JP3964858B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents
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Description
このような皮膚トラブルを予防、改善する主たる試みとしては、合成あるいは天然の保湿成分の塗布により皮膚の乾燥を防ぎ皮膚の保湿能を高める方法、血行促進剤の塗布により血行促進を改善する方法等がなされてきた。
で表わされるアミン誘導体を含有する皮膚外用剤を提供するものである。
で示される基となる場合がある。一般式(1)においては、Yがこの基であって、R2 とR3 がともにメチレンであり、R4とR5 がともに水素原子である場合は除かれる。ここで、R9 及びR10としては、水素原子、ヒドロキシメチル基、メチル基、エチル基、2−ヒドロキシエチル基が好ましく、特に水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基が好ましい。また、R11及びR12としては、水素原子、ヒドロキシメチル基、1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル基が好ましく、特に水素原子が好ましい。
更にR1 が酸素原子を含んでいてもよい炭素数1〜22の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であり、R5 が水素原子又はメチル基であり、R6又はR7 及びR8 が炭素数1〜3の炭化水素であり、R9 及びR10が水素原子又はメチル基、ヒドロキシメチル基であり、R11及びR12が水素原子であるものが好ましい。
更にまた、R1 が12−ヒドロキシオクタデシル基であり、R5 が水素原子であり、R6 又はR7及びR8 が炭素数1〜3の炭化水素基であり、R9 及びR10が水素原子、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、R11及びR12が水素原子であるものが好ましい。
従って、アミン誘導体(1)又は(2)は、しわ改善効果、角化改善効果、或いは日焼けなどにより引き起こされる皮膚の色素沈着の原因物質であるメラニン代謝を早めることによって皮膚の色素沈着の改善効果(美白効果)を有する皮膚外用剤として使用できる。
軟膏剤としては、油性基剤をベースとするもの、油/水、水/油型の乳化系基剤をベースとするもののいずれであってもよい。上記油性基剤としては、特に制限はなく、例えば、植物油、動物油、合成油、脂肪酸、及び天然又は合成のグリセライド等が挙げられる。また、上記薬効成分としては、特に制限はなく、例えば、鎮痛消炎剤、鎮痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤、ビタミン類等を必要に応じて適宜使用することができる。
化粧料としては、種々の用途及び形態、例えば、水/油又は油/水型の乳化化粧料、クリーム、化粧乳液、化粧水、油性化粧料、口紅、ファンデーション、皮膚洗浄剤、ヘアートニック、整髪剤、養毛剤、育毛剤、入浴剤として用いることができる。本発明の皮膚外用剤は、常用の方法により上記種々の形態のものに調製することができる。
1−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−2−メチル−3−テトラデシロキシ−2−プロパノール(1−a)の製造
次に攪拌装置及び滴下ロートを備えた100mlフラスコに、エタノールアミン16.8g(280mmol)及びエタノール15gを仕込み、80℃にて攪拌しながら1,2−エポキシ−2−メチル−3−テトラデシロキシプロパン5.00g(17.6mmol)のエタノール溶液を3時間かけて滴下し、更に2時間攪拌を続けた。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表記化合物4.13g(収率68%)を得た。
融点:49.1−50.2℃
IR(KBr,cm-1):
3324,2924,2856,1462,1378,1110,1058.
1H−NMR(CDCl3 ,δ):
0.88(t,J=6.4Hz,3H),
1.08−1.68(m,27H),
3.34(s,2H),
3.43(t,J=6.6Hz,2H),
3.70(td,J=5.1Hz,1.2Hz,2H),
3.99(brs,3H).
製造例1において、メタリルクロリドの代わりに、クロチルクロリド、プレニルクロリド及びp−トルエンスルホン酸 3−メチル−3−ブテニルを用いて、製造例1と同様に反応を行い、下記に示すアミン誘導体(1−b)〜(1−d)を得た。
融点:37.5−38.8℃
IR(KBr,cm-1):
3464,2920,2852,1466,1376,1102,1054.
1H−NMR(CDCl3 ,δ):
0.88(t,J=6.4Hz,3H),
1.07(d,J=6.5Hz,3H),
1.22−1.82(m,24H),
2.60−3.15(m,6H),
3.32−3.39(m,7H).
IR(NaCl,cm-1):
3320,2924,2852,1462,1382,1108.
1H−NMR(CDCl3 ,δ):
0.88(t,J=6.4Hz,3H),
1.10(s,3H),
1.16(s,3H),
1.18−1.70(m,24H),
2.72−2.86(m,2H),
2.92−3.35(m,3H),
3.36−3.76(m,7H).
IR(NaCl,cm-1):
3380,2928,2856,1462,1372,1112,1060.
1H−NMR(CDCl3 ,δ):
0.82−0.95(m,3H),
1.11−1.42(m,21H),
1.48−1.74(m,3H),
1.87−2.03(m,1H),
2.56(d,J=11.7Hz,1H),
2.58(br,3H),
2.62(d,J=11.7Hz,1H),
2.77−2.85(m,2H),
3.41(t,J=6.5Hz,2H),
3.54−3.75(m,4H).
1−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)−3−テトラデシロキシ−2−プロパノール(1−e)の製造
融点:63.9−65.2℃
IR(KBr,cm-1):
3320,2920,2852,1462,1306,1116,1052.
1H−NMR(CDCl3 ,δ):
0.88(t,J=6.29Hz,3H),
1.16−1.80(m,26H),
2.46−3.50(m,11H),
3.66−3.96(m,3H).
製造例3において、3−アミノ−1−プロパノールの代わりにそれぞれ5−アミノ−1−プロパノール、2−(2−アミノエトキシ)エタノール、3−(3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)−1,2−プロパンジオール、3−アミノ−1−グルコピラノシルオキシ−2−プロパノールを用いて製造例3と同様に反応を行い、下記のアミン誘導体(1−f)〜(1−i)を製造した。
融点:69.4−70.5℃
IR(KBr,cm-1):
3296,2920,2852,1462,1378,1116,1056.
1H−NMR(CDCl3 ,δ):
0.88(t,J=5.66Hz,3H),
1.10−1.68(m,30H),
2.50−2.76(m,4H),
3.28−3.50(m,7H),
3.56−3.68(m,2H),
3.77−3.92(m,1H).
融点:56.5−57.6℃
IR(KBr,cm-1):
3376,2920,2852,1466,1378,1126,1070.
1H−NMR(CDCl3 ,δ):
0.88(t,J=6.29Hz,3H),
1.10−1.68(m,24H),
2.50−2.88(m,4H),
2.86−3.76(m,13H),
3.80−3.98(m,1H).
融点:111.8−113.0℃
IR(KBr,cm-1):3440,2924,2856,1470,1124.
1H−NMR(CDCl3 ,δ):
0.86(t,J=6.40Hz,3H),
1.20−1.41(m,28H),
2.48−2.57(m,4H),
3.23−3.60(m,15H),
3.67−3.90(m,3H).
IR(KBr,cm-1):3368,2920,2852,1470,1120,1070,1032.
1H−NMR(CDCl3 ,δ):
0.85−1.70(m,31H),2.40−5.00(m,26H).
4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−1−ドデシロキシ−2−メチル−2−ブタノール(1−j)の製造
次に攪拌装置を備えた200mlフラスコに、上記残渣及びピリジン70mlを仕込み、塩化p−トルエンスルホニル3.82g(20mmol)を5℃で加え、6時間攪拌した。次いで反応混合物に水を加え、イソプロピルエーテルで抽出後、減圧濃縮した。得られた残渣を、攪拌装置を備えた200mlフラスコに仕込み、エタノールアミン24.4g(0.4mol)及びエタノール50mlを加え、80℃で18時間攪拌した。反応終了後、KOH水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表記化合物(1−j)2.00g(収率30.2%)を得た。
IR(NaCl,cm-1):
3380,2920,2852,1462,1378,1110.
1H−NMR(CDCl3 ,δ):
0.82−0.94(m,3H),
1.14−1.41(m,21H),
1.46−1.97(m,4H),
2.83−2.94(m,2H),
2.99(t,J=6.3Hz,2H),
3.26(d,J=9.1Hz,1H),
3.30(d,J=9.1Hz,1H),
3.43(t,J=6.6Hz,2H),
3.52−3.81(m,2H),
4.46(br,3H).
(3−テトラデシロキシ−2−ヒドロキシプロピルアミノ)酢酸 塩酸塩〔(1k)塩酸塩〕の製造
融点:180℃(分解)
IR(KBr,cm-1):
3340,3008,2916,2852,1750,1594,1468,1424,1364,1274,1224,1130.
1H−NMR(CDCl3 ;CD3OD=2:1,δ):
0.80−0.99(m,3H),
1.09−1.74(m,24H),
3.00−3.33(m,2H),
3.40−3.62(m,4H),
3.71−3.92(m,2H),
3.98−4.20(m,1H).
製造例3において、3−アミノ−1−プロパノールの代わりに2−アミノブタン二酸ジメチルを用い、他は製造例3と同様に反応を行い、下記アミン誘導体(1−l)を合成し、更にこれをエタノール中で塩酸と反応させ、溶媒を減圧留去することにより、アミン誘導体(1−l)塩酸塩を製造した。
IR(KBr,cm-1):
3356,2920,2852,1734,1464,1254,1214,1138,1116.
1H−NMR(CDCl3 ;CD3OD,δ):
0.88(t,J=6.6Hz,3H),
1.08−1.64(m,28H),
2.35−2.75(m,3H),
2.80−3.32(m,2H),
3.34−3.62(m,2H),
3.64−3.90(m,10H),
4.04−4.22(m,1H).
2−(3−メチル分岐イソステアリルオキシ−2−メトキシプロピルアミノ)−1−エタノール(1−m)の製造
IR(NaCl,cm-1):
3316,2924,2856,1456,1114.
1H−NMR(CDCl3 ,δ):
0.75−0.98(m,6H),
1.00−1.76(m,29H),
2.52(brs,2H),
2.62−2.88(m,4H),
3.30−3.68(m,10H).
ヨウ化 N−(2−ヒドロキシエチル)−N,N−ジメチル−N−〔3−(メチル分岐イソステアリルオキシ)−2−ヒドロキシプロピル〕アンモニウム(2−n)の製造
IR(NaCl,cm-1):
3360,2920,2856,1464,1368,1112,970.
1H−NMR(CDCl3 ,δ):
0.72−0.96(m,6H),
0.98−1.80(m,29H),
3.30−3.75(m,12H),
3.80−4.25(m,6H),
4.42−4.60(m,1H).
臭化 N−(2−ヒドロキシプロピル)−N,N−ジメチル−N−〔3−(メチル分岐イソステアリルオキシ)−2−メトキシプロピル〕アンモニウム(2−o)の製造
IR(NaCl,cm-1):
3304,2924,2856,1464,1374,1120,1076.
1H−NMR(CDCl3 ,δ):
0.75−0.96(m,6H),
1.00−1.65(m,29H),
3.05−4.25(m,20H),
4.95−5.08(m,1H).
リン酸 2−(2−ヒドロキシ−3−テトラデシロキシプロピルアミノ)エチル モノナトリウム塩〔(1−p)のモノナトリウム塩〕の製造
IR(KBr,cm-1):
3408,2924,2860,1652,1470,1116,978.
1H−NMR(D2O,δ):
0.80−1.10(m,3H),
1.26−1.95(m,24H),
3.02−4.64(m,11H).
リン酸 3−〔N−メチル−N−(2−ホスホリルオキシエチル)アミノ〕−1−テトラデシロキシ−2−プロピル(1−q)の製造
IR(KBr,cm-1):
3464,2924,2852,1462,1072.
1H−NMR(CDCl3 ;CD3OD,δ):
0.82−1.03(m,3H),
1.06−1.75(m,24H),
2.20−3.04(m,7H),
3.18−4.62(m,7H).
ヨウ化 N−(2−ヒドロキシエチル)−N,N−ジメチル−N−(3−メトキシ−2−ヒドロキシプロピル)アンモニウム(2−r)の製造
IR(NaCl,cm-1):
3396,2892,1448,1324,1192,1030,874.
1H−NMR(CDCl3 ,δ):
2.33(s,3H),
2.37−2.72(m,4H),
3.32−3.47(m,2H),
3.39(s,3H),
3.64(t,2H,J=5.2Hz),
3.84−3.96(m,1H).
IR(NaCl,cm-1):
3368,2932,2896,1480,1114,972.
1H−NMR(D2O,δ):
3.26(s,6H),
3.41(s,3H),
3.46−3.75(m,6H),
4.00−4.15(m,2H),
4.35−4.55(m,1H).
臭化 N−(2−ヒドロキシプロピル)−N,N−ジメチル−N−〔3−(12−ヒドロキシオクタデシル)−2−ヒドロキシプロピル〕アンモニウム(2−s)の製造
IR(KBr,cm-1):
3320,2920,2852,1470,1122,598.
1H−NMR(CD3OD,δ):
0.90(t,3H,J=6.5Hz),
1.20−1.58(m,30H),
3.25(s,6H),
3.33−4.29(m,12H).
表皮角化細胞のDNA合成に対するアミン誘導体の抑制効果
a)ヒト表皮角化細胞の培養
表皮角化細胞は、クラボウ(株)より発売されているヒト正常角化細胞(商品名:エピパック)を購入し使用した。なお、細胞の維持、継代には同社より発売されているヒト正常角化細胞用培地(商品名:K−GM)を用いた。
b)DNA合成(チミジン取り込み)の測定
24穴プレート中で増殖状態に培養された角化細胞を使用した。まず、各ウエルの培地を吸引除去し、脳下垂体抽出液を添加していないK−GMを450μl加え培地交換を行った。その後、前記製造例で得られたアミン誘導体(表1に示す)をそれぞれ添加した。更に、経時的に0.2μCi/ml〔3H〕チミジンを加え、4時間インキュベートした。その後、上清を吸引除去し、PBS(−)で3回洗浄後、500μlの2N NaOHを加えた。37℃で10分間インキュベートした後、同量の2N HClを加え中和し、氷冷した10%トリクロロ酢酸を4ml加え30分間静置した。
ガラスフィルターで沈澱物を回収した後、氷冷10%トリクロロ酢酸3mlで3回洗浄した。更に氷冷エタノール3mlで1回フィルターを洗浄したのち、ガラスフィルターを風乾し、液体シンチレーションカウンターでその放射活性を測定することにより細胞へのチミジンの取り込みを算定した。結果を合わせて表1に示す。
表皮角化細胞のトランスグルタミナーゼ活性に対するアミン誘導体の効果
(1)トランスグルタミナーゼ活性の測定
6穴プレート中で増殖状態に培養された角化細胞を使用した。各ウエルの培地を吸引除去し、脳下垂体抽出液を添加していないK−GMを2ml加え培地交換を行った。そののち、アミン誘導体(2−n)を添加した。24時間後各ウエルをPBS(−)で3回洗浄したのちラバーポリスマンにより細胞を剥離回収した。得られた細胞懸濁液を2,500rpm、10分間遠心分離し沈渣を回収した。沈渣に緩衝液(a)〔10mM Tris−HCl緩衝液、10mM DTT、0.5mM EDTA;pH7.4〕200μlを加え、1分間、2回超音波によりソニケーションした。得られた懸濁液を25,000rpm、30分間超遠心分離し、上澄を得た。この上澄を一定量ずつ分配したのち、それぞれに反応液〔300mMTris−HCl緩衝液、pH8.1、60mM CaCl2、100μl、30mMDTT 100μl、ジメチルカゼイン540μgを含む蒸留水100μl、12mMプトレシン50μl、2.5μCi〔14C〕プトレシン50μl、蒸留水100μlを混合した溶液〕を加え、37℃で1時間インキュベーションした。次に10%トリクロロ酢酸600μlを加え、30分間静置したのち、0.45μmニトロセルロースメンブランを用いて沈渣を回収した。このメンブランを5%濃度の氷冷トリクロロ酢酸15ml(1%プトレシン含有)で洗浄後、メンブラン上の放射活性を液体シンチレーションカウンターにより算定した。
表2にアミン誘導体(2−n)を10μM添加したときのトランスグルタミナーゼ活性値(dpm)を示す。
UVB照射によりヘアレスマウスに生成したしわへのアミン誘導体の作用:
ヘアレスマウス(HR/ICR,実験開始時9週齢)に、東芝健康線用ランプ20SEを6本使用してUVB光を週3回照射した。エネルギー量はTOKYOOPTICAL社製のUV−RadiometerUVR−305/365Dを用いて測定した。1回の照射量は1MED以下とし、0.28mW/cm2 のエネルギー量で65mJとした。照射期間は20週間で、ヘアレスマウス背部にしわが形成されていることを確認した後、8匹ずつの群に分け、0.025%濃度のアミン誘導体(表3に示す)のそれぞれのエタノール溶液を80μlずつ週5回、6週間塗布し続けた。コントロールとしてエタノールのみ80μl ずつサンプル同様に塗布した。
塗布終了後、しわの度合を肉眼により、下記の基準(しわ指数)で評価した。
結果を表3に示す。
1:しわが完全に消滅。
2:しわがあるのかないのかわからない。
3:しわが少しある。
4:しわが非常にある。
以下に組成を示すW/Oクリームを下記製造方法により得た。
(組成) (重量%)
(1)アミン誘導体(1−a) 0.08
(2)コレステロール 0.5
(3)コレステロールイソステアレート 1.0
(4)ポリエーテル変性シリコーン 1.5
(5)環状シリコーン 20.0
(6)メチルフェニルポリシロキサン 2.0
(7)メチルポリシロキサン 2.0
(8)硫酸マグネシウム 0.5
(9)55%エタノール 5.0
(10)カルボキシメチルキチン
(一丸ファルコス社製,キチンリキッドHV) 0.5
(11)精製水 バランス
(1)〜(7)を80℃に加温して溶解し、これに(8)〜(11)を加えて均一に混合し、W/Oクリームを調製した。
以下に組成を示すO/Wクリームを下記製造方法により得た。
(組成) (重量%)
(1)ポリオキシエチレン(10)硬化ヒマシ油 1.0
(2)モノステアリン酸ソルビタン 0.5
(3)ステアロイルメチルタウリンナトリウム 0.5
(4)セトステアリルアルコール 2.0
(5)ステアリン酸 1.8
(6)アミン誘導体(1−d) 0.001
(7)コレステロール 1.5
(8)コレステリルイソステアレート 1.0
(9)ジカプリン酸ネオペンチルグリコール 8.0
(10)メチルポリシロキサン 5.0
(11)グリセリン 5.0
(12)精製水 バランス
(1)〜(10)を80℃に加温して溶解し、これに(11)〜(12)を加えて均一に混合し、O/Wクリームを調製した。
以下に組成を示す保湿サンスクリーンクリームを下記製造方法により得た。
(組成) (重量%)
(1)アミン誘導体(1−q) 0.0005
(2)シリコン被覆酸化亜鉛 7.0
(3)p−メトキシ桂皮酸2−エチルヘキシル 3.0
(4)コレステリルイソステアレート 1.0
(5)ポリエーテル変性シリコーン 2.0
(6)メチルポリシロキサン 5.0
(7)環状シリコーン 15.0
(8)硫酸マグネシウム 1.0
(9)グリセリン 5.0
(10)精製水 バランス
(製造方法)
以下に組成を示すパック剤を下記製造方法により得た。
(組成) (重量%)
(1)アミン誘導体(1−k)塩酸塩 0.05
(2)ポリビニルアルコール 15.0
(3)カルボキシメチルセルロースナトリウム 5.0
(4)プロピレングリコール 3.0
(5)エタノール 8.0
(6)精製水 バランス
(7)香料 0.5
(8)防腐剤、酸化剤 適量
(1)〜(8)を70℃に加温して溶解した後冷却し、パック剤を製造した。
以下に組成を示す軟膏を下記製造方法により得た。
(組成) (重量%)
(1)アミン誘導体(2−n) 0.005
(2)白色ワセリン バランス
(3)コレステリルイソステアレート 3.0
(4)流動パラフィン 10.0
(5)グリセリルエーテル 1.0
(6)グリセリン 10.0
(1)〜(6)を80℃に加温して溶解した後冷却し、軟膏を調製した。
Claims (2)
- 下記一般式(2):
で表わされるアミン誘導体を含有する皮膚外用剤。 - アミン誘導体を0.0001〜0.1重量%含有するものである請求項1記載の皮膚外用剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003408899A JP3964858B2 (ja) | 1993-03-19 | 2003-12-08 | 皮膚外用剤 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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