JP3276701B2 - しわ改善剤及び角化改善剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はしわ改善剤及び角化改善
剤に関し、更に詳しくはしわの予防・改善作用に優れる
しわ改善剤及び皮膚の正常な機能維持を可能にし抗フケ
作用や日焼けの改善作用に優れる角化改善剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】近年、
健康で美しい肌を保つことが、老若男女を問わず、重大
な関心事となっている。ところが、肌は、温湿度、紫外
線、化粧品、加齢、疾病、ストレス、食習慣等により微
妙な影響を受け、そのため、肌の諸機能（生体からの水
分等の損失を防ぎ、体温の恒常的維持を司どる機能、外
界からの物理的・化学的刺激及び種々の細菌からの身体
保護機能、皮膚の弾力性を保持し、表面形態を決定する
機能等）の減退、肌の老化など、種々のトラブルが発生
する。

【０００３】これらのうち、真皮のトラブルの１つであ
るしわは、加齢や太陽光線による皮膚の老化により発生
する。すなわち、真皮の繊維組織を作る細胞は太陽光線
への露出や年齢の増加とともに小さくかつ少なくなり、
特にコラーゲン繊維が大きく失われ、真皮の退化、皮下
脂肪組織の減少などにより皮膚が老化し、これが主にし
わ、弛緩及び弾力性喪失の原因となる。

【０００４】従来、このような老化作用によるしわを抑
制したり、治療したりするために、種々の組成物や方法
が提案されている（特開昭６２−１８５００５号公報、
特開昭６２−５０２５４６号公報、特開平２−７２１５
７号公報、特開平２−２８８８２２号公報等）。

【０００５】しかし、これらはいずれも、満足のいくし
わ改善効果を奏するものではなかった。

【０００６】一方、表皮における乾性、脂性肌、フケ症
等の尋常性の皮膚トラブルは、外環境の変化（季節変
化、紫外線等）や生理機能の変動（加齢や疾患に伴う）
といった生体に作用する体内外の因子による皮膚組織の
機能異常、これらにより誘起される皮膚肥厚や不全角化
等により発生する。このような皮膚トラブルを予防、改
善する主たる試みとしては、合成あるいは天然の保湿成
分の塗布により皮膚の乾燥を防ぎ皮膚の保湿能を高める
方法、血行促進剤の塗布により血行促進を改善する方法
等がなされてきた。

【０００７】しかし、これらの方法は種々の皮膚トラブ
ルの予防、改善効果、その持続性、薬剤の安定性・安全
性等の点で、種々の問題を有している。すなわち、これ
らの方法は、一般に、表皮、特に角層表面の水分を補給
するもの又は保湿成分の一部を補うものであることか
ら、その効能及び効果は一時的なものであり、永続的な
皮膚の改善は期待できないものであった。

【０００８】そこで、しわの発生を抑制し、かつ消滅せ
しめる作用に優れ、一方、皮膚の不全角化、表皮肥厚、
脂質代謝異常等に対し顕著な抑制作用を有する物質の開
発が望まれていた。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み鋭意検討した結果、後述する特定のアミン誘導
体が、しわ改善及び角化改善に顕著な作用を示すことを
見出し、本発明を完成するに至った。

【００１０】すなわち、本発明は、下記一般式（１）

【００１１】

【化３】

【００１２】で表わされるアミン誘導体又はその酸付加
塩若しくは四級化物からなるしわ改善剤又は角化改善剤
を提供するものである。

【００１３】また、本発明は、下記一般式（Ａ）

【００１４】

【化２】

【００１５】で表わされるアミン誘導体を含有する皮膚
外用剤を提供するものである。また、一般式（１）中、
Ｒ¹ が炭素数８〜４０の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基で
あり、かつＹが水酸基であるアミン誘導体（１′）、及
びＲ¹ がウンデカメチレン基、ドデカメチレン基、トリ
デカメチレン基又はテトラデカメチレン基であり、Ｘが
水酸基であり、かつＹが水素原子であるアミン誘導体
（１″）は新規化合物であり、本発明は当該化合物をも
提供するものである。

【００１６】本発明に使用される一般式（１）で表わさ
れるアミン誘導体のうち、Ｙが水素原子であるものの一
部については既知であり、従来セメントの安定化剤（特
開昭５６−１３４５５４号公報）、ジベンジリデンソル
ビトールの安定化剤（特開平２−５９５８７号公報）、
経皮吸収促進剤（特開平１−２６８６４８号公報）等と
して知られている。しかし、その皮膚に対する作用、特
にしわ及び角化改善作用については、全く知られていな
かった。

【００１７】一般式（１）中、Ｒ¹ で示される二価の炭
化水素基は飽和でも不飽和のものでもよく、その具体例
としては、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレ
ン、ウンデカメチレン、ドデカメチレン、トリデカメチ
レン、テトラデカメチレン、ヘキサデカメチレン、トリ
アコンタメチレン、ヘキサデカン−１，１０−ジイル、
７−ヘキサデセン−１，１０−ジイル、２−ヒドロキシ
ウンデカン−１，１１−ジイル、２−ヒドロキシトリデ
カン−１，１３−ジイル、２−ヒドロキシテトラデカン
−１，１４−ジイル等の基が挙げられる。

【００１８】一般式（１）中、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ の具
体例としては、水素原子、及びメチル、エチル、ブチ
ル、ヘキシル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシメチ
ル、ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、
１，２，３−トリヒドロキシプロピル、１，２，３，４
−テトラヒドロキシブチル、１，２，３，４，５−ペン
タヒドロキシペンチル等の基が挙げられる。

【００１９】一般式（１）中、Ｒ⁵ の具体例としては、

【００２０】

【化５】

【００２１】等が挙げられる。

【００２２】一般式（１）中、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 及びＲ
⁹ で示される酸素原子を含んでいてもよい炭素数１〜２
０の炭化水素基としては、直鎖、分岐鎖、環状のいずれ
でもよいが、具体例としては、水素原子、メチル、エチ
ル、ブチル、ヘキシル、オクチル、ドデシル、ヘキサデ
シル、オクタデシル、２−エチルヘキシル、アリル、２
−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、
２−ヒドロキシプロピル、６−ヒドロキシヘキシル、９
−ヒドロキシノニル、１２−ヒドロキシドデシル、フェ
ニル、ベンジル、テトラヒドロピラニル等の基が挙げら
れる。

【００２３】一般式（Ａ）中、Ｒ^1'が炭素数８〜４０の
直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であり、かつＹ'が水酸基
であるアミン誘導体（１′）及び一般式（１）中、Ｒ¹
がウンデカメチレン基、ドデカメチレン基、トリデカメ
チレン基又はテトラデカメチレン基であり、Ｘが水酸基
であり、かつＹが水素原子であるアミン誘導体（１″）
は新規化合物である。

【００２４】本発明に使用されるアミン誘導体（１）
は、特に限定されないが、例えば下記反応式Ｉ、II又は
IIIに従い製造できる。

【００２５】

【化６】

【００２６】すなわち、アルコール（２）をハロゲン化
又はスルホン酸エステル化して得られる化合物（３）に
アミン（４）を付加させることにより製造できる。

【００２７】

【化７】

【００２８】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｘは前記と同義である。）

【００２９】すなわち、Ｙが水酸基の場合には、エポキ
シド（５）にアミン（４）を付加させることにより製造
できる。

【００３０】

【化８】

【００３１】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｘ、Ｙは前記と同義である。）

【００３２】すなわち、Ｒ³ が水素原子の場合には、ア
ミド（６）をＬｉＡｌＨ₄ 等で還元することによっても
製造できる。

【００３３】このようにして得られるアミン誘導体
（１）は、更に必要に応じて常法により塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸等の無機酸塩、又はコハク酸、フマル酸、ヘ
キサデカン酸、オクタデカン酸、乳酸、グリコール酸、
クエン酸、酒石酸、安息香酸等の有機酸塩とすることも
できる。

【００３４】また、低級アルキルハライドと反応させる
ことにより、四級化物とすることもできる。

【００３５】前記アミン誘導体（１）又はその酸付加塩
若しくは四級化物は、しわの発生を抑制し、また、しわ
を消滅させる作用を有することから、しわ改善剤として
使用できる。本発明のしわ改善剤は、内服、外用その他
いずれの方法によっても投与可能であり、また有効成分
として、前記アミン誘導体（１）又はその酸付加塩若し
くは四級化物の他に通常使用される抗炎症剤、ビタミン
類等を必要に応じ適宜配合できる。

【００３６】一方、前記アミン誘導体（１）又はそれら
の酸付加塩若しくは四級化物は、表皮細胞ＤＮＡ合成を
抑制し、分化誘導を促進し、表皮肥厚を抑制する作用を
有する。すなわち、皮膚の表皮細胞の異常角化を正常化
する作用を有し、角化改善剤として使用できる。本発明
の角化改善剤は、上記しわ改善剤と同様、内服、外用そ
の他いずれの方法によっても投与可能であり、また有効
成分として、前記アミン誘導体（１）又はその酸付加塩
若しくは四級化物の他に通常使用される抗炎症剤、ビタ
ミン類等を必要に応じ適宜配合できる。

【００３７】本発明のアミン誘導体（Ａ）又はその酸付
加塩若しくは四級化物は、該化合物を有効成分として皮
膚外用剤に配合される。皮膚外用剤としては、薬用皮膚
外用剤、化粧薬用皮膚外用剤、化粧料等の種々の使用形
態をとることができる。

【００３８】薬用皮膚外用剤及び化粧薬用皮膚外用剤と
しては、例えば、薬効成分を含有する各種の軟膏剤が挙
げられる。軟膏剤としては、油性基剤をベースとするも
の、油／水、水／油型の乳化系基剤をベースとするもの
のいずれであってもよい。上記油性基剤としては、特に
制限はなく、例えば、植物油、動物油、合成油、脂肪
酸、及び天然又は合成のグリセライド等が挙げられる。
また、上記薬効成分としては、特に制限はなく、例え
ば、鎮痛消炎剤、鎮痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟
化剤、ホルモン剤、ビタミン類等を必要に応じて適宜使
用することができる。

【００３９】また、化粧料として使用する場合は、化粧
料成分として一般に使用されている油分、保湿剤、美白
剤、紫外線吸収剤、アルコール類、キレート剤、pH調整
剤、防腐剤、増粘剤、色素、香料等を任意に組み合わせ
て配合することができる。化粧料としては、種々の用途
及び形態、例えば、水／油又は油／水型の乳化化粧料、
クリーム、化粧乳液、化粧水、油性化粧料、口紅、ファ
ンデーション、皮膚洗浄剤、ヘアートニック、整髪剤、
養毛剤、育毛剤として用いることができる。本発明の皮
膚外用剤は、常用の方法により上記種々の形態のものに
調製することができる。

【００４０】アミン誘導体（Ａ）又はその酸付加塩若し
くは四級化物の皮膚外用剤への配合量は、特に制限され
ないが、通常、乳化系の皮膚外用剤の場合にはそれぞれ
全組成量の０．０００１〜５重量％（以下、「％」で示
す）であり、特に０．０００１〜０．１％が好ましい。
また、スクワラン等の液状炭化水素を基剤とする油性の
皮膚外用剤の場合ではそれぞれ全組成量の０．０００１
〜１０％であり、特に０．０００１〜０．１％が好まし
い。

【００４１】

【発明の効果】本発明のしわ改善剤は、しわの発生を顕
著に抑制し、またしわを消滅させる効果に優れるもので
あり、一方、角化改善剤は、紫外線その他種々の因子の
影響による皮膚の不全角化、表皮肥厚、脂質代謝異常な
どに対し顕著な抑制作用を有し、しかも、皮膚の正常な
機能を回復させ、更に恒常性の維持に資するものであ
り、特に優れた抗フケ効果や日焼け後の肌の改善効果を
有する。

【００４２】

【実施例】以下に本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００４３】製造例１ １−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２，１６−ヘキ
サデカンジオール（１′ａ）の製造

【００４４】

【化９】

【００４５】攪拌器及び滴下ロート及びＮ₂ 導入管を備
えた３００ml ３口フラスコに、ジメチルスルホキシド
４０ml及び６０％水素化ナトリウム１．２ｇ（３０mmo
l）を仕込み、Ｎ₂ 雰囲気下、７５℃にて１．５時間攪
拌した後、室温まで冷却した。ここに臭化メチルトリフ
ェニルホスホニウム８．９３ｇ（２５mmol）のジメチル
スルホキシド４０ml溶液を１０分間かけて滴下し、更に
室温にて２０分間攪拌した。ここに１５−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）ペンタデカナール３．２７ｇ
（１０mmol）のＴＨＦ１５ml溶液を５分間かけて滴下
し、更に室温にて３０分間攪拌した。反応終了後、水を
加え、ヘキサンで抽出し、減圧濃縮した後、残渣をシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する
ことにより、１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−１５−ヘキサデセン１．４９ｇ（収率４６％）を得
た。

【００４６】攪拌器を備えた５００mlフラスコに、１−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−１５−ヘキサデ
セン１．４９ｇ（４．６mmol）、ＴＨＦ７０ml、メタノ
ール７０ml及びｐ−トルエンスルホン酸１９mg（０．１
mmol）を仕込み、４０℃にて１２時間攪拌した。反応終
了後、反応混合物を減圧濃縮し、５％ＮａＨＣＯ₃ 水溶
液を加え、クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去し
た。攪拌器、Ｎ₂ 導入管を備えた５００mlフラスコに、
この残渣及びジクロロメタン６０ml、ｍ−クロロ過安息
香酸２．６４ｇ（１５．３mmol）を仕込み、室温にて３
日間攪拌した。反応終了後、５％ＮａＨＣＯ₃ 水溶液を
加え、クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した後、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することに
より、１，２−エポキシ−１６−ヘキサデカノール０．
８９ｇ（収率７６％）を得た。

【００４７】攪拌装置、滴下ロート及びＮ₂ 導入管を備
えた５０ml ２口フラスコに、エタノールアミン４．１
４ｇ（６８mmol）及びエタノール０．８ｇを仕込み、Ｎ
₂ 雰囲気下で８０℃に加熱攪拌しつつ、これに１，２−
エポキシ−１６−ヘキサデカノール０．８７ｇ（３．４
mmol）のエタノール溶液を１．５時間かけて滴下し、８
０℃にて更に２時間攪拌した。反応終了後、エタノール
及び過剰のエタノールアミンを減圧下に留去し、残渣を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製
し、表記化合物（１′ａ）０．７２ｇ（収率６８％）を
得た。

【００４８】無色粉末 融点：１０２．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：３３６４，２９２０，２８５
２，１４６４，１３５０，１１２０，１０５６．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：１．１６−１．６４
（ｍ，２６Ｈ），２．４７−２．８６（ｍ，４Ｈ），
３．３７−３．７７（ｍ，５Ｈ）．

【００４９】製造例２ １−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１２−メチル−
２，１２−ヘニコサンジオール（１′ｂ）の製造

【００５０】

【化１０】

【００５１】攪拌器、滴下ロート及びＮ₂ 導入管を備え
た２００mlフラスコに、グリニャー反応用Ｍｇ １．２
２ｇ（５０mmol）、無水テトラヒドロフラン５０mlを仕
込み、Ｎ₂ 雰囲気下に室温で攪拌しながら１−ブロモ−
１０−ウンデセン１１．６６ｇ（５０mmol）を１時間か
けて滴下した。滴下終了後、更に１時間室温で攪拌し、
ここに２−ウンデカノン８．５２ｇ（５０mmol）を加
え、室温で１時間攪拌した。得られた反応混合物にＮＨ
₄Ｃｌ水溶液を加え、イソプロピルエーテルで抽出し、
減圧濃縮した。次に、上記の残渣を攪拌装置を備えた２
００mlフラスコに移し、ジクロロメタン５０ml、ｍ−ク
ロロ過安息香酸１２．１８ｇ（６０mmol）を加えて室温
で４８時間攪拌した。析出している固体を濾別後、減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製す
ることにより、２０，２１−エポキシ−９−メチル−９
−ヘニコサノール１０．１６ｇ（収率５９．７％）を得
た。

【００５２】攪拌器、滴下ロート及びＮ₂導入管を備え
た５０ml ２口フラスコに、エタノールアミン１８．３
ｇ（３００mmol）及びエタノール３．８ｇを仕込み、Ｎ
₂雰囲気下で８０℃に加熱攪拌しつつ、これに２０，２
１−エポキシ−９−メチル−９−ヘニコサノール５．１
１ｇ（１５mmol）を１．５時間かけて滴下した。滴下終
了後、エタノール及び過剰のエタノールアミンを減圧下
に留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマト
グラフィーで精製することにより、表記化合物４．５２
ｇ（収率７５％）を得た。

【００５３】淡黄色油状物 ＩＲ（ＮａＣｌ，cm^-1）：３３５２，２９２８，２８５
６，１４５８，１３７２，１１３０，１０４８，７４
８．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．０１
−１．７８（ｍ，３４Ｈ），２．４５−３．３０（ｍ，
８Ｈ），３．５３−３．８０（ｍ，３Ｈ）．

【００５４】製造例３ １６−〔Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ〕−１−ヘキサデカノール（１″ｃ）の製造

【００５５】

【化１１】

【００５６】攪拌器を備えた２００mlフラスコに、ジエ
タノールアミン１６．６ｇ（１５８mmol）及びシクロヘ
キサデカノリド２０．１ｇ（７９mmol）を仕込み、ここ
にナトリウムメトキシド０．２１ｇ（３．９mmol）を加
えて８０℃にて１８時間攪拌した。反応終了後、水を加
え析出してきた固体を濾過し、メタノールより再結晶し
て、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１６−ヒ
ドロキシヘキサデカナミド２３．３ｇ（収率８２％）を
得た。

【００５７】次に攪拌器、還流冷却管を備えた５００ml
フラスコに、ＬｉＡｌＨ₄ ３．０１ｇ（７９．３mmo
l）、テトラヒドロフラン２００mlを仕込み、Ｎ₂ 雰囲
気下室温で攪拌しながらＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシ
エチル）−１６−ヒドロキシヘキサデカナミド５．００
ｇ（１３．９mmol）を加え、６５℃にて１８時間攪拌し
た。室温まで冷却後、３％ＫＯＨ水溶液１５ｇを加え、
析出してくる塩を濾別した。次に溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製するこ
とにより、表記化合物（１″ｃ）２．９８ｇ（収率６２
％）を得た。

【００５８】無色固体 融点：６７．６−６８．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：３３３２，２９２０，２８５
２，１４７０，１０３８．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．１５−１．６８
（ｍ，３１Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２
Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５
４−３．６８（ｍ，６Ｈ）．

【００５９】製造例４ １６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−（２−テ
トラヒドロピラニロキシ）ヘキサデカン（１ｄ）の製造

【００６０】

【化１２】

【００６１】製造例３において、ジエタノールアミン及
びシクロヘキサデカノリドの代わりに、エタノールアミ
ン及び１６−（２−テトラヒドロピラニロキシ）ヘキサ
デカン酸メチルを用いて同様に反応を行い、表記化合物
（１ｄ）を得た。

【００６２】無色固体 ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：３２７６，２９２０，２８５
２，１４７４，１３６８，１１１６，１０６４，１０３
２．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．９０−１．９８
（ｍ，３４Ｈ），２．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６１
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．９８（ｍ，６
Ｈ），４．５２−４．６５（ｍ，１Ｈ）．

【００６３】製造例５ １６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−ヘキサデ
カノール（１″ｅ）の製造 HO(CH₂)₁₆-NH-(CH₂)₂-OH （１″ｅ） 攪拌器を備えた２００mlフラスコに、製造例４で得たア
ミン誘導体（１ｄ）４．８２実施例（１２．５mmol）及
びメタノール１００mlを仕込み、ここに１２Ｎ塩酸１．
４５ml（１７．４mmol）を加え、４０℃にて３０分攪拌
した。次いで４８％ ＮａＯＨ水溶液１．８８ｇ（２
２．５mmol）を加え、室温にて１時間攪拌した。減圧濃
縮後、水を加えて析出してくる結晶を濾過し、メタノー
ルから再結晶を行って表記化合物２．６４ｇ（収率７４
％）を得た。

【００６４】無色固体 融点：８０．０−８１．２℃ ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：３３７２，２９２０，２８４
８，１４７０，１１１０，１０５８．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：１．１５−１．６５
（ｍ，２８Ｈ），１．８８（ｂｒｓ，３Ｈ），２．６２
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４−３．６８（ｍ，４
Ｈ）．

【００６５】実施例１ 表皮角化細胞のＤＮＡ合成に対するアミン誘導体の抑制
効果： （１）方法 ａ）ヒト表皮角化細胞の培養 表皮角化細胞は、クラボウ（株）より発売されているヒ
ト正常角化細胞（商品名：エピパック）を購入し使用し
た。なお、細胞の維持、継代には同社より発売されてい
るヒト正常角化細胞用培地（商品名：Ｋ−ＧＭ）を用い
た。 ｂ）ＤＮＡ合成（チミジン取り込み測定）の測定 ２４穴プレート中で増殖状態に培養された角化細胞を使
用した。まず、各ウエルの培地を吸引除去し、脳下垂体
抽出液を添加していないＫ−ＧＭを４５０μl加え培地
交換を行った。その後、前記製造例により得られたアミ
ン誘導体（１′ａ）〜（１″ｅ）を添加した。更に、経
時的に０．２μCi／ml〔³Ｈ〕チミジンを加え、４時間
インキュベートした。その後、上清を吸引除去し、ＰＢ
Ｓ（−）で３回洗浄後、５００μl の２Ｎ ＮａＯＨを
加えた。３７℃で１０分間インキュベートした後、同量
の２Ｎ ＨＣｌを加え中和し、氷冷した１０％トリクロ
ロ酢酸を４ml加え３０分間静置した。ガラスフィルター
で沈澱物を回収した後、氷冷１０％トリクロロ酢酸３ml
で３回洗浄した。更に氷冷エタノール３mlで１回フィル
ターを洗浄したのち、ガラスフィルターを風乾し液体シ
ンチレーションカウンターでその放射活性を測定するこ
とにより細胞へのチミジンの取り込みを算定した。

【００６６】（２）結果 表１にアミン誘導体（１′ａ）〜（１″ｅ）をそれぞれ
１０μm 、１００μm添加したときの〔³Ｈ〕チミジンの
相対取り込み量を示す。

【００６７】

【表１】

【００６８】表１より、チミジンの取り込みが上記アミ
ン誘導体の添加により著しく減少すること、すなわち、
ヒト表皮角化細胞のＤＮＡ合成が阻害されることが明ら
かとなった。また、同条件下で処理したヒト表皮角化細
胞を４日目に観察したところ、ほとんどの細胞は不溶膜
（コーニファイド エンプロープ）となり、角化してい
ることがわかった。このことから、本アミン誘導体は表
皮の角化を促進する活性を有することが明らかとなっ
た。

【００６９】実施例２ ＵＶＢ照射によりヘアレスマウスに生成したしわへのア
ミン誘導体の作用： （１）ヘアレスマウス（ＨＲ／ＩＣＲ，実験開始時９週
齢）に、東芝健康線用ランプ２０ＳＥを６本使用してＵ
ＶＢ光を週３回照射した。エネルギー量はＴＯＫＹＯ
ＯＰＴＩＣＡＬ 社製のＵＶ−Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ
ＵＶＲ−３０５／３６５Ｄを用いて測定した。１回の照
射量は１ＭＥＤ以下とし、０．２８mW／cm ² のエネルギ
ー量で６５mJとした。照射期間は２０週間で、ヘアレス
マウス背部にしわが形成されていることを確認した後、
８匹ずつの群に分け、０．０２５％濃度のアミン誘導体
（１′ａ）〜（１″ｅ）のエタノール溶液を８０μl ず
つ週５回、６週間塗布し続けた。コントロールとしてエ
タノールのみ８０μl ずつサンプルをとり同様に塗布し
た。塗布終了後、しわの度合を肉眼により、下記の基準
（しわ指数）で評価した。結果を表２に示す。

【００７０】（しわ指数） １：しわが完全に消滅。 ２：しわがあるのかないのかわからない。 ３：しわが少しある。 ４：しわが非常にある。

【００７１】更に、しわの詳細を解析するため、各マウ
スについて、ハイドロフィリックエクザフレックス親水
性ビニルシリコーン印象材を用いて、皮膚のレプリカを
直径１cm² の大きさで３ケ所から採取した。このレプリ
カを水平状態にして３０度方向から光を照射し、しわに
よってできる陰の割合を画像解析装置を用いて面積率と
して求めた。結果を併せて表２に示す。

【００７２】

【表２】

【００７３】表２の結果から明らかなように、アミン誘
導体（１′ａ）、（１′ｂ）、（１″ｃ）、（１″ｅ）
を塗布することによりヘアレスマウス背部に生成したし
わを消滅させることができる。

【００７４】実施例３ 以下に組成を示すＷ／Ｏクリームを下記製造方法により
得た。

【００７５】

【表３】 （組成） （重量％） （１）アミン誘導体（１′ａ） ０．１ （２）コレステロール ０．５ （３）コレステロールイソステアレート １．０ （４）ポリエーテル変性シリコーン １．５ （５）環状シリコーン ２０．０ （６）メチルフェニルポリシロキサン ２．０ （７）メチルポリシロキサン ２．０ （８）硫酸マグネシウム ０．５ （９）５５％エタノール ５．０ （10）カルボキシメチルキチン （一丸ファルコス社製，キチンリキッドＨＶ） ０．５ （11）精製水 バランス

【００７６】（製造方法）（１）〜（７）を８０℃に加
温して溶解し、これに（８）〜（１１）を加えて均一に
混合し、Ｗ／Ｏクリームを調製した。

【００７７】実施例４ 以下に組成を示すＯ／Ｗクリームを下記製造方法により
得た。

【００７８】

【表４】 （組成） （重量％） （１）ポリオキシエチレン（10）硬化ヒマシ油 １．０ （２）モノステアリン酸ソルビタン ０．５ （３）ステアロイルメチルタウリンナトリウム ０．５ （４）セトステアリルアルコール ２．０ （５）ステアリン酸 １．８ （６）アミン誘導体（１″ｃ） ０．００１ （７）コレステロール １．５ （８）コレステリルイソステアレート １．０ （９）ジカプリン酸ネオペンチルグリコール ８．０ （10）メチルポリシロキサン ５．０ （11）グリセリン ５．０ （12）精製水 バランス

【００７９】（製造方法）（１）〜（１０）を８０℃に
加温して溶解し、これに（１１）〜（１２）を加えて均
一に混合し、Ｏ／Ｗクリームを調製した。

【００８０】実施例５ 以下に組成を示す保湿サンスクリーンクリームを下記製
造方法により得た。

【００８１】

【表５】 （組成） （重量％） （１）アミン誘導体（１″ｅ） ０．０５ （２）シリコン被覆酸化亜鉛 ７．０ （３）ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ３．０ （４）コレステリルイソステアレート １．０ （５）ポリエーテル変性シリコーン ２．０ （６）メチルポリシロキサン ５．０ （７）環状シリコーン １５．０ （８）硫酸マグネシウム １．０ （９）グリセリン ５．０ （10）精製水 バランス

【００８２】（製造方法）（１）〜（７）を８０℃に加
温して溶解し、これに（８）〜（１０）を加えて均一に
混合し、保湿サンスクリーンクリームを調製した。

【００８３】実施例６ 以下に組成を示すパック剤を下記製造方法により得た。

【００８４】

【表６】 （組成） （重量％） （１）アミン誘導体（１″ｃ）塩酸塩 ０．０５ （２）ポリビニルアルコール １５．０ （３）カルボキシメチルセルロースナトリウム ５．０ （４）プロピレングリコール ３．０ （５）エタノール ８．０ （６）精製水 バランス （７）香料 ０．５ （８）防腐剤、酸化剤 適量

【００８５】（製造方法）（１）〜（８）を７０℃に加
温して溶解した後冷却し、パック剤を製造した。

【００８６】実施例７ 以下に組成を示す軟膏を下記製造方法により得た。

【００８７】

【表７】 （組成） （重量％） （１）アミン誘導体（１″ｅ） ０．２ （２）白色ワセリン バランス （３）コレステリルイソステアレート ３．０ （４）流動パラフィン １０．０ （５）グリセリルエーテル １．０ （６）グリセリン １０．０

【００８８】（製造方法）（１）〜（６）を８０℃に加
温して溶解した後冷却し、軟膏を調製した。

【００８９】実施例３〜７で調製した本発明の皮膚外用
剤は、しわの発生抑制及び消滅効果に優れるとともに皮
膚の不全角化、表皮肥厚、脂質代謝異常を抑制し、正常
機能回復及び恒常性維持に優れるものであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 武馬 吉則 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606−６ (72)発明者 大須 弘之 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606−６ (72)発明者 矢田 幸博 栃木県芳賀郡二宮町久下田西１丁目115 −１ (72)発明者 樋口 和彦 栃木県芳賀郡市貝町市塙4594 (72)発明者 芋川 玄爾 栃木県宇都宮市氷室町1022−89 (56)参考文献 特開 平１−268648（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−207244（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 7/00 - 7/50 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 で表わされるアミン誘導体又はその酸付加塩若しくは四
   級化物からなるしわ改善剤。
2. 【請求項２】 請求項１記載の一般式（１）で表わされ
   るアミン誘導体又はその酸付加塩若しくは四級化物から
   なる角化改善剤。
3. 【請求項３】 下記一般式（Ａ） 【化１】 で表わされるアミン誘導体又はその酸付加塩若しくは四
   級化物を含有する皮膚外用剤。
4. 【請求項４】 請求項３記載の一般式（Ａ）中、Ｒ^1'が
   炭素数８〜４０の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であり、
   かつＹ'が水酸基であるアミン誘導体（１′）。
5. 【請求項５】 請求項１記載の一般式（１）中、Ｒ¹が
   ウンデカメチレン基、ドデカメチレン基、トリデカメチ
   レン基又はテトラデカメチレン基であり、Ｘが水酸基で
   あり、かつＹが水素原子であるアミン誘導体（１″）。