1所表示的新型鞘脂。
[化学式1]
Figure BDA0004105058870000021
上述式中，
R1为CH2-CH2、CH＝CH或C(H)R4-CH2，
R2为碳原子数12至28的饱和或不饱和脂肪族烃基，
R3为被羟基取代或非取代的碳原子数12至28的饱和或不饱和脂肪族烃基，
多个R4彼此相同或不同，各自独立地为碳原子数1至6的脂肪族酰基或羟基(OH)，
其中，多个R4中的至少一者包含碳原子数1至6的脂肪族酰基。
根据本发明的一实施例，上述化学式1所表示的鞘脂的多个R4中的至少一者可以包含乙酰基(CH3CO-)。
根据本发明的一实施例，上述化学式1中，R3可以以来源于沙棘、棕榈、向日葵、油菜、油菜籽、橄榄、椰子、大豆、马、牛、羊、蜂、鱼类、甲壳类和人中的至少一种天然供给源的油脂作为原料来获得。
根据本发明的一实施例，上述鞘脂可以具有40℃以下的熔点(mp)。
根据本发明的一实施例，上述鞘脂可以为在植物性油脂、动物性油脂、分馏油和合成油中的至少一种油中具有溶解性(Oil-soluble：油溶性)的物质。
根据本发明的一实施例，在利用规定的展开溶剂[氯仿:甲醇:甲酸＝190:15:1(体积比)]的薄层色谱(TLC)中，上述鞘脂的Rf值可以高于非酰化的神经酰胺的Rf值。
根据本发明的一实施例，上述鞘脂的酸度(pH)可以为3至7。
此外，本发明提供包含上述新型鞘脂、其药学上可用的盐或溶剂化物作为有效成分的皮肤外用剂组合物。
根据本发明的一实施例，上述皮肤外用剂组合物可以用于抗炎、保湿改善或皮肤屏障改善。
根据本发明的一实施例，上述皮肤外用剂组合物可以用于由紫外线(UV)引发的皮肤损伤修复或皮肤刺激缓解。
根据本发明的一实施例，上述皮肤外用剂组合物可以为头发损伤防止、头发保湿、嘴唇保湿或嘴唇保护用组合物。
根据本发明的一实施例，以上述组合物的总重量为基准，上述新型鞘脂的含量可以为0.00001至50重量％范围。
根据本发明的一实施例，上述皮肤外用剂组合物可以进一步包含4-羟双氢鞘氨醇、鞘氨醇和二氢鞘氨醇中的至少一者。
根据本发明的一实施例，上述皮肤外用剂组合物可以进一步包含神经酰胺1(EOS)、神经酰胺2(NS)、神经酰胺3(NP)、神经酰胺4(EOH)、神经酰胺5(AS)、神经酰胺6(NH)、神经酰胺7(AP)、神经酰胺8(AH)和神经酰胺9(EOP)中的至少一者。
根据本发明的一实施例，上述皮肤外用剂组合物可以为不包含乳化剂的油剂。
此外，本发明提供包含上述皮肤外用剂组合物的药物组合物。
此外，本发明提供包含上述皮肤外用剂组合物的化妆品组合物。
此外，本发明提供包含上述皮肤外用剂组合物的准药物组合物。
另外，本发明提供化妆品组合物的制造方法，其包括：(i)使化学式1所表示的新型鞘脂、胆固醇、脂肪酸和磷脂质溶解于油中而制造脂质部的步骤；(ii)将鞘脂和有机酸混合物与水混合而制造水相部的步骤；以及(iii)将上述步骤(i)的脂质部和上述步骤(ii)的水相部加热混合后进一步添加防腐剂的步骤。
发明效果
根据本发明的一实施例，上述化学式1所表示的新型鞘脂是具有低熔点、在常温下为液态、且对于多种油具有优异的溶解性以及混和性的物质，因此在不使用单独的乳化剂或不采用高温的情况下容易形成多种剂型，拥有优异的保湿和皮肤屏障功能增强功能，从而能够用于应用以往神经酰胺或鞘脂的所有用途的皮肤外用剂制品。
由此，本发明中，能够将上述新型鞘脂有效用作用于抗炎、保湿改善或皮肤屏障改善；由紫外线(UV)引发的皮肤损伤修复或皮肤刺激缓解；嘴唇保湿或嘴唇保护等的医药品、化妆品、准药物等组合物的有效成分。
本发明的效果不受以上例示的内容的限制，本说明书中包含更加多样化的效果。
附图说明
图1是本发明的一实施例的新型鞘脂的高效液相色谱(HPLC)分析结果图表。
图2是本发明的一实施例的新型鞘脂的薄层色谱分析结果照片。
图3是示出利用本发明的新型鞘脂的油溶性的照片。
图4是将本发明的霜剂进行临床应用得到的水分含有率结果图表。
图5是将本发明的霜剂进行临床应用得到的经皮水分损失防止结果图表。
图6是示出了将本发明的润唇膏剂型进行临床应用得到的嘴唇水分保持力和嘴唇质地变化。
图7是示出将本发明的霜剂进行临床应用得到的最小红斑量(MED)变化率的图表。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。
除非另有定义，则本说明书中所使用的所有术语(包括技术和科学用语)可以按照本发明所属技术领域中一般技术人员的共同理解的含义来使用。另外，一般使用的词典中所定义的用语除非明确地另行定义，则不应理想地或过度地解读。
此外，在本说明书全篇中，当指出某一部分“包含”某一构成要素时，除非存在特别相反的记载，则其含义是可以进一步包含其他构成要素，而非将其他构成要素排除。此外，在说明书全篇中，“在…上”的含义是，不仅包括位于对象部分的上或下的情况，也包括其中间还有其他部分的情况，其含义并不一定以重力方向为基准位于上部。
本发明涉及具有常温液相型和脂溶性的新型鞘脂(sphingolipid)及其用途。
本说明书中，常温是指本领域中公知的通常的常温(room temperature：室温)，例如，可以指10至40℃，具体可以指10至30℃，具体可以指20±5℃。
具体而言，本发明的新型鞘脂与以往神经酰胺或鞘脂不同，具有在分子结构内包含至少一个以上酰基(O-acyl group)的结构。这种新型鞘脂具有40℃以下的低熔点(melting point)而在常温下可以以液体形态存在，不仅如此，还在多种油(例如，植物油、动物油、分馏油、合成油)中具有溶解性而能够容易的分散和混和。由此，本发明的新型鞘脂能够容易地剂型化为多种形态而无需使用单独的乳化剂，尤其能够有效用于采用以油(oil)为主的剂型的头发和/或彩妆制品。
另外，上述新型鞘脂原样保留了以往神经酰胺或鞘脂所拥有的优异的保湿能力和皮肤屏障功能增强能力，因此能够应用于以皮肤保湿力增加、皮肤干燥防止、经皮水分损失量减少、和/或基础皮肤增强作为主要功能的皮肤外用剂组合物，具体能够应用于药物组合物、化妆品组合物和/或准药物组合物等。
<新型鞘脂>
本发明的一例涉及以下化学式1所表示的鞘脂(sphingolipid)及其衍生物、其药学上可用的盐或溶剂化物。
[化学式1]
Figure BDA0004105058870000061
上述式中，
R1为CH2-CH2、CH＝CH或C(H)R4-CH2，
R2为碳原子数12至28的饱和或不饱和脂肪族烃基，
R3为被羟基取代或非取代的碳原子数12至28的饱和或不饱和脂肪族烃基，
多个R4彼此相同或不同，各自独立地为碳原子数1至6的脂肪族酰基或羟基(OH)，
其中，多个R4中的至少一者包含碳原子数1至6的脂肪族酰基。
作为上述化学式1的一具体例，R2作为本领域公知的通常的脂肪族烃基，具体可以为碳原子数12至20的直链或支链的烷基、烯基或炔基。
另外，R3作为本领域公知的通常的脂肪族烃基，具体可以为包含或不包含羟基(OH)的碳原子数12至24的直链或支链的烷基、烯基或炔基。这样的R3可以以来源于沙棘、棕榈、向日葵、油菜、油菜籽、橄榄、椰子、大豆、马、牛、羊、蜂、鱼类、甲壳类和人中的至少一种天然供给源的油脂作为原料来获得。
另外，多个R4彼此相同或不同，各自独立地可以为脂肪族酰基或羟基。具体而言，多个R4各自独立地可以为乙酰基(CH3CO-)或羟基，更具体而言，优选R1所包含的R4、2个R4中的至少一者为乙酰基(CH3CO-，Ethanoyl)。
作为本发明的优选的一例，上述化学式1的化合物可以进一步具体化为以下化学式2至化学式7中的至少一者。但不限定于此。
[化学式2]
Figure BDA0004105058870000071
[化学式3]
Figure BDA0004105058870000072
[化学式4]
Figure BDA0004105058870000073
[化学式5]
Figure BDA0004105058870000081
[化学式6]
Figure BDA0004105058870000082
[化学式7]
Figure BDA0004105058870000083
上述化学式2至7中，
R1至R3各自与化学式1中的定义相同。
以往神经酰胺一般具有90℃以上的高熔点(m.p)，因此为了形成剂型，必须单独采用高温或使用乳化剂。因此，在利用以往神经酰胺剂型化的情况下，导致工序复杂和工序费用增加等。
与此相对，上述化学式1所表示的新型鞘脂的熔点(m.p)为40℃以下，在常温下以液体形态存在。此外，化学结构内包含至少一个乙酰基，因而能够在常温下在本领域公知的通常的油类中容易地混和和溶解(参照以下图3)。如此在常温下具有油溶性的本发明的新型鞘脂能够在不采用单独的高温或使用乳化剂的情况下容易形成多种剂型，不仅如此，还能够充分发挥以往神经酰胺所拥有的原本的保湿能力和皮肤屏障功能增强能力。
作为一具体例，上述新型鞘脂可以具有40℃以下的熔点(m.p)。例如，可以为10至40℃，具体可以为10至30℃，更具体可以为10至25℃。
作为另一具体例，上述新型鞘脂可以为与植物性油脂、动物性油脂、分馏油和合成油中的至少一种油具有溶解性的物质。
作为另一具体例，在利用规定的展开溶剂[氯仿:甲醇:甲酸＝190:15:1(体积比)]的薄层色谱(TLC)中，上述鞘脂的Rf值可以高于非酰化的神经酰胺的Rf值。具体而言，上述鞘脂的Rf值可以为0.8至0.9，非酰化的神经酰胺的Rf值可以为0.4至0.5。
作为另一具体例，上述新型鞘脂的酸度(pH)可以为3至7。
另外，本发明提供化学式1所表示的新型鞘脂的盐(salt)，优选为药学上可用的盐。
此处，“药学上可用的盐”的含义是，在纯粹的医学判断范围内，不引发过多的毒性、刺激、过敏反应等，适合与人和下等动物的组织接触使用的盐。上述药学上可用的盐在本领域中已经熟知，例如，已在文献(S.M.Berge等人，J.Parmaceutical Sciences，66，1，1977)中详细记载。盐可以在对本发明的化合物进行最终分离和精制期间，在同一反应体系中制造或者单独与无机碱或有机碱反应而制造。作为碱加成盐形态的优选的例子，有铵盐、锂、钠、钾、镁、钙等的盐之类的碱盐和碱土金属盐，与有机碱的盐，例如，脂肪族和芳香族伯胺、仲胺和叔胺，例如，甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、4种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、喹核碱、吡啶、喹啉和异喹啉、苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇、哈胺(hydrabamine)盐、以及与精氨酸、赖氨酸等氨基酸的盐等。
另外，本发明可以包含上述化学式1所表示的新型鞘脂的水合物或溶剂化物、它们的衍生物化合物。上述溶剂化物中，溶剂没有特别限制，可以包含本领域公知的所有通常的溶剂。
本发明的化学式1所表示的新型鞘脂可以从天然物质中分离和精制，经由预定的处理(acylation：酰化)或根据本领域公知的化学合成法来制造。
作为一具体例，上述化学式1所表示的新型鞘脂可以将来源于天然物质、例如天然植物(例如，沙棘、棕榈、向日葵、油菜、油菜籽、橄榄、椰子、大豆等)、动物(例如马、牛、羊、蜂、鱼类、甲壳类、人等)的脂肪酸油脂分离并精制后，由此分离出神经酰胺，将所分离的神经酰胺根据本领域公知的通常的方法进行酰化(acylation)处理而获得。
另外，目标的新型鞘脂可以进一步经由分馏等工序以进行分离和/或精制，此时所使用的分馏溶剂可以无限制地使用上述提取溶剂。也可以利用本发明所属技术领域的技术人员已知的精制方法来精制。作为这样的精制方法的例子，可以通过实施反相分配色谱法(Reverse phase partition chromatography)、正相吸附色谱法(Normal phaseadsorption chromatography)、离子交换色谱法(ion exchange chromatography)、排阻色谱法(size exclusion chromatography)或由它们中的一个以上的组合构成的追加精制方法的各浓度梯度色谱来分离和精制。作为上述色谱，可以单独或并用填充有硅胶(silicagel)或活性氧化铝(alumina)等各种合成树脂的柱色谱(column chromatography)以及高速液相色谱(HPLC)等。但是，化合物的提取和分离精制方法并非必须限定于上述方法。
上述化学式1所表示的新型鞘脂、其异构体(isomers)、其药学上可用的盐或溶剂化物不仅可以在常温下在多种油中容易地溶解和分散，而且具有以往神经酰胺所拥有的原本优异的保湿效果、皮肤屏障功能增强效果，因此能够在应用神经酰胺或鞘脂的所有领域中有效利用。
<皮肤外用剂组合物>
本发明的另一例涉及包含上述化学式1所表示的新型鞘脂及其衍生物、其药学上可用的盐或溶剂化物作为有效成分的皮肤外用剂组合物。
本说明书中，所谓“有效成分”是指，能够单独显示出目标活性或者与本身没有活性的载体一起显示出活性的成分。
另外，本说明书中，“外用剂”是提供为外用的制剂，皮肤外用剂组合物可以通过添加化妆品学、药学或皮肤科学上可用的介质或基剂来剂型化。这包括适合局部应用的所有剂型，作为具体例，可以按照如下形态来提供：溶液、凝胶、固体、软团无水生成物、在水相中分散油相而得乳液、悬浊液、微乳液、微胶囊、微粒球或离子型(脂质体)和非离子型的小囊分散剂的形态；或者霜、爽肤水、润肤乳、粉、软膏、喷雾、面膜或遮瑕棒的形态。也可以以泡沫(foam)的形态或进一步含有压缩推进剂的气溶胶组合物的形态来使用，但不限定于此。这些组合物可以根据本领域通常的方法来制造。
包含上述新型鞘脂的本发明的皮肤外用剂组合物能够在以往神经酰胺或鞘脂所使用的所有领域中应用。
作为具体例，可以为抗炎、保湿改善或皮肤屏障改善用途；由紫外线(UV)引发的皮肤损伤修复或皮肤刺激缓解用途；或者头发损伤防止、头发保湿、嘴唇保湿或嘴唇保护用途的皮肤外用剂组合物，更具体可以为皮肤外用药物组合物、化妆品组合物和/或准药物组合物等。但并非特别限制于此。
上述新型鞘脂的含量没有特别限制，可以在发挥上述功效的通常的含量范围内适当调节。例如，以上述组合物的总重量(例如，100重量％)为基准，新型鞘脂的含量可以为0.00001至50重量％范围，具体可以为0.0001至40重量％，更具体可以为0.001至30重量％。
另外，本发明的皮肤外用剂组合物除了上述成分以外可以进一步包含本领域公知的通常的成分。例如，可以包含神经酰胺、胆固醇、脂肪酸、4-羟双氢鞘氨醇、磷脂质或它们的混合物。其中，神经酰胺、胆固醇、脂肪酸、4-羟双氢鞘氨醇是通常构成细胞间脂质的主成分，磷脂质是构成细胞壁的主要物质，能够通过与细胞间脂质相似的结构和组成有效防止皮肤表皮水分蒸发，使皮肤内水分保持量最大化。
作为一具体例，上述皮肤外用剂组合物可以进一步包含4-羟双氢鞘氨醇、鞘氨醇和二氢鞘氨醇中的至少一者。此时，上述成分的含量没有特别限制，可以在本领域公知的含量范围内适当调节。
另外，神经酰胺是构成皮肤角质层的细胞间脂质成分之一，构成皮肤脂质的40％以上，起到保持和恢复皮肤屏障的作用，因此在保持皮肤弹力方面需要保持和补充神经酰胺。如此，构成皮肤的神经酰胺存在9种。作为可使用的神经酰胺的非限制性例子，有神经酰胺1(EOS)、神经酰胺2(NS)、神经酰胺3(NP)、神经酰胺4(EOH)、神经酰胺5(AS)、神经酰胺6(NH)、神经酰胺7(AP)、神经酰胺8(AH)、神经酰胺9(EOP)或它们的混合物等。此时，神经酰胺的含量没有特别限制，可以在本领域公知的含量范围内适当调节。
本发明中，上述皮肤外用剂组合物可以为能够应用于皮肤的药物组合物、化妆品组合物或准药物组合物，不特别限制于此。
作为一具体例，上述皮肤外用剂组合物可以为不包含乳化剂的油剂组合物。这样的乳化剂没有特别限定，可以为本领域公知的通常的成分。
<药物组合物>
本发明的另一例涉及包含上述皮肤外用剂组合物的药物组合物，具体为皮肤外用药物组合物。作为一具体例，上述药物组合物包含上述化学式1所表示的新型鞘脂、其药学上可用的盐或溶剂化物作为有效成分。
上述药物组合物优选用于抗炎、保湿改善或皮肤屏障改善用途；由紫外线(UV)引发的皮肤损伤修复或皮肤刺激缓解用途；或者头发损伤防止、头发保湿、嘴唇保湿或嘴唇保护用途，但并非特别限制于此。
除了上述化学式1的鞘脂、其药学上可用的盐或溶剂化物以外，本发明的药物组合物可以进一步包含药学上合适且生理学上可用的载体、赋形剂和稀释剂等助剂。作为上述药学上可用的载体、赋形剂或稀释剂的代表例，可举出乳糖、葡糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、淀粉、明胶、甘油、洋槐胶、海藻酸盐、磷酸钙、碳酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、苯甲酸甲基羟酯、苯甲酸丙基羟酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油、丙二醇、聚乙二醇、植物油、可注射酯、Witepsol、Macrogol(聚丙二醇)、Tween61、可可脂、月桂酯等。例如，上述药物组合物可以通过使用本领域公知的通常的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂、可溶剂、悬浮剂、保存剂或增量剂等而制剂化。
另外，上述药物组合物可以剂型化为霜、凝胶、贴片(patch)、喷雾剂、软膏剂、硬膏剂、乳剂、擦剂(liniment)、糊剂(pasta)或泥罨剂(cataplasma)等本领域公知的任意剂型。
本发明的药物组合物中，作为有效成分的化学式1的新型鞘脂可以根据使用形态和目的、患者状态、症状的种类和轻重等来适当调节其使用量。外用给药可以一天给药一次，也可以分成多次来给药。但并非特别限制于此。例如，上述药物组合物的优选的给药量根据患者的状态、年龄、体重、疾病的发展程度、药物形态、给药途径和时间的不同而不同，可以由专家或本领域的技术人员来适当确定。但是，为了期望的效果，本发明的组合物按照1天给药0.0001至100㎎/㎏、优选0.001至10㎎/㎏为佳。外用给药可以一天给药一次，也可以分成多次来给药。但并非特别限制于此。
<化妆品组合物>
本发明的另一例涉及包含上述皮肤外用剂组合物的化妆品组合物。作为一具体例，上述化妆品组合物包含上述化学式1所表示的新型鞘脂、其药学上可用的盐或溶剂化物作为有效成分。
上述化妆品组合物优选用于抗炎、保湿改善或皮肤屏障改善用途；由紫外线(UV)引发的皮肤损伤修复或皮肤刺激缓解用途；或者头发损伤防止、头发保湿、嘴唇保湿或嘴唇保护用途，但并非特别限制于此。
本发明的化妆品组合物中，作为有效成分的化学式1的鞘脂的含量没有特别限制，可以根据使用形态和目的、皮肤状态、症状的种类和轻重等来适当调节使用。
另外，除了上述化学式1的新型鞘脂、其药学上可用的盐或溶剂化物以外，本发明的化妆品组合物还可以包含化妆品组合物中通常使用的成分。例如，可以无限制地包含稳定剂、溶解剂、维生素、颜料和香料之类的本领域公知的通常的助剂、载体、精制水。另外，在不阻碍本发明的目的的范围内，可以进一步包含化妆品组合物中通常使用的水溶性维生素、油溶性维生素、高分子肽、高分子多糖、鞘脂、天然物质提取物、蜡、油、清洗剂、表面活性剂、着色剂、定香剂等。
另外，本发明的化妆品组合物可以制成本领域中通常制造的任意剂型，可以根据目的适当选择。例如，可以采用溶液、乳化物、粘性混合物等形式，作为更具体的例子，可以剂型化为柔肤液、收敛液、滋润液、滋润精华液、滋润油、保湿油、滋养霜、按摩霜、粉、面膜、粉状粉底、乳浊液粉底、隔离霜、含表面活性剂的清洁剂、凝胶、润肤乳、蜡、喷雾、美容液、美发剂以及软膏等。但并非限定于此。为了将神经酰胺应用于皮肤，优选为润肤乳、霜、精华液等剂型。
特别是，本发明的新型鞘脂在不单独使用乳化剂的情况下在常温下也具有脂溶性(Oil soluble：油溶性)和优异的混和性，因此能够有效用于应用以油为主的剂型的护发(Hair care)制品和/或口红等嘴唇用彩妆制品。
作为本发明的一具体例，上述化妆品组合物可以为嘴唇保湿或嘴唇保护用。这样的嘴唇用化妆品组合物可以制成选自由唇彩、润唇膏(lip balm)、润唇霜(lip cream)、护唇膏和口红组成的组中的至少一种剂型，但不特别限制于此。
作为本发明的另一具体例，上述化妆品组合物可以为头发损伤防止、头发保湿、头发调理或染发用。这样的头发用化妆品组合物的剂型稳定性优异，能够剂型化为便利的剂型。例如，可以由雾(mist)型、浆液(serum)型、免洗(leave-on)型构成，具体可以剂型化为洗发水、护发乳、焗油膏、生发油、头皮护理剂、发露、发乳、养发液或一般软膏剂。但并非特别限制于此。
本发明的化妆品组合物的制造方法没有特别限制，可以无限制地使用本领域公知的方法。以下，上述制造方法并非仅受下述制造方法的限定，可以视需要变更各工序的步骤或选择性混用来实施。
作为上述制造方法的一实施例，可以包括：(i)使化学式1所表示的新型鞘脂、胆固醇、脂肪酸和磷脂质溶解于油中而制造脂质部的步骤；(ii)将鞘脂和有机酸混合物与水混合而制造水相部的步骤；以及(iii)将上述步骤(i)的脂质部和上述步骤(ii)的水相部加热混合后进一步添加防腐剂的步骤。
本发明中所使用的胆固醇可以无限制地使用本领域中已知的通常的物质。
磷脂质可以无限制地使用本领域中已知的通常的成分，作为其非限制性例子，有氢化卵磷脂、氢化磷脂酰胆碱、磷脂、氢化溶血磷脂酰胆碱、氢化溶血卵磷脂、羟化卵磷脂、不饱和卵磷脂或它们中的至少一种以上混合物等。
另外，脂肪酸可以无限制地使用本领域中已知的通常的成分，例如，可以使用碳原子数12至30、优选碳原子数18至26的直链饱和脂肪酸。作为可使用的脂肪酸的非限制性例子，有月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、支链月桂酸、支链肉豆蔻酸、支链棕榈酸、支链硬脂酸、支链油酸或它们中的至少一种以上混合物等。
上述步骤(i)中，优选将包含新型鞘脂、胆固醇、脂肪酸、磷脂质的脂质部添加至油中后，加热至80～85℃使其溶解。此时，油可以使用本领域中已知的通常的成分，例如，有有机硅系油、烃系油、高级脂肪酸系油、酯系油、甘油酯系油、羊毛脂系油、植物系油或它们的混合物等。
上述步骤(ii)的鞘脂作为用于模拟皮肤构成成分的组合物的必须成分，是与上述步骤(i)的新型鞘脂不同的物质。这样的鞘脂可以无限制地使用本领域公知的通常的鞘脂，例如，可以使用PY、神经酰胺等一般的鞘脂。
对如上加热溶解后的脂质部和水相部加热混合后，选择性添加防腐剂，由此可以制造本发明的化妆品组合物。
此时，脂质部与水相部的含量比(混合比率)没有特别限制，可以在本领域公知的范围内适当调节。
上述水相部可以为75至80℃的温度。另外，水相部可以使用多元醇、水或它们的混合物，优选可以为多元醇与水的混合物。
<准药物组合物>
本发明的另一例涉及包含上述皮肤外用剂组合物的准药物组合物。作为一具体例，上述准药物组合物包含上述化学式1所表示的新型鞘脂、其药学上可用的盐或溶剂化物。
上述准药物组合物优选用于抗炎、保湿改善或皮肤屏障改善用途；由紫外线(UV)引发的皮肤损伤修复或皮肤刺激缓解用途；或者头发损伤防止、头发保湿、嘴唇保湿或嘴唇保护用途，但并非特别限制于此。
本发明的准药物组合物除了上述成分以外可以视需要进一步包含药学上可用的载体、赋形剂或稀释剂。上述药学上可用的载体、赋形剂或稀释剂只要不阻碍本发明的效果则可以包含例如填充剂、增量剂、结合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、甜味剂、芳香剂、保存剂等。
另外，在将包含本发明的新型鞘脂作为有效成分的组合物用作准药物的情况下，可以进一步含有一种以上显示出相同或类似功能的有效成分。在追加上述成分时，可以考虑复合使用带来的皮肤安全性、剂型化的容易性、有效成分的稳定性。上述准药物组合物可以进一步包含选自由以下物质组成的组中的一种或两种以上的成分：作为本领域公知的美白成分的曲酸(Kojic acid)、熊果苷(Arbutin)等之类的抑制络氨酸酶活性的物质、氢醌(Hydroquinone)、维生素-C(L-Ascorbic acid：L-抗坏血酸)；作为本领域公知的皮肤弹力、皱纹改善或保湿成分的视黄酸、TGF、来自动物胎盘的蛋白质、桦木酸和小球藻提取物；以及它们的衍生物和各种植物提取物。追加成分的含量没有特别限制，相对于上述组合物的总重量，可以为0.0001重量％至5重量％，上述含量范围可以根据皮肤安全性、容易性等要素适当调节。
本发明的准药物组合物可以例示消毒清洁剂、沐浴露、软膏液、湿纸巾、涂层剂等。但并非特别限制于此，准药物的制剂化方法、容量、利用方法、构成成分等可以通过本领域公知的通常的技术适当选择。
另外，包含本发明的上述新型鞘脂作为有效成分的准药物组合物可以用于包括涂敷于个体的皮肤的步骤在内的抗炎、保湿改善或皮肤屏障改善用途；由紫外线(UV)引发的皮肤损伤修复或皮肤刺激缓解用途；或者头发损伤防止、头发保湿、嘴唇保湿或嘴唇保护用途等。此时，上述个体可以无限制地包含包括鼠、家畜、人等在内的哺乳动物。
以下，通过实施例来进一步详细说明。这些实施例只是为了更加具体地说明本发明，对于本领域的一般技术人员而言显而易见的是，根据本发明的主旨，本发明的范围并非受到这些实施例的限制。
[实施例1：新型鞘脂制造]
1-1.沙棘脂肪酸
对于从沙棘籽获得的沙棘油，用乙醇和苛性钠进行处理，分离出沙棘油醇部分和甘油部分，然后通过盐酸处理将羧酸还原，用己烷分馏，由此获得醇部分作为脂肪酸。
1-2.沙棘神经酰胺
将实施例1-1中制造的沙棘脂肪酸溶解于乙酸乙酯后，投入甲醇钠和4-羟双氢鞘氨醇。在50℃反应2小时后，将该反应液冷却至5℃并过滤，由此获得白色过滤物。
将获得的白色过滤物干燥，用二氧化硅薄层色谱(展开条件：氯仿+甲醇+甲酸＝190:15:1，10％硫酸显色)分析，确认到沙棘神经酰胺。
1-3.新型鞘脂
将实施例1-2中制造的沙棘神经酰胺溶解于乙酸乙酯后，用冰醋酸和三乙胺进行处理。在50℃反应2小时后，投入与最初乙酸乙酯同量的饱和氯化钠水溶液，然后静置将下层部去除。将上清部用硫酸钠处理后，利用过量的乙醇实施减压浓缩，将作为残留物的乙酸乙酯去除，获得无色液体。
对于获得的液态的新型鞘脂，用高效液相色谱(流动相氯仿:甲醇＝96:4，正相固定相，光散射检测器)分析，确认到化学式7所表示的O-酰化的(O-acylated)峰(参照以下图1)。
[实验例1：熔点评价]
利用实施例1-2中制造的沙棘神经酰胺和实施例1-3中制造的新型鞘脂(O-酰化的沙棘神经酰胺)，确认它们的熔点。
实验结果，实施例1-2的沙棘神经酰胺的熔点显示出110℃的高温，而实施例1-3中制造的新型鞘脂的熔点为15℃，因此可以确认在常温下以液态存在(参照以下表1)。
[表1]
Figure BDA0004105058870000171
[实验例2：色谱分析]
利用实施例1-2中制造的沙棘神经酰胺和实施例1-3中制造的新型鞘脂(酰化的沙棘神经酰胺)，在氯仿+甲醇+甲酸＝190:15:1比率的溶剂条件下，通过硅胶薄层色谱方法进行展开，使其在10％硫酸溶液中显色，确认到斑点(spot)。其结果如以下图2所示。
实验结果，确认到本发明的新型鞘脂由于被酰化，因此与以往神经酰胺相比Rf值增加(参照以下图2)。
[实验例3：常温下的油混和性评价]
将实施例中制造的新型鞘脂与多种油类进行混合来评价常温下的溶解性，其结果分别如以下表2和图3所示。
从以下表2可知，本发明中制造的新型鞘脂在多种植物性和动物性油中具有优异的溶解性和混和性。尤其可知，由于在常温的油中溶解性和分散性优异，因此在不使用以往的乳化剂或没有单独的高温工序的情况下能够容易地实现多种剂型。
[表2]
Figure BDA0004105058870000181
[剂型例1：霜剂制造]
利用实施例中制造的液态鞘脂，按照以下表3中记载的组成来制造能够用通常的方法进行人体涂敷的霜剂。此时，表3中各成分的含量单位为重量％。
[表3]
Figure BDA0004105058870000182
Figure BDA0004105058870000191
[剂型例2：润唇膏制造]
按照以下表3中记载的组成来制造能够用通常的方法进行人体涂敷的霜剂。此时，表3中各成分的含量单位为重量％。
[表4]
Figure BDA0004105058870000201
[实验例4：皮肤水分量评价]
对于本发明的霜剂，如下评价皮肤水分量变化。
作为样品，使用包含新型鞘脂的实施例2的霜剂，作为对照组，使用不包含鞘脂的比较例2的霜剂。利用水分测定仪(corneometer)，将基于表皮水分量的电导率的变化数值化，测定使用前后的皮肤水分量变化。具体而言，在应用各霜剂前测定皮肤的电导率，1天涂敷2次实施例2和比较例2的霜剂，分别在4天后、7天后、10天后、14天后测定电导率，然后将其用百分率(％)进行表示。
图4是对含有本发明的新型鞘脂的霜剂随时间经过变化的皮肤水分量变化进行比较实验的结果。具体而言，可知在使用实施例2的霜剂后起至经过14天，水分增加率一直明显高于比较例2。
由此可以确认到，由于包含新型鞘脂的本发明的化妆品组合物使水分增加效果提升，因此具有较为优异的保湿效果和干燥防止效果。
[实验例5：皮肤屏障恢复能力评价]
对于本发明的霜剂，如下评价皮肤屏障恢复能力变化。
作为样品，使用包含新型鞘脂的实施例2的霜剂，作为对照组，使用不包含鞘脂的比较例2的霜剂。对于手臂部位，利用胶带剥离(tape stripping)诱导皮肤屏障损伤后，用皮肤水分流失测试仪(Tewameter，g/m2/h)测定经表皮水分损失量(TEWL，transepidermalwater loss)，评价基于试样涂敷的皮肤屏障恢复能力。
图5是通过本发明的含有鞘脂的霜剂的经表皮水分损失率测定对皮肤屏障的恢复能力进行比较实验的结果。具体而言，实施例2的霜剂与比较例2相比TEWL表现得更低。由此可知，包含新型鞘脂的本发明的化妆品组合物具有优异的皮肤屏障恢复功效。
[实验例6：嘴唇的皮肤屏障恢复能力评价]
对于本发明的霜剂，如下评价嘴唇的保湿效果和嘴唇质地变化。
使用包含新型鞘脂的实施例3的润唇膏来应用于嘴唇，利用Antera 3D CS测定嘴唇皮肤中凹陷部分的体积(mm3)，测定结果如图6所示。
如图6所示，含有本发明的鞘脂的润唇膏与涂敷时间成比例地具有比对照组(0w)低的体积值，因此可知具有优异的嘴唇的皮肤质地改善效果。
[实验例7：对于紫外线(UV)的皮肤保护评价]
对于本发明的霜剂，如下评价对于外部刺激(紫外线，UV)的皮肤舒缓(缓解发红)和保护功效。
作为样品，使用包含新型鞘脂的实施例2的霜剂，作为对照组，使用不包含新型鞘脂的比较例2的霜剂。具体而言，将受试者的上臂内侧部位作为试验部位，用清洁剂清洁后，在保持恒温恒湿(24±1℃，R.H.50±5％)的地方使皮肤保持至少30分钟稳定。然后，对试验部位反复照射紫外线(紫外线B：2～3MED，紫外线A：60～100J/cm2)，测定诱发红斑的最小光量，即最小红斑量(minimal erythema dose，MED)。其结果如以下图7所示。
如图7所示，本发明的含有鞘脂的霜剂与对照组相比具有高MED。这意味着诱发皮肤红斑的最小光量变高，可知防止了由于紫外线而发生的皮肤损伤，发挥了皮肤保护效果。

Claims (19)

1.一种鞘脂，其由以下化学式1表示：
[化学式1]
Figure FDA0004105058860000011
所述式中，
R1为CH2-CH2、CH＝CH或C(H)R4-CH2，
R2为碳原子数12至28的饱和或不饱和脂肪族烃基，
R3为被羟基取代或非取代的碳原子数12至28的饱和或不饱和脂肪族烃基，
多个R4彼此相同或不同，各自独立地为碳原子数1至6的脂肪族酰基或羟基(OH)，
其中，多个R4中的至少一者包含碳原子数1至6的脂肪族酰基。
2.根据权利要求1所述的鞘脂，所述化学式1所表示的鞘脂的多个R4中的至少一者包含乙酰基(CH3CO-)。
3.根据权利要求1所述的鞘脂，所述鞘脂由以下化学式2至化学式7中的任一者表示，
[化学式2]
Figure FDA0004105058860000012
[化学式3]
Figure FDA0004105058860000021
[化学式4]
Figure FDA0004105058860000022
[化学式5]
Figure FDA0004105058860000023
[化学式6]
Figure FDA0004105058860000031
[化学式7]
Figure FDA0004105058860000032
所述化学式2至7中，
R1至R3各自与权利要求1中的定义相同。
4.根据权利要求1所述的鞘脂，所述化学式1的R3以来源于沙棘、棕榈、向日葵、油菜、油菜籽、橄榄、椰子、大豆、马、牛、羊、蜂、鱼类、甲壳类和人中的至少一种供给源的油脂作为原料来获得。
5.根据权利要求1所述的鞘脂，其具有40℃以下的熔点(mp)。
6.根据权利要求1所述的鞘脂，所述鞘脂在植物性油脂、动物性油脂、分馏油和合成油中的至少一种油中具有溶解性。
7.根据权利要求1所述的鞘脂，在利用以体积比计氯仿:甲醇:甲酸＝190:15:1的展开溶剂的薄层色谱TLC中，所述鞘脂的Rf值高于非酰化的神经酰胺的Rf值。
8.根据权利要求1所述的鞘脂，其pH为3至7。
9.一种皮肤外用剂组合物，其包含权利要求1至8中任一项所述的鞘脂、其药学上可用的盐或溶剂化物作为有效成分。
10.根据权利要求9所述的皮肤外用剂组合物，其用于抗炎、保湿改善或皮肤屏障改善。
11.根据权利要求9所述的皮肤外用剂组合物，其用于由紫外线(UV)引发的皮肤损伤修复或皮肤刺激缓解。
12.根据权利要求9所述的皮肤外用剂组合物，其用于头发损伤防止、头发保湿、嘴唇保湿或嘴唇保护。
13.根据权利要求9所述的皮肤外用剂组合物，以所述组合物的总重量为基准，所述鞘脂的含量为0.00001至50重量％范围。
14.根据权利要求9所述的皮肤外用剂组合物，其进一步包含4-羟双氢鞘氨醇、鞘氨醇和二氢鞘氨醇中的至少一者。
15.根据权利要求9所述的皮肤外用剂组合物，其进一步包含神经酰胺1(EOS)、神经酰胺2(NS)、神经酰胺3(NP)、神经酰胺4(EOH)、神经酰胺5(AS)、神经酰胺6(NH)、神经酰胺7(AP)、神经酰胺8(AH)和神经酰胺9(EOP)中的至少一者。
16.根据权利要求9所述的皮肤外用剂组合物，所述皮肤外用剂组合物为不包含乳化剂的油剂。
17.一种药物组合物，其包含权利要求9所述的皮肤外用剂组合物。
18.一种化妆品组合物，其包含权利要求9所述的皮肤外用剂组合物。
19.一种准药物组合物，其包含权利要求9所述的皮肤外用剂组合物。
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