TWI669116B - 治療毛髮掉落及延緩皮膚老化之組合物及方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供治療毛髮掉落或誘導新毛髮生長之方法以及預防毛髮掉落之方法，該等方法包括將有效量之二氫楊梅素化合物施用至頭皮。本發明亦提供延緩或逆轉皮膚老化體徵之方法，該等方法包括將有效量之二氫楊梅素化合物施用至皮膚。本發明亦提供包括二氫楊梅素化合物之化妝品(例如護膚及護髮產品)及其製造方法。

Description

治療毛髮掉落及延緩皮膚老化之組合物及方法 相關申請案交叉參考
本申請案主張於2012年7月13日提出申請的美國臨時專利申請案第61/671,624號之權益，該申請案之全部揭示內容以引用方式併入本文中。
本發明係關於治療毛髮掉落、促進毛髮生長或延緩或逆轉皮膚老化體徵之組合物及方法以及製造相關產品之方法。
毛髮掉落係侵襲全世界所有年齡之男性及女性的常見問題。在馬利波羅、維多利亞、澳大利亞之一大規模研究顯示，中額葉區毛髮掉落之患病率隨年齡增加且侵襲80歲及以上之73.5%的男性及57%的女性(Gan等人(2005)「Prevalence of male and female pattern hair loss in Maryborough.」J Investig Dermatol Symp Proc. 10：184-189)。根據美島醫學實驗室(Medem Medical Library)網站，男性型毛髮掉落或男性禿(MPB)侵襲美國約四千萬男性。約25%男性30歲時開始變禿；三分之二60歲時開始變禿。
毛髮生長通常遵循與休止、脫落及再生長相關之連續重複循環。然而，包含激素變化、營養不良、疾病、藥劑及壓力在內之多種因素可破壞此循環且導致過度毛髮掉落、稀疏毛髮或禿頂。例如，激 素二氫睪固酮或DHT係公認的男性禿之主要原因。甲狀腺疾病、糖尿病及狼瘡通常引起全面毛髮掉落。壓力可加重斑禿，其特徵在於約25美分硬幣大小的圓形或橢圓形斑塊中的毛髮突然掉落。第二型壓力誘導之毛髮掉落係休止期脫髮(TE)，其係在發生突然或嚴重壓力時導致毛髮脫落急劇增加。
已顯示，當前可用之毛髮掉落治療在使毛髮生長再生中相當成功。然而，用於治療毛髮掉落之藥劑(例如米諾地爾(minoxidil)、普魯卡因(procaine)及非那雄胺(finasteride))可包括引起不期望負作用之醫藥劑，該等負作用包含刺激性、嚴重過敏反應及男性前列腺癌之風險增加。非那雄胺亦對育齡女性造成重大危險且不應使懷孕女性接觸。此外，手術程序可係昂貴、疼痛的，且可具有諸如感染、結瘢或毛髮生長方向之非天然外觀等併發症之風險。
業內需要可局部投與之安全、有效、天然的治療以預防及/或逆轉毛髮掉落或誘導新毛髮生長。
本文所引用之全部參考文獻(包含專利申請案及公開案)之全文皆以引用方式併入本文中。
在一態樣中，本發明提供用於治療毛髮掉落或誘導毛髮生長(例如新毛髮生長)之方法，該方法包括將有效量之二氫楊梅素化合物施用至個體之頭皮，其中該二氫楊梅素化合物具有式(I)：
其中X係各自獨立地選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、鹵基、烷氧基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜烯基或經取 代之雜烯基；或其鹽。在一些實施例中，X為氫(即二氫楊梅素化合物係二氫楊梅素)。在一些實施例中，X係獨立地選自由以下組成之群：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2CH3、-C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3及-CH2CH2CH2CH2OCH2CH3。在一些實施例中，二氫楊梅素化合物具有式(II)：
其中各Y係獨立地選自C1-12伸烷基或C1-12伸烯基，且其中各R獨立地係C1-12烷基；或其鹽。
在一些實施例中，二氫楊梅素化合物具有式(III)：
其中各Y係獨立地選自C1-12伸烷基或C1-12伸烯基，且其中各R獨立地係C1-12烷基；或其鹽。
在一些實施例中，二氫楊梅素化合物提供於護髮產品(例如洗髮精、護髮素或護髮噴霧等)中。在一些實施例中，護髮產品中之二氫 楊梅素化合物之濃度係至少約5%(w/v-%)或至少約5%(w/w-%)。在一些實施例中，護髮產品中之二氫楊梅素化合物之濃度係至少約10%(w/v-%)或至少約10%(w/w-%)。
在另一態樣中，本發明提供用於預防毛髮掉落之方法，該方法包括將有效量之二氫楊梅素化合物施用至個體之頭皮，其中該二氫楊梅素化合物具有式(I)：
其中X為氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、鹵基、烷氧基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜烯基、或經取代之雜烯基；或其鹽。在一些實施例中，X為氫(即二氫楊梅素化合物係二氫楊梅素)。在一些實施例中，X係獨立地選自由以下組成之群：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2CH3、-C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3及-CH2CH2CH2CH2OCH2CH3。在一些實施例中，二氫楊梅素化合物具有式(II)：
其中Y係各自獨立地選自C1-12伸烷基或C1-12伸烯基，且其中R各自獨立地係C1-12烷基；或其鹽。
在一些實施例中，二氫楊梅素化合物具有式(III)：
其中Y係各自獨立地選自C1-12伸烷基或C1-12伸烯基，且其中R各自獨立地係C1-12烷基；或其鹽。
在上文所闡述方法之一些實施例中，二氫楊梅素化合物提供於護髮產品(例如洗髮精、護髮素或護髮噴霧等)中。在一些實施例中，護髮產品中之二氫楊梅素化合物之濃度係約0.01μM至約250μM。在一些實施例中，護髮產品中之二氫楊梅素化合物之濃度係約0.5μM至約10μM。在一些實施例中，二氫楊梅素化合物係合成的或自以下植物之全株或植物組織萃取並純化：拐棗(Hovenia dulcis)、檀郎草(Leptarrhena pyrolifolia)、山地松(Pinus contorta)、顯齒蛇葡萄(Ampelopsis grossedentata)、蘇門答臘算盤子(Glochidion sumatranum)、高山玫瑰杜鵑花(Rhododendron ferrugineum)、白歐石楠(Erica arborea)、胡浪柳(Salix hulteni)、人心果(Manilkara zapota)、長春花(Catharanthus roseus)、楊梅(Myrica rubra)或文冠果(Xanthoceras sorbifolia)。
在上文所闡述方法之一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體具有慢性壓力(stress)、禿髮及/或禿頂。
在另一態樣中，本發明提供用於延緩或逆轉皮膚老化體徵之方法，該方法包括將有效量之二氫楊梅素化合物施用至個體之皮膚，其 中該二氫楊梅素化合物具有式(I)：
其中X係各自獨立地選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、鹵基、烷氧基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜烯基或經取代之雜烯基；或其鹽。在一些實施例中，X為氫(即二氫楊梅素化合物係二氫楊梅素)。在一些實施例中，X係獨立地選自由以下組成之群：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2CH3、-C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3及-CH2CH2CH2CH2OCH2CH3。在一些實施例中，二氫楊梅素化合物具有式(II)：
其中Y係各自獨立地選自C1-12伸烷基或C1-12伸烯基，且其中R各自獨立地係C1-12烷基；或其鹽。
在一些實施例中，二氫楊梅素化合物具有式(III)：
其中Y係各自獨立地選自C1-12伸烷基或C1-12伸烯基，且其中R各自獨立地係C1-12烷基；或其鹽。
在一些實施例中，二氫楊梅素化合物係自以下植物之全株或植物組織中萃取並純化：拐棗、檀郎草、山地松、顯齒蛇葡萄、蘇門答臘算盤子、高山玫瑰杜鵑花、白歐石楠、胡浪柳、人心果、長春花或文冠果。
在一些實施例中，二氫楊梅素化合物提供於護膚產品(例如保濕劑、面部磨砂劑、面部清潔劑、防曬劑或皮膚貼片等)中。在一些實施例中，護膚產品中之二氫楊梅素化合物之濃度係約0.01μM至約250μM。在一些實施例中，護膚產品中之二氫楊梅素化合物之濃度係約0.5μM至約10μM。在一些實施例中，護膚產品中之二氫楊梅素化合物之濃度係至少約5%(w/v-%)或至少約5%(w/w-%)。在一些實施例中，護膚產品中之二氫楊梅素化合物之濃度係至少約10%(w/v-%)或至少約10%(w/w-%)。
在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體具有慢性壓力。在一些實施例中，個體具有慢性壓力相關之皮疹、皮膚脫水或與精神-情感變化。
在另一態樣中，本發明提供包括二氫楊梅素化合物或其鹽之化妝品，其中該二氫楊梅素化合物具有式(I)：
其中X係各自獨立地選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、鹵基、烷氧基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜烯基或經取代之雜烯基，且其中產品中之該二氫楊梅素係至少約0.01μM。在一些實施例中，X為氫(即二氫楊梅素化合物係二氫楊梅素)。在一些實施例中，X係獨立地選自由以下組成之群：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2CH3、-C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3及-CH2CH2CH2CH2OCH2CH3。在一些實施例中，二氫楊梅素化合物具有式(II)：
其中Y係各自獨立地選自C1-12伸烷基或C1-12伸烯基，且其中R各自獨立地係C1-12烷基；或其鹽。
在一些實施例中，二氫楊梅素化合物具有式(III)：
其中Y係各自獨立地選自C1-12伸烷基或C1-12伸烯基，且其中R各自獨立地係C1-12烷基；或其鹽。
在一些實施例中，產品中之二氫楊梅素化合物係約0.01μM至約250μM。在一些實施例中，產品中之二氫楊梅素化合物係約0.5μM至約10μM。
在另一態樣中，本發明提供包括二氫楊梅素化合物或其鹽之化妝品，其中該二氫楊梅素化合物具有式(I)：
其中X係各自獨立地選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、鹵基、烷氧基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜烯基或經取代之雜烯基，且其中已將經純化之二氫楊梅素添加至化妝品或製造化妝品之材料中。在一些實施例中，X為氫(即二氫楊梅素化合物係二氫楊梅素)。在一些實施例中，X係獨立地選自由以下組成之群：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2CH3、-C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、- CH2CH2CH2OCH2CH3及-CH2CH2CH2CH2OCH2CH3。在一些實施例中，二氫楊梅素化合物具有式(II)：
其中Y係各自獨立地選自C1-12伸烷基或C1-12伸烯基，且其中R各自獨立地係C1-12烷基；或其鹽。
在一些實施例中，二氫楊梅素化合物具有式(III)：
其中Y係各自獨立地選自C1-12伸烷基或C1-12伸烯基，且其中R各自獨立地係C1-12烷基；或其鹽。
在上文所闡述化妝品之一些實施例中，二氫楊梅素化合物係合成的或自以下植物之全株或植物組織萃取並純化：拐棗、檀郎草、山地松、顯齒蛇葡萄、蘇門答臘算盤子、高山玫瑰杜鵑花、白歐石楠、胡浪柳、人心果、長春花、楊梅或文冠果，且添加至化妝品或製造化妝品之材料中。在上文所闡述化妝品之一些實施例中，經純化之二氫楊梅素化合物係至少約90%純、至少約95%純、至少約98%純或至少約99%純。
在上文所闡述化妝品之一些實施例中，化妝品係護髮產品(例如洗髮精、護髮素或護髮噴霧等)。在上文所闡述化妝品之一些實施例 中，化妝品係護膚產品(例如保濕劑、面部磨砂劑、面部清潔劑、防曬劑或皮膚貼片等)。
在另一態樣中，本發明提供製造化妝品之方法，該方法包括將二氫楊梅素化合物或其鹽添加至化妝品或製造化妝品之材料中，其中該二氫楊梅素化合物具有式(I)：
其中X係各自獨立地選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、鹵基、烷氧基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜烯基或經取代之雜烯基，且其中化妝品中之二氫楊梅素化合物之最終濃度係至少約0.01μM。在一些實施例中，X為氫(即二氫楊梅素化合物係二氫楊梅素)。在一些實施例中，X係獨立地選自由以下組成之群：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2CH3、-C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3及-CH2CH2CH2CH2OCH2CH3。在一些實施例中，二氫楊梅素化合物具有式(II)：
其中Y係各自獨立地選自C1-12伸烷基或C1-12伸烯基，且其中R各自獨立地係C1-12烷基；或其鹽。
在一些實施例中，二氫楊梅素化合物具有式(III)：
其中Y係各自獨立地選自C1-12伸烷基或C1-12伸烯基，且其中R各自獨立地係C1-12烷基；或其鹽。
在一些實施例中，化妝品中之二氫楊梅素化合物之最終濃度係約0.01μM至約250μM。在一些實施例中，化妝品中之二氫楊梅素化合物之最終濃度係約0.5μM至約10μM。
在另一態樣中，本發明提供製造化妝品之方法，該方法包括將經純化之二氫楊梅素化合物或其鹽添加至化妝品或製造化妝品之材料中，其中該二氫楊梅素化合物具有式(I)：
其中X係各自獨立地選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、鹵基、烷氧基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜烯基或經取代之雜烯基，且其中化妝品中之二氫楊梅素化合物之最終濃度係至少約0.01μM。在一些實施例中，X為氫(即二氫楊梅素化合物係二氫楊梅素)。在一些實施例中，X係獨立地選自由以下組成之群：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、- CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2CH3、-C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH2C(CH2)2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3及-CH2CH2CH2CH2OCH2CH3。在一些實施例中，二氫楊梅素化合物具有式(II)：
其中Y係各自獨立地選自C1-12伸烷基或C1-12伸烯基，且其中R各自獨立地係C1-12烷基；或其鹽。
在一些實施例中，二氫楊梅素化合物具有式(III)：
其中Y係各自獨立地選自C1-12伸烷基或C1-12伸烯基，且其中R各自獨立地係C1-12烷基；或其鹽。
在製造上文所闡述化妝品之方法的一些實施例中，二氫楊梅素化合物係合成的或自以下植物之全株或植物組織萃取並純化：拐棗、檀郎草、山地松、顯齒蛇葡萄、蘇門答臘算盤子、高山玫瑰杜鵑花、白歐石楠、胡浪柳、人心果、長春花、楊梅或文冠果。在一些實施例中，經純化之二氫楊梅素化合物係至少約90%純、至少約95%純、至 少約98%純或至少約99%純。
在製造上文所闡述化妝品之方法的一些實施例中，化妝品係護髮產品(例如洗髮精、護髮素或護髮噴霧等)。在製造上文所闡述化妝品之方法的一些實施例中，化妝品係護膚產品(例如保濕劑、面部磨砂劑、面部清潔劑、防曬劑或皮膚貼片等)。
在另一態樣中，本發明提供自全株或植物組織萃取並純化二氫楊梅素之方法，該方法包括以下步驟：(a)用第一乙醇水溶液萃取含有二氫楊梅素之全株或植物組織；(b)濃縮步驟(a)萃取物並使其中之化合物結晶；(c)用第二乙醇水溶液再萃取結晶化合物；及(d)濃縮步驟(c)萃取物並使其中之化合物結晶，其中步驟(d)中之結晶材料含有經純化之二氫楊梅素。在一些實施例中，第一乙醇水溶液含有約60%至約80%之乙醇(例如約70%乙醇)。在一些實施例中，第二乙醇水溶液含有約70%至約90%之乙醇(例如約80%乙醇)。在一些實施例中，萃取係來自以下植物之全株或植物組織：拐棗、檀郎草、山地松、顯齒蛇葡萄、蘇門答臘算盤子、高山玫瑰杜鵑花、白歐石楠、胡浪柳、人心果、長春花、楊梅或文冠果。在一些實施例中，步驟(d)中之結晶材料含有至少95%或至少98%之二氫楊梅素。
在另一態樣中，本發明提供包括以下之製造套組或物件：(a)包括二氫楊梅素化合物之組合物，其中該二氫楊梅素化合物具有式(I)：
其中X係各自獨立地選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、鹵基、烷氧基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜烯基或經取代之雜烯基，或其鹽；及(b)封裝插頁或標籤，其指示該產品可用於 促進毛髮生長、逆轉毛髮掉落(或變禿)、促進天然毛髮再生長、增加稀疏(或變稀疏)毛髮之密度或預防毛髮掉落(或變禿)。在一些實施例中，X為氫(即二氫楊梅素化合物係二氫楊梅素)。在一些實施例中，X係獨立地選自由以下組成之群：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2CH3、-C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3及-CH2CH2CH2CH2OCH2CH3。在一些實施例中，二氫楊梅素化合物具有式(II)：
其中Y係各自獨立地選自C1-12伸烷基或C1-12伸烯基，且其中R各自獨立地係C1-12烷基；或其鹽。
在一些實施例中，二氫楊梅素化合物具有式(III)：
其中Y係各自獨立地選自C1-12伸烷基或C1-12伸烯基，且其中R各自獨立地係C1-12烷基；或其鹽。
在另一態樣中，本發明提供包括以下之製造套組或物件：(a)包括二氫楊梅素化合物之組合物，其中該二氫楊梅素化合物具有式(I)：
其中X係各自獨立地選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、鹵基、烷氧基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜烯基或經取代之雜烯基，或其鹽；及(b)封裝插頁或標籤，其指示該產品可用於延緩皮膚老化或逆轉皮膚老化體徵。在一些實施例中，X為氫(即二氫楊梅素化合物係二氫楊梅素)。在一些實施例中，X係獨立地選自由以下組成之群：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2CH3、-C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3及-CH2CH2CH2CH2OCH2CH3。在一些實施例中，二氫楊梅素化合物具有式(II)：
其中Y係各自獨立地選自C1-12伸烷基或C1-12伸烯基，且其中R各自獨立地係C1-12烷基；或其鹽。
在一些實施例中，二氫楊梅素化合物具有式(III)：
其中Y係各自獨立地選自C1-12伸烷基或C1-12伸烯基，且其中R各自獨立地係C1-12烷基；或其鹽。
在一些實施例中，包括二氫楊梅素化合物之組合物係化妝品。在一些實施例中，包括二氫楊梅素化合物之組合物封裝於具有插頁或標籤之容器中。在一些實施例中，標籤進一步指示該產品具有減壓、安神及/或緩解效應。
應理解，可組合本文所闡述之各種實施例特性之一者、一些或所有以形成本發明之其他實施例。熟習此項技術者將明瞭本發明之該等及其他態樣。
圖1顯示經慢性壓力之小鼠展現毛髮掉落。
圖2顯示經慢性壓力之小鼠展現行為焦慮。圖2A顯示在舉臂式十字迷宮(elevated plus maze)行為測試中之開放臂(EPM-開放)中觀察到之小鼠之結果。圖2B顯示在舉臂式十字迷宮中之封閉臂(EPM-封閉)中觀察到之小鼠之結果。圖2C顯示小鼠在曠野測試(open field test)(OFT)行為測試中避開開放中心之時間之量的結果。圖2D顯示在OFT行為測試中運動能力之結果。
圖3顯示經每日1μM二氫楊梅素治療6週時間段的經慢性壓力之小鼠之毛髮之再生長。
圖4顯示，經每日1μM二氫楊梅素治療6週期間的慢性壓力之小 鼠之行為焦慮減少。圖4A顯示在舉臂式十字迷宮行為測試中之開放臂(EPM-開放)中觀察到小鼠之結果。圖4B顯示在舉臂式十字迷宮中之封閉臂(EPM-封閉)中觀察到小鼠之結果。圖4C顯示在曠野測試(OFT)行為測試中小鼠避開開放中心時間之量的結果。圖4D顯示在OFT行為測試中運動能力之結果。
圖5顯示媒劑(陰性對照)、5% DHM、10% DHM及陽性對照(2%米諾地爾)在局部施用8天後對小鼠皮膚生長期誘導之效應。使用非參數Kruskal-Walis測試及隨後之Dunn多重比較測試來評估統計學顯著性。* P<0.05。N=10隻/組。
圖6顯示媒劑(陰性對照)、5% DHM、10% DHM及陽性對照(2%米諾地爾)在局部施用12天後對小鼠毛髮生長之效應。使用非參數Kruskal-Walis測試及隨後之Dunn多重比較測試來評估統計學顯著性。* P<0.05。N=10隻/組。
本發明尤其提供藉由投與有效量之二氫楊梅素或其衍生物來治療毛髮掉落之方法、誘導毛髮生長之方法、預防毛髮掉落之方法、延緩皮膚老化體徵之方法及治療慢性壓力之方法。本發明亦提供包括至少0.5μM二氫楊梅素及/或純化之二氫楊梅素或其衍生物之化妝品；及製造該等化妝品之方法。
本發明之方法及組合物係基於出乎意料的觀察到將植物萃取之天然黃酮醇二氫楊梅素施用至毛髮掉落之位點誘發新毛髮生長。此外，使用二氫楊梅素並不產生與其他局部毛髮生長治療相關之令人討厭的副作用，例如乾燥、刺激性及過敏反應。
A.定義
如本文所使用，「二氫楊梅素化合物」係指二氫楊梅素、二氫楊梅素衍生物或其鹽。
如本文所使用，「治療或預防毛髮掉落」係指減少、逆轉、減緩或預防毛髮掉落症狀之能力，該等症狀包含(但不限於)禿髮、毛髮掉落、毛髮稀疏、毛髮密度不均勻及/或與(例如)腎上腺素性禿髮、休止期脫髮、斑禿、創傷性禿髮、再生期脫髮相關之禿塊及與營養缺乏、代謝缺陷、顯著體重損失及慢性壓力相關之毛髮掉落。治療或預防毛髮掉落亦包含促進毛髮掉落位點處之生長。
如本文所使用，「誘導毛髮生長」意指促進毛髮生長或再生長或增加毛髮之量(例如新毛髮生長)。例如，誘導毛髮生長涵蓋整體上(例如使天然稀疏或變稀疏之毛髮變密)或在禿頂或毛髮掉落位點處促進或刺激毛髮生長。
如本文所使用，「延緩或逆轉皮膚老化體徵」意指推遲、阻礙、減緩、阻止、穩定及/或延遲皮膚老化症狀之發生，該等症狀包含(但不限於)皺紋外觀、皮膚下垂、皮膚變薄、角質化、彈性組織變性、色素沉著過多斑點之外觀(即雀斑、老年斑或「肝斑」)及/或乾燥。此延緩可為改變時間長度，此端視所治療皮膚及/或個體之狀況而定。
如本文所使用，「有效量」係指在達成期望結果(例如誘導毛髮生長、預防毛髮掉落、延緩或逆轉皮膚老化體徵或減小壓力)需要之劑量及持續時間段下有效之至少量。有效量可以一或多次投與來提供。
如本文所使用，「烷基」係指藉由移除一個氫原子衍生自飽和烴之單價基團。飽和烴可含有正常、二級或三級碳原子。該等碳原子可以直鏈或具支鏈或環或其組合排列。例如，烷基可具有1至20個碳原子(即C1-C20烷基)、1至12個碳原子(即C1-C12烷基)或1至6個碳原子(即C1-C6烷基)。適宜烷基之實例包含(但不限於)甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、CH2CH3)、1-丙基(正-Pr、正丙基、- CH2CH2CH3)、2-丙基(Q-Pr、異丙基、-CH(CHs)2)、1-丁基(正-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(Q-Bu、異丁基、-ClhCH(CH3)2)、2丁基(第二-Bu、第二丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(第三-Bu、第三丁基、-C(CHs)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3及辛基(-(CH2)7CH3)。
如本文所使用，「伸烷基」係指藉由移除一個氫原子衍生自烷基之二價基團。即，「伸烷基」可係具有兩個單價基團中心之飽和、具支鏈或直鏈或環狀烴基團，該烴基團係藉由自母體烷烴之相同或兩個不同碳原子移除兩個氫原子衍生而來。例如，伸烷基可具有1至20個碳原子、1至12個碳原子或1至6個碳原子。典型伸烷基包含(但不限於)伸甲基(-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4丁基(-CH2CH2CH2CH2-)及諸如此類。
如本文所使用，「烯基」係指藉由移除一個氫原子衍生自烴之單價基團，其中該烴含有至少一個碳-碳雙鍵。例如，烯基可具有1至20個碳原子(即C1-C20烯基)、1至12個碳原子(即C1-C12烯基)或1至6 個碳原子(即C1-C6烯基)。典型烯基包含(但不限於)乙烯基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、環丙-1-烯-1-基；環丙-2-烯-1-基、丁-1-烯-1基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3--二烯-1-基、丁1,3-二烯-2-基、環丁-1-烯-1-基、環丁-1-烯-3-基、環丁-1,3-二烯-1-基及諸如此類。
如本文所使用，「伸烯基」係指藉由移除一個氫原子衍生自烯基之二價基團。即，「伸烯基」可係具有兩個單價基團中心之不飽和、具支鏈或直鏈或環狀不飽和烴基團，該烴基團係藉由自母體烯烴之相同或兩個不同碳原子移除兩個氫原子衍生而來。
如本文所使用，「烷氧基」係指單價基團-OR，其中R為烷基或烯基。
如本文所使用，「鹵基」係指衍生自包含(但不限於)以下鹵素元素之單價基團：氟、氯、溴、碘及砈。
如本文所使用，「雜烷基」或「雜烯基」分別係指烷基或烯基，其中該等碳原子中之一或多者(及視情況任何所結合之氫原子)係各自彼此獨立地經相同或不同雜原子或雜原子基團替代。類似地，「雜伸烷基」或「雜伸烯基」分別係指伸烷基或伸烯基，其中該等碳原子中之一或多者(即視情況任何所結合之氫原子)係各自彼此獨立地經相同或不同雜原子或雜原子基團替代。可替代碳原子之典型雜原子或雜原子基團包含(但不限於)-O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-及諸如此類及其組合。雜原子或雜原子基團可位於烷基或烯基之任一內部位置。可包含於該等基團中之典型雜原子基團包含(但不限於)-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-N(Ra)2-、=N-N=、-N=N-、-N=N-N(Ra)2、-PRa-、-P(O)2-、-PORa-、-O-P(O)2-、-SO-、-SO2-、-Sn(Ra)2-及諸如此類，其中Ra各自獨立地係氫、烷 基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、環烷基、經取代之環烷基、環雜烷基、經取代之環雜烷基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基烷基或經取代之雜芳基烷基或保護基團。
如本文所使用，「保護基團」係指當附接至分子遮罩中之反應性官能基時減少或防止官能基之反應性之一組原子。代表性胺基保護基團包含(但不限於)甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苄基、苄氧基羰基(「CBZ」)、第三丁氧基羰基(「Boc」)、三甲基矽基(「TMS」)、2-三甲基矽基-乙烷磺醯基(「SES」)、三苯甲基及經取代三苯甲基、烯丙基氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基(「FMOC」)、硝基藜蘆基氧基羰基(「NVOC」)及諸如此類。代表性羥基保護基團包含(但不限於)彼等羥基經醯化或烷基化者，例如苄基及三苯甲基醚以及烷基醚、四氫吡喃基醚、三烷基矽基醚及烯丙基醚。
如本文所使用，「經取代」當用於改質指定基團時係指指定基團之一或多個氫原子係各自彼此獨立地經相同或不同取代基替代。可用於取代指定基團中之飽和碳原子的取代基包含(但不限於)-R0、鹵基、On、=O、-ORb、-SRb、-Sn、=S、-N(Rd)2、=NRb、=N-ORb、三鹵基甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2NRb、-S(O)2On、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2On、-OS(O)2ORb、-P(O)(O)2、-P(O)(ORb)(On)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、C(O)On、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)N(Rd)2、-C(NRb)N(Rd)2、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)On、OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)On、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)N(Rd)2、-NRbC(NRb)Rb及-NRbC(NRb)N(Rd)2，其中Rc係選自烷基、環烷基、雜烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳 基烷基；Rb各自獨立地係氫、保護基團或Ro；且Rd各自獨立地為Rb或另一選擇為，該兩個Rd可與其所鍵結之氮原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基，該雜環烷基可視情況包含1個至4個選自O、N及S之相同或不同的額外雜原子。作為特定實例，-N(Rd)2意欲包含-NH2、-NH-烷基、N-吡咯啶基及N-嗎啉基。作為另一特定實例，經取代之烷基意欲包含-伸烷基-O-烷基、-伸烷基-雜芳基、-伸烷基-環雜烷基、-伸烷基C(O)ORb、-伸烷基-C(O)N(Rd)2及-CH2-CH2-C(O)-CH3。該一或多個取代基可與其所鍵結之原子一起形成包含環烷基及環雜烷基之環。
如本文所使用，術語「w/v-%」係指每100ml含有化合物(例如二氫楊梅素)之本發明液體產品(例如護髮產品或其他化妝品)之該化合物之重量(以克表示)。
如本文所使用，術語「w/w-%」係指每克含有化合物(例如二氫楊梅素)之本發明產品(例如護髮產品或其他化妝品)之該化合物之重量(以克表示)。
「個體(individual)」或「個體(subject)」係哺乳動物，更佳人類。哺乳動物亦包含(但不限於)農場動物、運動場動物、寵物(例如貓、狗、馬)、靈長類動物、小鼠及大鼠。
如本文所使用，除非另有說明，否則單數形式「一(a、an)」及「該」包含複數個提及物。
本文提及之「約」值或參數係指此技術領域中之熟習此項技術者容易瞭解之各別值之常規誤差範圍。本文提及之「約」值或參數包含(且闡述)與該值或參數本身相關之態樣。例如，關於「約X」之描述包含「X」之描述。
應理解，本文所闡述之本發明態樣及實施例包含「包括」、「由...組成」及「基本上由...組成」態樣及實施例。
B.治療或預防毛髮掉落、促進毛髮生長、延緩皮膚老化體徵或逆轉皮膚老化體徵之方法
在一態樣中，本發明提供用於治療毛髮掉落或誘導毛髮生長之方法及預防毛髮掉落之方法，該等方法包含將有效量之二氫楊梅素化合物(例如二氫楊梅素)施用至個體之頭皮。在該等方法之某些實施例中，二氫楊梅素化合物係經由任何已知方法施用至個體之頭皮，該等方法包含(但不限於)局部散佈、噴霧、蒸汽處理、浸泡、洗滌等。該等方法亦可用於其他毛髮掉落位點或期望毛髮生長之位點，例如下巴(以促進、均衡鬍鬚生長或使其變密)、面部兩側(以促進、均衡鬢角生長或使其變密)、鼻與唇之間(以促進、均衡小鬍子生長或使其變密)、胸等。可將有效量之二氫楊梅素化合物施用至該等位點。
本發明之另一態樣提供用於治療毛髮掉落或誘導毛髮生長之方法及預防毛髮掉落之方法，該等方法包含將有效量之二氫楊梅素化合物(例如二氫楊梅素)施用至動物之皮膚。在該等方法之某些實施例中，二氫楊梅素化合物係經由任何已知方法施用至動物之皮膚，該等方法包含(但不限於)局部散佈、噴霧、蒸汽處理、浸泡、洗滌等。在某些實施例中，動物係寵物動物，包含(但不限於)狗、貓、馬、兔、倉鼠、豚鼠、倉鼠等。
在該等方法之某些實施例中，二氫楊梅素化合物提供於護髮產品中。在該等方法之某些實施例中，包括二氫楊梅素化合物之護髮產品包含(但不限於)例如洗髮精、護髮素、發膜、噴霧或薄霧、凝膠、摩絲(mousse)、發泡劑、漿液、膏糊、發膏劑、粉劑、油、乳液、乳霜、蠟、釉料、薄荷、補劑、洗液、軟膏、磨砂劑、增亮劑、拉直劑、鬆弛劑、捲曲劑或染料。在該等方法之某些實施例中，護髮產品中之二氫楊梅素化合物之濃度係約0.01μM至約250μM。例如，護髮產品中之二氫楊梅素化合物之濃度係約0.01μM、約0.05μM、約0.1 μM、約0.2μM、約0.3μM、約0.4μM、0.5μM、約0.6μM、約0.7μM、約0.8μM、約0.9μM、約1μM、約2μM、約3μM、約4μM、約5μM、約6μM、約7μM、約8μM、約9μM、約10μM、約25μM、約50μM、約100μM、約150μM、約200μM或約250μM，包含該等值之間之任何範圍。
在該等方法之某些實施例中，護髮產品中之二氫楊梅素化合物之濃度係至少約5%(w/v-%)或至少約5%(w/w-%)至至少約25%(w/v-%)或至少約25%(w/w-%)。例如，護髮產品中之二氫楊梅素化合物之濃度係約至少約5%(w/v-%)或至少約5%(w/w-%)、至少約6%(w/v-%)或至少約6%(w/w-%)、至少約7%(w/v-%)或至少約7%(w/w-%)、至少約8%(w/v-%)或至少約8%(w/w-%)、至少約9%(w/v-%)或至少約9%(w/w-%)、至少約10%(w/v-%)或至少約10%(w/w-%)、至少約11%(w/v-%)或至少約11%(w/w-%)、至少約12%(w/v-%)或至少約12%(w/w-%)、至少約13%(w/v-%)或至少約13%(w/w-%)、至少約14%(w/v-%)或至少約14%(w/w-%)、至少約15%(w/v-%)或至少約15%(w/w-%)、至少約16%(w/v-%)或至少約16%(w/w-%)、至少約17%(w/v-%)或至少約17%(w/w-%)、至少約18%(w/v-%)或至少約18%(w/w-%)、至少約19%(w/v-%)或至少約19%(w/w-%)、至少約20%(w/v-%)或至少約20%(w/w-%)、至少約21%(w/v-%)或至少約21%(w/w-%)、至少約22%(w/v-%)或至少約22%(w/w-%)、至少約23%(w/v-%)或至少約23%(w/w-%)、至少約24%(w/v-%)或至少約24%(w/w-%)或至少約25%(w/v-%)或至少約25%(w/w-%)，包含該等值之間之任何範圍。
在某些實施例中，施用相對較高濃度之化合物來治療毛髮掉落或誘導毛髮生長，且施用相對較低濃度之化合物來維持毛髮之量。在一些實施例中，「預防毛髮掉落」包含維持毛髮生長及/或源自毛髮 生長(例如經誘導之毛髮生長)之毛髮之量。本文亦提供維持毛髮之量之方法，該方法包括將有效量之本文所闡述之二氫楊梅素化合物施用至個體之頭皮或其他位點。
在該等方法之某些實施例中，個體遭受慢性壓力、禿髮、毛髮稀疏、禿塊及/或禿頂。在某些實施例中，禿髮、毛髮稀疏、毛髮掉落、禿塊、及/或禿頂係與慢性壓力及/或焦慮相關。在該等方法之某些實施例中，個體具有休止期脫髮(TE)或斑禿。
在另一態樣中，本發明提供用於延緩或逆轉皮膚老化體徵之方法，該等方法包括將有效量之二氫楊梅素化合物(例如二氫楊梅素)施用至個體之皮膚，包含(但不限於)例如至面部、頸、前胸、手、臂、肩、腿等。在某些實施例中，二氫楊梅素化合物延緩或逆轉皺紋及褶皺、多鱗、成片、粗糙及/或其他形式之不均勻皮膚紋理之外觀、皮膚下垂、皮膚變薄、角質化、彈性組織變性或皮膚彈性損失、褪色(例如眼圈下)、斑點、蒼白、色素過多的皮膚區域(例如老年斑、「肝斑」及/或雀斑)、角化症、太陽紫瘢、角化過度、毛細血管擴張(即「蜘蛛血管」)及/或乾燥。
在該等方法之某些實施例中，二氫楊梅素化合物提供於護膚產品中。在該等方法之某些實施例中，含有二氫楊梅素化合物之護膚產品係洗液、保濕劑、面部磨砂劑、面部清除劑、防曬劑、皮膚貼片、擦洗劑或去角質產品、收斂劑、調色劑、面膜、去皮劑、凝膠、乳霜、薄荷、蠟、油、油膏、卸妝液、驅蟲劑、肥皂、化妝產品(例如粉底、妝前乳、遮瑕膏或膚色校正劑、腮紅或紅粉、唇膏、唇彩、護唇膏、古銅色化妝品、粉劑、定妝噴霧等)、薄霧或噴霧、軟膏、擦劑、局部鎮痛劑、局部抗組胺藥或乳液。在該等方法之某些實施例中，護膚產品中之二氫楊梅素化合物之濃度係約0.01μM至約250μM。例如，護膚產品中之二氫楊梅素化合物之濃度係約0.01μM、約 0.05μM、約0.1μM、約0.2μM、約0.3μM、約0.4μM、0.5μM、約0.6μM、約0.7μM、約0.8μM、約0.9μM、約1μM、約2μM、約3μM、約4μM、約5μM、約6μM、約7μM、約8μM、約9μM、約10μM、約25μM、約50μM、約100μM、約150μM、約200μM或約250μM，包含該等值之間之任何範圍。在該等方法之某些實施例中，護膚產品中之二氫楊梅素化合物之濃度係至少約5%(w/v-%)或至少約5%(w/w-%)至至少約25%(w/v-%)或至少約25%(w/w-%)。例如，護膚產品中之二氫楊梅素化合物之濃度係約至少約5%(w/v-%)或至少約5%(w/w-%)、至少約6%(w/v-%)或至少約6%(w/w-%)、至少約7%(w/v-%)或至少約7%(w/w-%)、至少約8%(w/v-%)或至少約8%(w/w-%)、至少約9%(w/v-%)或至少約9%(w/w-%)、至少約10%(w/v-%)或至少約10%(w/w-%)、至少約11%(w/v-%)或至少約11%(w/w-%)、至少約12%(w/v-%)或至少約12%(w/w-%)、至少約13%(w/v-%)或至少約13%(w/w-%)、至少約14%(w/v-%)或至少約14%(w/w-%)、至少約15%(w/v-%)或至少約15%(w/w-%)、至少約16%(w/v-%)或至少約16%(w/w-%)、至少約17%(w/v-%)或至少約17%(w/w-%)、至少約18%(w/v-%)或至少約18%(w/w-%)、至少約19%(w/v-%)或至少約19%(w/w-%)、至少約20%(w/v-%)或至少約20%(w/w-%)、至少約21%(w/v-%)或至少約21%(w/w-%)、至少約22%(w/v-%)或至少約22%(w/w-%)、至少約23%(w/v-%)或至少約23%(w/w-%)、至少約24%(w/v-%)或至少約24%(w/w-%)或至少約25%(w/v-%)或至少約25%(w/w-%)，包含該等值之間之任何範圍。
在該等方法之某些實施例中，使個體經受慢性壓力。在該等方法之某些實施例中，個體具有皮疹，具有脫水皮膚或展現慢性壓力之身體、心理或情感症狀。在某些實施例中，皮疹及/或皮膚脫水係與慢性壓力及/或焦慮相關。
在另一態樣中，本發明提供治療與慢性壓力相關之心理、身體或情感變化之方法，該等方法包括將有效量之二氫楊梅素化合物(例如二氫楊梅素)施用至個體之皮膚及/或頭皮。在該等方法之某些實施例中，二氫楊梅素化合物提供於本文別處詳細闡述之護髮產品或護膚產品中。在該等方法之某些實施例中，護髮產品或護膚產品中之二氫楊梅素化合物之濃度係約0.01μM至約250μM。例如，護髮或護膚產品中之二氫楊梅素化合物之濃度係約0.01μM、約0.05μM、約0.1μM、約0.2μM、約0.3μM、約0.4μM、0.5μM、約0.6μM、約0.7μM、約0.8μM、約0.9μM、約1μM、約2μM、約3μM、約4μM、約5μM、約6μM、約7μM、約8μM、約9μM、約10μM、約25μM、約50μM、約100μM、約150μM、約200μM或約250μM，包含該等值之間之任何範圍。在該等方法之某些實施例中，護髮產品或護膚產品中之二氫楊梅素化合物之濃度係至少約5%(w/v-%)或至少約5%(w/w-%)至至少約25%(w/v-%)或至少約25%(w/w-%)。例如，護髮或護膚產品中之二氫楊梅素化合物之濃度係在約至少約5%(w/v-%)或至少約5%(w/w-%)、至少約6%(w/v-%)或至少約6%(w/w-%)、至少約7%(w/v-%)或至少約7%(w/w-%)、至少約8%(w/v-%)或至少約8%(w/w-%)、至少約9%(w/v-%)或至少約9%(w/w-%)、至少約10%(w/v-%)或至少約10%(w/w-%)、至少約11%(w/v-%)或至少約11%(w/w-%)、至少約12%(w/v-%)或至少約12%(w/w-%)、至少約13%(w/v-%)或至少約13%(w/w-%)、至少約14%(w/v-%)或至少約14%(w/w-%)、至少約15%(w/v-%)或至少約15%(w/w-%)、至少約16%(w/v-%)或至少約16%(w/w-%)、至少約17%(w/v-%)或至少約17%(w/w-%)、至少約18%(w/v-%)或至少約18%(w/w-%)、至少約19%(w/v-%)或至少約19%(w/w-%)、至少約20%(w/v-%)或至少約20%(w/w-%)、至少約21%(w/v-%)或至少約21%(w/w-%)、至少約22%(w/v-%)或至少約 22%(w/w-%)、至少約23%(w/v-%)或至少約23%(w/w-%)、至少約24%(w/v-%)或至少約24%(w/w-%)或至少約25%(w/v-%)或至少約25%(w/w-%)，包含該等值之間之任何範圍。
在該等方法之某些實施例中，個體具有禿髮、毛髮稀疏及/或禿頂。在該等方法之某些實施例中，個體具有休止期脫髮(TE)或斑禿。在該等方法之某些實施例中，個體展現皮膚老化體徵，例如本文在別處所闡述之皮膚老化症狀。在某些實施例中，個體可展現慢性壓力之身體、心理及/或情感症狀，該等症狀包含(但不限於)例如牙齦炎、胃部不適或其他消化不適、眩暈及/或背痛、失眠、胸部不適、情緒化、焦慮、神經質、攻擊性、強烈情緒波動、疹、注意力不集中、在緊張情況下混亂加劇、無法完成任務、血壓不穩定、痔瘡、靜脈曲張、恐慌發作及自殺意念。
在上文所闡述之任何方法之某些實施例中，二氫楊梅素化合物係自全株或植物組織純化。在某些實施例中，二氫楊梅素化合物係自以下植物純化：拐棗、檀郎草、山地松、顯齒蛇葡萄、蘇門答臘算盤子、高山玫瑰杜鵑花、白歐石楠、胡浪柳、人心果、長春花、楊梅或文冠果。在上文所闡述之任何方法之某些實施例中，二氫楊梅素化合物係使用業內已知方法合成且可進一步純化。在某些實施例中，二氫楊梅素化合物係以化學方式合成。在某些實施例中，二氫楊梅素係自經銷商購得。
二氫楊梅素化合物
如本文所使用，二氫楊梅素化合物包含(但不限於)具有式(I)之類黃酮：
其中X係各自獨立地選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、鹵基、烷氧基、雜烷基、經取代之雜烷基、雜烯基或經取代之雜烯基。
在式(I)之某些實施例中，X係獨立地選自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2CH3、-C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2C(CH3)2CH2CH3、-CH2CH2C(CH3)2CH3、-CH2CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH2CH3)CH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH2CH3及-CH2CH2CH2CH2OCH2CH3。
在某些實施例中，二氫楊梅素化合物具有式(II)：
其中Y係各自獨立地選自係C1-12伸烷基或C1-12伸烯基；且其中R各自獨立地係C1-12烷基。
在某些實施例中，二氫楊梅素化合物具有式(III)：
其中Y係各自獨立地選自係C1-12伸烷基或C1-12伸烯基；且其中R各自獨立地係C1-12烷基。
在某些實施例中，具有式(I)之二氫楊梅素化合物在位置X處具有氫。在X為氫之該等實施例中，二氫楊梅素化合物係二氫楊梅素。
二氫楊梅素化合物(例如二氫楊梅素)可係呈鹽形式，該鹽係藉由混合二氫楊梅素與鹼或諸如此類來產生。本發明提供二氫楊梅素化合物之該等鹽。
如本文所使用之術語「鹽」係指化妝品上可接受或醫藥上可接受之二氫楊梅素化合物(例如二氫楊梅素)之鹼加成鹽形式。化妝品上可接受之鹽係彼等可接受局部施用者且醫藥上可接受之鹽係彼等可接受局部醫藥用途者，該等鹽無毒性。該等鹼加成鹽形式尤其係鹼金屬(例如鈉或鉀)或銨或經取代之銨鹽形式或具有胺基酸(例如精胺酸、離胺酸及諸如此類)之鹽。如本文所使用之經取代銨係指業內已知或使用之任何無毒性經取代之銨離子作為鹽形成劑且包括單-、二-及尤其三-或四級經取代之銨鹽，包含單環或多環系統。銨上之取代基為(例如)烷基、環烷基、烯基、經取代之烷基(例如羥基烷基、烷氧基烷基、(環烷基)烷基、芳基烷基(例如苄基))及諸如此類。
如本文所使用，二氫楊梅素[(2R,3R)-3,5,7-三羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)-2,3-二氫苯并哌喃-4-酮](亦稱為蛇葡萄素)係具有下文所繪示結構之類黃酮化合物：
已在多種植物中發現二氫楊梅素，包含(例如)拐棗(Ding等人(1997)「Study on flavonoids in seeds of Hovenia dulcis.」Yao Xue Xue Bao. 32：600-2)、檀郎草及山地松(Stafford等人(1985)「Flavan-3-ol Biosynthesis：The Conversion of (+)-Dihydromyricetin to Its F1avan-3,4-Diol (Leucodelphinidin) and to (+)-Gallocatechin by Reductases Extracted from Tissue Cultures of Ginkgo biloba and Pseudotsuga menziesii.」Plant Physiol. 78：791-4)、顯齒蛇葡萄(Du等人(2002)「Purification of (+)-dihydromyricetin from leaves extract of Ampelopsis grossedentata using high-speed countercurrent chromatograph with scale-up triple columns.」J.Chromatogr.A. 973：217-20)、蘇門答臘算盤子(Yin等人(2010)「New galloylated flavanonols from the Australian plant Glochidion sumatranum.」Planta Med. 76：1877-1881)、高山玫瑰杜鵑花(Louis等人(2010)「Phytochemical characterization of Rhododendron ferrugineum and in vitro assessment of an aqueous extract on cell toxicity.」Planta Med. 76：1550-7)、白歐石楠(Nazimiyeh等人(2008)「Antioxidant phenolic compounds from the leaves of Erica Arborea (Ericaceae).」Nat Prod Res. 22：1385-92)、胡浪柳(Jeon等人(2008)「Cytotoxic constituents from the bark of Salix hulteni.」Arch Pharm Res. 31：978-982)、人心 果(Ma等人(2003)「Bioactive novel polyphenols from the fruit of Manilkara zapota (Sapodilla).」J Nat Prod. 66：983-986)、長春花(Cacace等人(2003)「A flavonol O-methyltransderase from Catharanthus roseus performing two sequential methylations.」Phytochemistry. 62：127-137)及文冠果(Ni等人2009)「Studies on the chemical constituents of Xanthoceras sorbifolia.」Zhong Yao Cai. 32：702-704)。二氫楊梅素之其他天然來源包含楊梅(Myrica Rubra，亦稱為中國月桂子、日本月桂子、紅色月桂子、楊梅(yumberry)、楊梅果或中國草莓)。
可使用業內熟知之技術自該等及其他植物萃取二氫楊梅素。例如，二氫楊梅素萃取及純化方法闡述於以下中：Yoo等人(2006)「Recovery and pre-purification of (+)-dihydromyricetin from Hovenia dulcis.」Process Biochem 41：567-570；Li等人(2008)「Comparison of refluxing,ultrasonic- and microwave-assisted extraction of dihydromyricetin from Ampelopsis grossedentata.」J AOAC Int. 91：1278-83；Du等人(2002)「Purification of (+)-dihydromyricetin from leaves extract of Ampelopsis grossedentata using high-speed countercurrent chromatograph with scale-up triple columns.」J Chromatog A 973：217-220及其他。亦可使用實例1中所闡述之萃取方法。
以下方法亦可用於自全株或植物組織萃取並純化二氫楊梅素：生物質萃取：將植物生物質以1：10(w/v)之比率添加至熱水中。萃取自生物質與熱水混合開始並在100℃下攪拌6h。在真空下在Buchner漏斗中經由濾紙過濾混合物。將該等程序重複至少三次。收集、彙集每一水萃取物且在40℃下在減壓下濃縮以將水萃取物之體積減小至其初始體積之20%。
液-液萃取：將濃縮的水萃取物以4：1之體積比添加至有機溶劑(乙醚、氯仿、乙酸乙酯、甲基-第三丁基醚、丁醇)中用於液-液萃取，且將此物質在室溫下萃取30min。將該萃取重複至少三次，且彙集粗萃取物並在室溫下在減壓下下乾燥。
粗萃取物之吸附劑處理：將來自液-液萃取之乾燥之粗萃取物以甲醇對乾燥之粗萃取物為20(v/w)之比率溶解於甲醇中，且以合成吸附劑對乾燥之粗萃取物為0.5(w/w)之比率個別添加並測試若干合成吸附劑，包含活性黏土P-1及P-1G(Mizukalife Chemical公司，Japan)、活性碳CA-1及SX-PLUS(Norit,The Netherlands)及食品淨化矽膠(sylopute，Fuji Silysia Chemical有限公司，Japan)。將混合物在室溫下攪拌30min且過濾以獲得過濾溶液。用乙醚/甲醇(1：1,v/v)將因此獲得之吸附劑餅洗滌若干次且合併洗滌液與過濾溶液。在40℃下在減壓下乾燥溶液以供層析。
矽膠低壓層析：將吸附劑處理後所獲得之粗乾燥萃取物以甲醇對粗乾燥萃取物為10(v/w)之比率溶解於甲醇中，且然後經由矽藻土(Fuji Silysia Chemical有限公司，Japan)過濾。用甲醇將助濾劑洗滌五次，且合併洗滌液。將所得溶液施加至裝填有矽膠60N之25mm×400mm管柱(Merck,Germany)中，該管柱經乙醚平衡。使用等強度方法用相同溶劑溶析管柱。收集含有(+)-二氫楊梅素之部分且藉由旋轉蒸發來乾燥。
使用業內已知方法來分析所萃取之二氫楊梅素之純度。例如，可使用HPLC來測試二氫楊梅素萃取物之純度。可使用HPLC系統(Waters,Milford,USA)來分析中間體及最終產品之特徵。可使用C18管柱(4.6mm×250mm,5mm,Shiseido,Japan)來分析經純化之二氫楊梅素萃取物。用90：10(v/v)至30：70(v/v)之水/乙腈梯度以1.0mL/min之流速溶析管柱。注射體積為20ml，且在254nm下使用UV檢測器來 監測流出物。將乾燥殘餘物溶解於水中且用於(+)-二氫楊梅素之定量分析。真實(+)-二氫楊梅素(純度：98%)可自Biopurify Phytochemicals有限公司(China)購得且用作標準物。
二氫楊梅素亦可自多個製造商購得，包含(例如)Selleckchem,2626 South Loop West,Suite 225,Houston,TX 77054,USA；Shaanxi Huisheng Medicament Technology有限公司，No.78 Ping An Road,Yanglin High & New Technology Area,Shaanxi,China；Hunan 3W Botanical Extract公司，C401,BLDG 1,International Enterprise Center,No.188 Middle Huanbao Rd.,Hunan,China；Phyto Nutraceutical公司，TaiJia R,Wangcheng Xian,Changsha City,Hunan,China及其他。
二氫楊梅素化合物可使用彼等熟習此項技術者熟知之方法藉由以化學方式改變二氫楊梅素來產生。另一選擇為，二氫楊梅素化合物可使用彼等熟習此項技術者熟知之方法以化學方式合成。
C.包括二氫楊梅素化合物之化妝品
在另一態樣中，本發明提供包括二氫楊梅素化合物(例如二氫楊梅素)之化妝品。在一些實施例中，化妝品中之二氫楊梅素化合物之濃度係約0.01μM至約250μM。在某些實施例中，將經純化之二氫楊梅素化合物(例如經純化之二氫楊梅素)添加至化妝品或製造化妝品之材料中。在某些實施例中，化妝品可為護髮產品或護膚產品，例如包含(但不限於)本文在別處闡述之護髮或護膚產品。
在某些實施例中，已將經純化之二氫楊梅素化合物直接添加至化妝品或製造化妝品之材料中。用於製造化妝品之材料可包括(例如)在添加二氫楊梅素化合物後添加有其他成份之單一成份或多種成份。 該材料可係用於製造化妝品之成份之亞組。可在添加二氫楊梅素化合物之前或之後處理(即加熱、過濾、蒸發、混合、液化、氣霧化等)該材料。
在某些實施例中，二氫楊梅素化合物係自全株或植物組織(例如果實)純化。在某些實施例中，二氫楊梅素化合物係自以下植物純化：拐棗、檀郎草、山地松、顯齒蛇葡萄、蘇門答臘算盤子、高山玫瑰杜鵑花、白歐石楠、胡浪柳、人心果、長春花、文冠果或楊梅。在某些實施例中，二氫楊梅素化合物係以化學方式合成。在某些實施例中，二氫楊梅素化合物係自經銷商購得。
在某些實施例中，已添加至化妝品或製造化妝品之材料中之二氫楊梅素化合物係至少約80%純、至少約85%純、至少約90%純、至少約91%純、至少約92%純、至少約93%純、至少約94%純或至少約95%純。在某些實施例中，已添加至化妝品或製造化妝品之材料中之二氫楊梅素化合物係大於95%純，例如至少約96%純、至少約97%純、至少約98%純、至少約99%純或約99%純。
在某些實施例中，化妝品(例如護髮產品或護膚產品)中之二氫楊梅素化合物之濃度係約0.01μM至約250μM。例如，化妝品中之二氫楊梅素化合物之濃度係約0.01μM、約0.05μM、約0.1μM、約0.2μM、約0.3μM、約0.4μM、0.5μM、約0.6μM、約0.7μM、約0.8μM、約0.9μM、約1μM、約2μM、約3μM、約4μM、約5μM、約6μM、約7μM、約8μM、約9μM、約10μM、約25μM、約50μM、約100μM、約150μM、約200μM或約250μM，包含該等值之間之任何範圍。在某些實施例中，化妝品(例如護髮產品或護膚產品)中之二氫楊梅素化合物之濃度係約至少約5%(w/v-%)或至少約5%(w/w-%)、至少約6%(w/v-%)或至少約6%(w/w-%)、至少約7%(w/v-%)或至少約7%(w/w-%)、至少約8%(w/v-%)或至少約8%(w/w-%)、至少約9%(w/v-%)或至少約9%(w/w-%)、至少約10%(w/v-%)或至少約10%(w/w-%)、至少約11%(w/v-%)或至少約11%(w/w-%)、至少約12%(w/v-%)或至少約12%(w/w-%)、至少約13%(w/v-%)或至少約13% (w/w-%)、至少約14%(w/v-%)或至少約14%(w/w-%)、至少約15%(w/v-%)或至少約15%(w/w-%)、至少約16%(w/v-%)或至少約16%(w/w-%)、至少約17%(w/v-%)或至少約17%(w/w-%)、至少約18%(w/v-%)或至少約18%(w/w-%)、至少約19%(w/v-%)或至少約19%(w/w-%)、至少約20%(w/v-%)或至少約20%(w/w-%)、至少約21%(w/v-%)或至少約21%(w/w-%)、至少約22%(w/v-%)或至少約22%(w/w-%)、至少約23%(w/v-%)或至少約23%(w/w-%)、至少約24%(w/v-%)或至少約24%(w/w-%)或至少約25%(w/v-%)或至少約25%(w/w-%)，包含該等值之間之任何範圍。
在某些實施例中，化妝品為護髮產品，包含(但不限於)例如洗髮精、護髮素、發膜、噴霧或薄霧、凝膠、摩絲、發泡劑、漿液、膏糊、發膏劑、粉劑、油、乳液、乳霜、蠟、釉料、薄荷、補劑、洗液、軟膏、磨砂劑、增亮劑、拉直劑、鬆弛劑、捲曲劑或染料。在某些實施例中，化妝品為護膚產品，包含(但不限於)例如洗液、保濕劑、面部磨砂劑、面部清潔劑或清除劑、防曬劑、皮膚貼片、擦洗劑或去角質產品、收斂劑、調色劑、面膜、去皮劑、凝膠、乳霜、薄荷、蠟、油、油膏、卸妝液、驅蟲劑、肥皂、化妝產品(例如粉底、遮瑕膏或膚色校正劑、腮紅或紅粉、唇膏、唇彩、護唇膏、古銅色化妝品、定妝噴霧、粉劑等)、薄霧、噴霧、軟膏、擦劑、局部鎮痛劑、局部抗組胺藥或乳液。
本發明亦提供將本文所闡述之化妝品施用至個體之皮膚或毛髮區域以治療毛髮掉落、促進毛髮生長、延緩或逆轉皮膚老化體徵或治療慢性壓力或焦慮之方法。
D.製造包括二氫楊梅素化合物之化妝品之方法
在又一態樣中，本發明提供製造化妝品(例如護髮產品或護膚產品)之方法，該等方法包括將二氫楊梅素化合物(例如二氫楊梅素)添加 至化妝品或製造化妝品之材料中。在一些實施例中，如本文所闡述，在該等方法中使用純化之二氫楊梅素化合物，如純化二氫楊梅素，例如純度介於至少約80%純與至少約99%純之間，或大於約99%純。在某些實施例中，如本文其他闡述，使用該等方法來製造護髮產品或護膚產品。在某些實施例中，化妝品中之二氫楊梅素化合物之最終濃度係介於約0.01μM與約250μM之間。
在某些實施例中，已將純化之二氫楊梅素化合物直接添加至化妝品或製造化妝品之材料中。用於製造化妝品之材料可包括例如單一成份或多種成份，在添加二氫楊梅素化合物後添加其他成份至其中。 該材料可係用於製造化妝品之亞組成份。可在添加二氫楊梅素化合物之前或之後處理(即加熱、過濾、蒸發、混合、液化、氣霧化等)該材料。
在某些實施例中，二氫楊梅素化合物係自全株植物或植物組織純化。在某些實施例中，二氫楊梅素化合物係自以下植物純化：拐棗、檀郎草、山地松、顯齒蛇葡萄、蘇門答臘算盤子、高山玫瑰杜鵑花、白歐石楠、胡浪柳、人心果、長春花、楊梅或文冠果。在某些實施例中，二氫楊梅素化合物係以化學方式合成。在某些實施例中，二氫楊梅素化合物係自經銷商購得。
在某些實施例中，已添加至化妝品或製造化妝品材料中之二氫楊梅素化合物係至少約80%純、至少約85%純、至少約90%純、至少約91%純、至少約92%純、至少約93%純、至少約94%純或至少約95%純。在某些實施例中，已添加至化妝品或製造化妝品材料中之二氫楊梅素化合物係大於95%純，例如至少約96%純、至少約97%純、至少約98%純、至少約99%純或約99%純。
在該等方法之某些實施例中，化妝品(例如護髮產品或護膚產品)中之二氫楊梅素化合物之最終濃度係約0.01μM、約0.05μM、約0.1 μM、約0.2μM、約0.3μM、約0.4μM、0.5μM、約0.6μM、約0.7μM、約0.8μM、約0.9μM、約1μM、約2μM、約3μM、約4μM、約5μM、約6μM、約7μM、約8μM、約9μM、約10μM、約25μM、約50μM、約100μM、約150μM、約200μM或約250μM，包含該等值之間之任何範圍。在該等方法之某些實施例中，化妝品(例如護髮產品或護膚產品)中之二氫楊梅素化合物之濃度係約至少約5%(w/v-%)或至少約5%(w/w-%)、至少約6%(w/v-%)或至少約6%(w/w-%)、至少約7%(w/v-%)或至少約7%(w/w-%)、至少約8%(w/v-%)或至少約8%(w/w-%)、至少約9%(w/v-%)或至少約9%(w/w-%)、至少約10%(w/v-%)或至少約10%(w/w-%)、至少約11%(w/v-%)或至少約11%(w/w-%)、至少約12%(w/v-%)或至少約12%(w/w-%)、至少約13%(w/v-%)或至少約13%(w/w-%)、至少約14%(w/v-%)或至少約14%(w/w-%)、至少約15%(w/v-%)或至少約15%(w/w-%)、至少約16%(w/v-%)或至少約16%(w/w-%)、至少約17%(w/v-%)或至少約17%(w/w-%)、至少約18%(w/v-%)或至少約18%(w/w-%)、至少約19%(w/v-%)或至少約19%(w/w-%)、至少約20%(w/v-%)或至少約20%(w/w-%)、至少約21%(w/v-%)或至少約21%(w/w-%)、至少約22%(w/v-%)或至少約22%(w/w-%)、至少約23%(w/v-%)或至少約23%(w/w-%)、至少約24%(w/v-%)或至少約24%(w/w-%)或至少約25%(w/v-%)或至少約25%(w/w-%)，包含該等值之間之任何範圍。
在某些實施例中，化妝品為護髮產品，包含(但不限於)例如洗髮精、護髮素、發膜、噴霧或薄霧、凝膠、摩絲、發泡劑、漿液、膏糊、發膏劑、粉劑、油、乳液、乳霜、蠟、釉料、薄荷、補劑、洗液、軟膏、磨砂劑、增亮劑、拉直劑、鬆弛劑、捲曲劑或染料。在某些實施例中，化妝品為護膚產品，包含(但不限於)例如洗液、保濕劑、面部磨砂劑、面部清潔劑或清除劑、防曬劑、皮膚貼片、擦洗劑 或去角質產品、收斂劑、調色劑、面膜(例如面部面膜)、墊、去皮劑、凝膠、乳霜、薄荷、蠟、油、油膏、卸妝液、驅蟲劑、肥皂、浴鹽、化妝產品(例如粉底、遮瑕膏或膚色校正劑、腮紅或紅粉、唇膏、唇彩、護唇膏、古銅色化妝品、定妝噴霧、粉劑等)、薄霧、噴霧、軟膏、擦劑、局部鎮痛劑、局部抗組胺藥、乳液或面部治療套組。
E.製造套組及物件
本發明亦提供包括本發明之化妝品之製造套組及物件，該化妝品封裝於具有標籤之容器中，該標籤指示該產品可用於促進毛髮生長、逆轉毛髮掉落(或變禿)、促進天然毛髮再生長、增加稀疏(或變稀疏)毛髮之密度或預防毛髮掉落(或變禿)。本發明亦提供包括本發明之化妝品之製造套組及物件，該化妝品封裝於具有標籤之容器中，該標籤指示該產品可用於延緩皮膚老化或逆轉皮膚老化體徵。在某些實施例中，標籤可進一步指示該產品具有減壓、安神及/或緩解效應。在某些實施例中，標籤指示化妝品之成份包含二氫楊梅素化合物，例如二氫楊梅素。
實例
提供以下實例用以說明而非限制所主張之本發明。應理解，本文所闡述之實例及實施例僅出於說明性目的，且基於其之各種修改或變化應為熟習此項技術者所瞭解且欲納入本申請案之精神與範圍內及隨附申請專利範圍之範疇內。
實例1：二氫楊梅素(DHM)在治療壓力誘導之毛髮掉落中之用途
二氫楊梅素(DHM)係自拐棗萃取並純化。萃取製程涉及以下步驟。在80℃-85℃下使用索氏萃取(裝置)用70%乙醇以植物組織之10倍體積萃取拐棗植物(例如果實)。實施兩次萃取。第一次萃取為2小時，且第二次萃取為1.5小時。將萃取物冷卻至室溫且過濾。濃縮濾 液以使反應器中之化合物結晶且然後離心分離沈澱。在80℃-85℃下使用索氏萃取(裝置)用8倍體積之80%乙醇將沈澱再萃取1小時。將萃取物冷卻至室溫並過濾。濃縮濾液以使反應器中之化合物重結晶。離心濾液來分離沈澱，且然後在75℃-80℃下在常規大氣壓下乾燥沈澱。將乾燥材料研磨成粉末即為最終產品(BluCetinTM)。如藉由HPLC所測試，產品BluCetinTM含有98% DHM。
為確定局部施用DHM是否有毒或引起過敏反應，將混合有1g DHM之凡士林(Vaseline)於c57BL/6J小鼠之剃毛皮膚上施用6週。動物不展現與過敏反應相關之疹、充血或其他反應。此外，動物不展現任何體重或代謝速率變化。
使用兩組8週齡C57BL/6J小鼠來測試DHM在治療壓力誘導之毛髮掉落中之有效性。藉由將測試組中之小鼠各自於具有多個通風氣孔的50ml經改質透明聚苯乙烯尖底離心管中每日限制3小時並連續限制21天來誘導第一組(n=20)之慢性壓力。使第二組小鼠(n=10)在其圈養籠中不受干擾(Fernandex-Vozmediano等人(1994)「Contact dermatitis due to topical spironolactone.」Contact Dermatitis 30：118-9；Tresch等人(2011)「T cell-mediated acute localized exanthematous pustulosis caused by finasteride.」J Allergy Clin Immunol 129：589-94)。完成21天壓力誘導循環後戒斷兩天。限制於尖底管中之小鼠展現彌漫性毛髮掉落，此為慢性壓力之症狀(圖1)。亦經由舉臂式十字迷宮(EPM)及曠野測試(OFT)來評價齧齒類動物之壓力等級。EPM及OFT係通常用來藉由量測小鼠之運動能力及探索意願來評價焦慮之行為測試。當焦慮時，齧齒類動物天然傾向於封閉黑暗空間而非開放明亮的空間。在EPM測試中，將每一組之個體小鼠置於十字形裝置上，該十字形裝置係自地板隆起且具有兩個開放臂及兩個封閉臂。在EPM背景下，藉助小鼠避開迷宮之非封閉臂之程度來量測焦慮相關行為。如圖2A及圖 2B中所顯示，無壓力小鼠探索開放臂，而經慢性壓力之小鼠避開開放臂且將其運動限於封閉臂中。在OFT中，將小鼠各自置於由牆壁圍繞之空桌子上，且監測小鼠之運動及其用來運動之時間。在OFT背景下，藉助小鼠避開開放中心及停留在牆壁附近之程度來量測焦慮相關行為。如圖2C及圖2D中所顯示，無壓力小鼠探索桌子之中心，而經慢性壓力之小鼠避開中心且保持在角落中。概言之，結果顯示，觀察到經慢性壓力之小鼠展現毛髮掉落及與焦慮相關行為二者。
然後將經慢性壓力之小鼠分成兩組：一組(n=10)用DHM(1μM DHM存於1盎司凡士林中)治療且另一組(n=10)僅用凡士林治療。簡言之，將凡士林(即含或不含1μM DHM)每天一次施用至小鼠之禿斑達6週。治療後，觀察經DHM治療之小鼠的毛髮再生長(圖3)。對所有小鼠(即無壓力；經壓力且經DHM治療；及經壓力且經單獨凡士林治療)重複EPM及OFT。如圖4A及圖4B中所顯示，經凡士林+ DHM治療之經壓力之小鼠與無壓力對照小鼠一樣意欲探尋EPM裝置之開放臂。與此相反，經單獨凡士林治療之經壓力之小鼠持續避開開放臂且將其運動限於封閉臂中。在OPT中觀察到類似行為模式。與彼等無壓力小鼠相比，經凡士林+ DHM治療之經壓力之小鼠展現顯著增加的運動能力及較長運動距離，此指示自慢性壓力恢復(圖4C及圖4D)。經單獨凡士林治療之經壓力之小鼠持續展現焦慮相關行為，例如顯著缺乏運動能力(圖4C及圖4D)。因此，觀察到毛髮掉落及行為焦慮在經DHM治療之經壓力之小鼠中得到逆轉。
實例2：二氫楊梅素(DHM)治療對毛髮生長之效應
該研究使用總共40隻7週齡野生型C57BL/6J雄性小鼠。將小鼠個別圈養(一隻小鼠/籠)。將小鼠隨機指定給每組含有10隻小鼠之四個治療組中之一者。治療組包含媒劑對照組、陽性對照組(2%米諾地爾)、5% DHM(w/w-%)組及10% DHM(w/w-%)組。
用於所有治療組之媒劑係以下物質之混合物：變性醇、丙二醇、水、乙基己基甘油及苯氧基乙醇。用於DHM治療組中之DHM具有98%之純度。
媒劑對照組含有以下濃度百分比(w/w-%)：20%變性醇、50%丙二醇、29.5%水及0.5%乙基己基甘油及苯氧基乙醇。
2%米諾地爾陽性對照組含有以下濃度百分比(w/w-%)：20%變性醇、2%米諾地爾、50%丙二醇、27.5%水及0.5%乙基己基甘油及苯氧基乙醇。
5% DHM治療組含有以下濃度百分比(w/w-%)：20%變性醇、5% DHM、50%丙二醇、24.5%水及0.5%乙基己基甘油及苯氧基乙醇。
10% DHM治療組含有以下濃度百分比(w/w-%)：20%變性醇、10% DHM、50%丙二醇、19.5%水及0.5%乙基己基甘油及苯氧基乙醇。
藉由剪口及局部施用巰基乙酸鈣以使剪口區域脫毛來移除每一小鼠之背側皮膚(2×5cm)之毛髮。第二天，將無可見傷口之小鼠用於研究。使小鼠每天接受1ml其各別治療劑之每日局部施用。藉由分析照片來量化毛髮再生長，該等照片係在局部治療後總共21天內每4天(第0天、第4天、第8天、第12天、第16天及第21天)對每一小鼠拍照得來。對於每一小鼠，分析背部3cm2之區域。所有實驗持續21天。
使用簡單評級系統對治療達8天之小鼠評估生長期之誘導：0=無生長期；1=<50%之總區域處於生長期；2=>50%且<100%處於生長期；且3=100%總區域處於生長期。使用簡單評級系統對治療達12天之小鼠評估毛髮再生長：0=無毛髮；1=<50%之總區域覆蓋有毛髮；2=>50%且<100%之總區域覆蓋有毛髮；且3=100%之總區域覆蓋有毛髮。
為確定DHM是否促進生長期誘導，使用C57BL/6小鼠，此乃因已知C57BL/6小鼠之背側毛髮具有時間同步化之毛髮生長循環。C57BL/6小鼠之剃毛皮膚為粉色，此然後隨生長期開始而變深。脫毛8天後，黑色皮膚區域在小鼠中清晰可見。
如圖5中所顯示，在生長期之誘導中，經10% DHM之治療與經媒劑對照之治療顯著不同，且與經陽性對照(2%米諾地爾)之治療類似。與經媒劑對照之治療相比，經10% DHM之治療亦顯示毛髮再生長在統計上顯著增加(圖6)。經10% DHM之治療結果亦與利用2%米諾地爾陽性對照觀察到之效應類似(圖6)。

Claims (11)

  1. 一種二氫楊梅素化合物或其鹽之用途，其係用於製備用於治療具有休止期脫髮(TE)或斑禿之個體毛髮掉落或誘導其毛髮生長之藥物，其中該藥物擬施用至個體之頭皮，其中該二氫楊梅素化合物具有式(I)：
    Figure TWI669116B_C0001
    其中各X係氫。
  2. 如請求項1之用途，其中該二氫楊梅素化合物提供於護髮產品中。
  3. 如請求項2之用途，其中該護髮產品係洗髮精、護髮素或護髮噴霧。
  4. 如請求項2或3之用途，其中該護髮產品中之該二氫楊梅素化合物之濃度係至少約5%(w/v-%)或至少約5%(w/w-%)。
  5. 如請求項2或3之用途，其中該護髮產品中之該二氫楊梅素化合物之濃度係至少約10%(w/v-%)或至少約10%(w/w-%)。
  6. 一種二氫楊梅素化合物或其鹽之用途，其係用於製備用於預防毛髮掉落之藥物，其中該藥物擬施用至具有休止期脫髮(TE)或斑禿之個體之頭皮，其中該二氫楊梅素化合物具有式(I)：
    Figure TWI669116B_C0002
    其中各X係氫。
  7. 如請求項6之用途，其中該二氫楊梅素化合物提供於護髮產品中。
  8. 如請求項7之用途，其中該護髮產品係洗髮精、護髮素或護髮噴霧。
  9. 如請求項1至3及6至8中任一項之用途，其中該二氫楊梅素化合物係合成的或自拐棗(Hovenia dulcis)之全株植物或植物組織純化。
  10. 如請求項1至3及6至8中任一項之用途，其中該二氫楊梅素化合物係自以下植物之全株或植物組織純化：檀郎草(Leptarrhena pyrolifolia)、山地松(Pinus contorta)、顯齒蛇葡萄(Ampelopsis grossedentata)、蘇門答臘算盤子(Glochidion sumatranum)、高山玫瑰杜鵑花(Rhododendron ferrugineum)、白歐石楠(Erica arborea)、胡浪柳(Salix hulteni)、人心果(Manilkara zapota)、長春花(Catharanthus roseus)、楊梅(Myrica rubra)或文冠果(Xanthoceras sorbifolia)。
  11. 如請求項1至3及6至8中任一項之用途，其中該個體具有慢性壓力(stress)、禿髮及/或禿頂。
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