JP3429800B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、皮膚外用剤に関し、さ
らに詳しくは、しわの予防・改善効果に優れるととも
に、皮膚の正常な機能維持を可能にし抗フケ効果や日焼
け後の改善効果に優れる皮膚外用剤に関する。 【０００２】 【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】近年、
健康で美しい肌を保つことが、老若男女を問わず、重大
な関心事となっている。ところが、肌は、温湿度、紫外
線、化粧品、加齢、疾病、ストレス、食習慣等により微
妙な影響を受け、そのため、肌の諸機能（生体からの水
分等の損失を防ぎ、体温の恒常的維持を司どる機能、外
界からの物理的・化学的刺激及び種々の細菌からの身体
保護機能、皮膚の弾力性を保持し、表面形態を決定する
機能等）の減退、肌の老化など、種々のトラブルが発生
する。 【０００３】これらのうち、真皮のトラブルの１つであ
るしわは、加齢や太陽光線による皮膚の老化により発生
する。すなわち、真皮の繊維組織を作る細胞は太陽光線
への露出や年齢の増加とともに小さくかつ少なくなり、
とくにコラーゲン繊維が大きく失われ、真皮の退化、皮
下脂肪組織の減少などにより皮膚が老化し、これが主に
しわ、弛緩及び弾力性喪失の原因となる。 【０００４】従来、このような老化作用によるしわを抑
制したり、治療したりするために、種々の組成物や方法
が提案されている（特開昭６２−１８５００５号公報、
特開昭６２−５０２５４６号公報、特開平２−７２１５
７号公報、特開平２−２８８８２２号公報等）。 【０００５】しかし、これらはいずれも、満足のいくし
わ改善効果を奏するものではなかった。 【０００６】一方、表皮における乾性、脂性肌、フケ症
等の尋常性の皮膚トラブルは、外環境の変化（季節変
化、紫外線等）や生理機能の変動（加齢や疾患に伴う）
といった生体に作用する体内外の因子による皮膚組織の
機能異常、これらにより誘起される皮膚肥厚や不全角化
等により発生する。このような皮膚トラブルを予防、改
善する主たる試みとしては、合成あるいは天然の保湿成
分の塗布により皮膚の乾燥を防ぎ皮膚の保湿能を高める
方法、血行促進剤の塗布により血行促進を改善する方法
等がなされてきた。 【０００７】しかし、これらの方法は種々の皮膚トラブ
ルの予防、改善効果、その持続性、薬剤の安定性・安全
性等の点で、種々の問題を有している。すなわち、これ
らの方法は、一般に表皮、とくに角層表面の水分を補給
するもの又は保湿成分の一部を補うものであることか
ら、その効能及び効果は一時的なものであり、永続的な
皮膚の改善は期待できないものであった。 【０００８】そこで、しわの発生を抑制し、かつ消滅せ
しめる作用に優れ、一方、皮膚の不全角化、表皮肥厚、
脂質代謝異常等に対し顕著な抑制作用を有する物質の開
発が望まれていた。 【０００９】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み鋭意検討した結果、後述する特定のアミン誘導
体が、しわ改善及び角化改善に顕著な作用を示すことを
見出し、本発明を完成するに至った。 【００１０】すなわち、本発明は、下記一般式（１） 【００１１】 【化２】 【００１２】（式中、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ水素原子
又は水酸基、アルコキシ基若しくはアシルアミノ基を有
していてもよい炭素数１〜４０の炭化水素基を示し、Ｒ
³は水素原子又は炭素数１〜４０の炭化水素基を示し、
かつ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が含有する炭素原子数の和が１
１以上であり、Ｒ⁴及びＲ⁵は、水素原子、炭素数１〜１
０の炭化水素基又は窒素原子、Ｒ⁴及びＲ⁵が形成するエ
ーテル酸素を有していてもよい環状炭化水素基を示す）
で表わされるアミン誘導体又はその酸付加塩若しくは四
級化物を含有する皮膚外用剤を提供するものである。 【００１３】本発明に使用されるアミン誘導体の一部
は、従来、合成中間体（特開平４−１８０４５号公
報）、害虫駆除体（欧州特許３５６３２６号公報）、防
腐剤（欧州特許３６８２８７号公報）等として知られて
いる。しかし、これらの化合物がしわ改善及び角化改善
に有効であることは、全く知られていなかった。 【００１４】一般式（１）中、Ｒ¹、Ｒ²の具体例として
は、水素原子、メチル、エチル、デシル、ドデシル、テ
トラデシル、ヘキサデシル、シクロヘキシル、フェニ
ル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシドデシル、１−
ヒドロキシテトラデシル、１−ヒドロキシヘキサデシ
ル、９−ヒドロキシノニル、１３−ヒドロキシトリデシ
ル、１４−ヒドロキシテトラデシル、カルボキシ、８−
カルボキシオクチル、１２−カルボキシドデシル、１３
−カルボキシトリデシル、ドデシロキシメチル、テトラ
デシロキシメチル、ヘキサデシロキシメチル、メチル分
岐イソステアリルオキシメチル、１２−ヒドロキシオク
タデシロキシメチル、１５−ヒドロキシペンタデシロキ
シメチル、９−（２−エチルヘキシロキシ）ノニロキシ
メチル、ドデシルチオメチル、テトラデシルチオメチ
ル、ドデカノイルアミノメチル、テトラデカノイルアミ
ノメチル、ヘキサデカノイルアミノメチル、メチル分岐
イソステアロイルアミノメチル、１２−ヒドロキシオク
タデカノイルアミノメチル、１５−ヒドロキシペンタデ
カノイルアミノメチル、１６−ヒドロキシヘキサデカノ
イルアミノメチル、１２−（２−エチルヘキシロキシ）
ドデカノイルアミノメチル、１１−（２−エチルヘキサ
ノイルアミノ）ウンデカノイルアミノメチル、ドデカノ
イルオキシメチル、テトラデカノイルオキシメチル、メ
チル分岐イソステアロイルオキシメチル、２−エチルヘ
キシロキシメチル等の基が挙げられる。 【００１５】Ｒ³の具体例としては、前記Ｒ¹及びＲ²の
具体例のうちヒドロキシメチル基及びカルボキシ基を除
いたものが挙げられる。Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が含有する炭
素原子の合計は５以上である。 【００１６】Ｒ⁴、Ｒ⁵の具体例としては、水素原子、メ
チル、エチル、プロピル、ヘキシル、シクロヘキシル、
フェニル、ベンジル等の基、並びに、窒素原子とＲ⁴と
Ｒ⁵とが共同して形成する。 【００１７】 【化３】 【００１８】等の基が挙げられる。 【００１９】一般式（１）中、Ｒ¹、Ｒ²の具体例として
は、本発明に使用される一般式（１）で表わされるアミ
ン誘導体の製造法はとくに限定されないが、例えば下記
の反応式Ｉ〜IVに従い製造できる。 【００２０】 【化４】 【００２１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記
と同義である。） 【００２２】すなわち、エポキシド（２）にアミン
（３）を付加させることにより（１）を得る。 【００２３】 【化５】 【００２４】すなわち、ハライド若しくはスルホン酸エ
ステル（４）にアミン（３）を反応させることにより
（１）を得る。 【００２５】 【化６】【００２６】（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵はともにＨ、他は前記と
同義である。） 【００２７】すなわち、エポキシド（２）又はハライド
若しくはスルホン酸エステル（４）とＮａＮ₃又はベン
ジルアミンとを反応させ、次いで還元を行うことにより
（１）を得る。 【００２８】 【化７】 【００２９】（式中、Ｒ⁶はＲ¹と同様の基を示し、Ｒ⁷
は低級アルキル基を示し、Ｒ¹´はＲ⁶−ＣＯＮＨＣＨ₂
−を示し、他は前記と同義である。） 【００３０】すなわち、エステル（５）とアミン（６）
を反応させることにより、（１）を得る。 【００３１】なお、これらの反応において、Ｒ¹、Ｒ²、
Ｒ³のいずれかにカルボキシ基、水酸基等の基が存在す
る場合には、これらの基を適当な保護基で保護した後に
反応を行い、最後に保護基を外すことにより製造しても
よい。 【００３２】このようにして得られるアミン誘導体
（１）は、さらに必要に応じて常法により塩酸、硫酸、
硝酸、リン酸等の無機酸塩又はコハク酸、フマル酸、ヘ
キサデカン酸、オクタデカン酸、乳酸、グリコール酸、
クエン酸、酒石酸、安息香酸等の有機酸塩とすることも
できる。 【００３３】また、低級アルキルハライドと反応させる
ことにより、四級化物とすることもできる。 【００３４】前記アミン誘導体（１）又はその酸付加塩
若しくは四級化物は、しわの発生を抑制し、また、しわ
を消滅させる作用を有することから、しわ改善剤として
使用できる。しわ改善剤としては、外用で用いられる
が、内服でも使用可能であり、また有効成分として、前
記アミン誘導体（１）又はその酸付加塩若しくは四級化
物の他に通常使用される抗炎症剤、ビタミン類等を必要
に応じ適宜配合できる。 【００３５】一方、前記アミン誘導体（１）又はそれら
の酸付加塩若しくは四級化物は、表皮細胞ＤＮＡ合成を
抑制し、分化誘導を促進し、表皮肥厚を抑制する作用を
有する。すなわち、皮膚の表皮細胞の異常角化を正常化
する作用を有し、角化改善剤として使用できる。角化改
善剤としては、上記しわ改善剤と同様、外用で用いられ
るが、内服でも使用可能であり、また有効成分として、
前記アミン誘導体（１）又はその酸付加塩若しくは四級
化物の他に通常使用される抗炎症剤、ビタミン類等を必
要に応じ適宜配合できる。 【００３６】本発明の皮膚外用剤は、薬用皮膚外用剤、
化粧薬用皮膚外用剤、化粧料等の種々の使用形態をとる
ことができる。 【００３７】薬用皮膚外用剤及び化粧薬用皮膚外用剤と
しては、例えば、薬効成分を含有する各種の軟膏剤が挙
げられる。軟膏剤としては、油性基剤をベースとするも
の、油／水、水／油型の乳化系基剤をベースとするもの
のいずれであってもよい。上記油性基剤としては、とく
に制限はなく、例えば、植物油、動物油、合成油、脂肪
酸及び天然又は合成のグリセライド等が挙げられる。ま
た、上記薬効成分としては、とくに制限はなく、例え
ば、鎮痛消炎剤、鎮痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟
化剤、ホルモン剤、ビタミン類等を必要に応じて適宜使
用することができる。 【００３８】また、化粧料として使用する場合は、化粧
料成分として一般に使用されている油分、保湿剤、紫外
線吸収剤、アルコール類、キレート剤、pH調整剤、防腐
剤、増粘剤、色素、香料等を任意に組み合わせて配合す
ることができる。化粧料としては、種々の用途及び形
態、例えば、水／油又は油／水型の乳化化粧料、クリー
ム、化粧乳液、化粧水、油性化粧料、口紅、ファンデー
ション、皮膚洗浄剤、ヘアートニック、整髪剤、養毛
剤、育毛剤として用いることができる。本発明の皮膚外
用剤は、常用の方法により上記種々の形態のものに調製
することができる。 【００３９】アミン誘導体（１）又はその酸付加塩若し
くは四級化物の皮膚外用剤への配合量は、とくに制限さ
れないが、通常、乳化系の皮膚外用剤の場合にはそれぞ
れ全組成量の０．０００１〜５重量％（以下、「％」で
示す）であり、とくに０．０００１〜０．１％が好まし
い。また、スクワラン等の液状炭化水素を基剤とする油
性の皮膚外用剤の場合ではそれぞれ全組成量の０．００
０１〜１０％であり、とくに０．０００１〜０．１％が
好ましい。 【００４０】 【発明の効果】本発明の皮膚外用剤は、しわの発生を顕
著に抑制し、またしわを消滅させる効果に優れるもので
あるとともに紫外線その他種々の因子の影響による不全
角化、表皮肥厚、脂質代謝異常などに対し顕著な抑制作
用を有し、しかも、皮膚の正常な機能を回復させ、さら
に恒常性の維持に資するものであり、とくに優れた抗フ
ケ効果や日焼け後の肌の改善効果を有する。 【００４１】 【実施例】以下に本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。 【００４２】製造例１ １−ベンジルアミノトリデカン−２，３−ジオール（１
ａ）の製造 【００４３】 【化８】 【００４４】（１）１，２−エポキシ−３−トリデカノ
ールの製造 攪拌装置を備えた５００mlフラスコに、１−トリデセン
−３−オール２３．８ｇ（０．１２mol）、ｍ−クロロ
過安息香酸２５．０ｇ（０．１４５mol）及びベンゼン
２５０mlを仕込み、室温４８時間攪拌した。反応終了
後、ヘキサン２００ml加え、析出している固体を濾別
し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、
１，２−エポキシ−３−トリデカノール１９．０ｇ（収
率７４％）を得た。 （２）アミン誘導体（１ａ）の製造 攪拌装置を備えた５００mlのフラスコに、ベンジルアミ
ン１０７ｇ（１mol）を仕込み、攪拌しながら１，２−
エポキシ−３−トリデカノール１５．２ｇ（７１mmol）
のジオキサン１７０ml溶液を２時間かけて滴下した。滴
下終了後、８０℃でさらに１２時間反応を行い、ジオキ
サン及び過剰のベンジルアミンを減圧留去し得られた残
渣をヘキサンから再結晶することにより、表記化合物
（１ａ）１６．４ｇ（収率７２％）を得た。 【００４５】淡黄色固体 融点：52.6〜53.0℃ IR(KBr,cm^-1)：3352, 2920, 2854, 1473, 1107, 855,69
6.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：0.90(t,3H),1.25-1.55(m,16H),2.6-
3.0(m,2H),3.5(m,2H),3.75(m,2H),7.2(m,5H). 【００４６】製造例２ １−アミノトリデカン−２，３−ジオール（１ｂ）の製
造 【００４７】 【化９】 【００４８】攪拌装置を備えた２００mlのフラスコに、
合成例１で得たアミン誘導体（１ａ）９．０ｇ（２８mm
ol）、２，２−ジメトキシプロパン６．０ｇ（５６mmo
l）及び硫酸２ｇ（２０mmol）を仕込み、室温で２０分
間反応させた。２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和後、クロロ
ホルムで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣、５％Ｐ
ｄ／Ｃ １．０ｇ及びジオキサン６０mlを、３００mlの
オートクレーブに仕込み、室温、水素圧５気圧で２４時
間水素化分解した。触媒を濾別後、減圧濃縮した。得ら
れた残渣を攪拌装置を備えた１００mlフラスコに仕込
み、２Ｎ ＨＣｌ１５ml及びテトラヒドロフラン２０ml
を加え、室温で２４時間攪拌した。２ＮＮａＯＨ水溶液
で中和し、析出してくる固体を濾過し、クロロホルムか
ら再結晶することにより、表記化合物（１ｂ）３．４３
ｇ（収率５３％）を得た。 【００４９】無色固体 融点：98〜100℃ IR(KBr,cm^-1)：3376, 3226, 2914, 2848, 1611, 1464,
1110, 1080, 981.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：0.88(m,3H),1.2-1.55(m,18H),2.90
(m,2H),3.44(m,1H),3.71(m,1H). 【００５０】製造例３，４ 製造例１、２と同様にして、下記のアミン誘導体（１
ｃ）（１ｄ）を得た。 【００５１】 【化１０】 【００５２】無色固体 融点：113〜117℃ IR(KBr,cm^-1)：3376, 3304, 3226, 2920, 2848, 1611,
1464, 1116, 1080,984.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：0.87(t,J=7Hz,3H),1.30(m,28H),1.5
0(m,2H),2.77(dd,J=6.0,14.0Hz,1H),3.07(dd,J=4.0,14.
0Hz,1H),3.45(m,1H),3.60(m,1H). 【００５３】 【化１１】 【００５４】無色固体 融点：112.5〜113.9℃ IR(KBr,cm^-1)：3376, 3238, 2920, 2848, 1608, 1464,
1332, 987.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：0.87(t,J=7Hz,3H),1.25(m,32H),1.4
5(m,2H),2.76(dd,J=5.6,12.7Hz,1H),3.05(dd,J=3.5,12.
7Hz,1H),3.42(m,1H),3.60(m,1H). 【００５５】製造例５ ３−アミノノナデカン−１，２−ジオール（１ｅ）の製
造 【００５６】 【化１２】 【００５７】攪拌装置を備えた１００mlのフラスコに、
１，２−イソプロピリデンジオキシ−３−ノナデカノー
ル５．０ｇ（１４mmol）、トリエチルアミン１０ml及び
ジクロロメタン３０mlを仕込み、攪拌しながらメタンス
ルホニルクロリド２．４ｇ（２１mmol）を０℃で加え
た。室温に昇温し、２時間攪拌し、反応を完結させた。
反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、減圧
濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製することにより、メタンスルホニル化された中間体を
得た。次に、この中間体を攪拌装置を備えた１００mlフ
ラスコに移し、ジメチルホルムアミド１５ml及びＮａＮ
₃ ３．５ｇ（５４mmol）を加え、８０℃で１５時間攪拌
した。冷却後、反応混合物に水を加え、ジエチルエーテ
ルで抽出し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、アジド中間体４．６ｇ（８６％）を
得た。次に、攪拌装置を備えた２００mlフラスコに、Ｌ
ｉＡｌＨ₄ ０．３ｇ（７mmol）及びテトラヒドロフラン
５０mlを仕込み、上記で得たアジド中間体２．０ｇ
（５．２mmol）のテトラヒドロフラン溶液を室温で攪拌
しながら加えた。室温で１時間攪拌後、５％ＫＯＨ水溶
液１．５ｇを加え、析出してきた塩を濾別した。溶媒を
減圧留去後、残渣にテトラヒドロフラン１２ml、２Ｎ
ＨＣｌ８mlを加え、５０℃で１時間加熱攪拌した。室温
まで冷却後、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和し、析出して
きた固体を濾過し、クロロホルムから再結晶することに
より、表記化合物（１ｅ）０．８４ｇ（収率５１％）を
得た。 【００５８】無色固体 融点：92〜93℃ IR(KBr,cm^-1)：3394, 2920, 1608, 1467, 1338, 1065.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：0.88(t,J=7Hz,3H),1.3(m,30H),2.77
(m,1H),3.43(ddd,J=3.8,3.8,7.6Hz,1H),3.68(dd,J=3.8,
11.9Hz,1H),3.78(dd,J=3.8,11.9Hz,1H). 【００５９】製造例６ 製造例５と同様にして、下記のアミン誘導体（１ｆ）を
得た。 【００６０】 【化１３】 【００６１】無色固体 融点：86〜89℃ IR(KBr,cm^-1)：3388, 2920, 2850, 1608, 1464, 1338,
1062, 1002.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：0.87(t,J=7Hz,3H),1.3(m,26H),2.78
(m,1H),3.45(ddd,J=4.5,4.5,8.7Hz,1H),3.69(dd,J=4.5,
12.4Hz,1H),3.78(dd,J=4.5,12.4Hz,1H). 【００６２】製造例７ １−アミノ−２−オクタデカノール（１ｇ）の製造 【００６３】 【化１４】 【００６４】攪拌装置を備えた５００mlのフラスコに、
ベンジルアミン１６０ｇ（１．５mol）を仕込み、１０
０℃で攪拌しながら、１，２−エポキシオクタデカン２
９ｇ（０．１１mol）を３時間かけて滴下し、さらに１
００℃で１２時間攪拌した。ベンジルアルコールを減圧
留去し、残渣を５００mlオートクレーブに仕込み、エタ
ノール３００ml、５％Ｐｄ／Ｃ１０ｇを加えて、室温水
素圧５気圧で４８時間水素化分解を行った。触媒を濾別
後、減圧濃縮し、残渣をヘキサンより再結晶して表記化
合物（１ｇ）２６．１ｇ（収率８３％）を得た。 【００６５】無色固体 融点：75.2〜76.5℃ IR(CHCl₃,cm^-1)：3377, 2927, 2855, 1467.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：0.90(t,J=7Hz,3H),1.25-1.50(m,30
H),2.50(dd,J=8.4,13.0Hz,1H),2.84(dd,J=3.4,13.0Hz,1
H),3.56(m,1H). 【００６６】製造例８ ２−アミノ−１−オクタデカノール（１ｈ）の製造 【００６７】 【化１５】 【００６８】攪拌装置、滴下ロートを備えた１ｌフラス
コにオクタデカン−１，２−ジオール２０ｇ（７０mmo
l）、ｐ−トルエンスルホン酸０．７ｇ（３．５mmol）
及びジクロロメタン３５０mlを仕込み、室温で攪拌しな
がらジヒドロピラン５．９ｇ（７０mmol）を滴下した。
室温で３０分攪拌後、ＮａＨＣＯ₃で中和し、減圧濃縮
後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、１−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−オ
クタデカノール７．５ｇ（収率２９％）を得た。これ
を、攪拌装置を備えた２００mlフラスコに仕込み、トリ
エチルアミン５．１ｇ（５０mmol）、ジクロロメタン５
０mlを加え、さらに攪拌しながらメタンスルホニルクロ
リド３．８ｇ（３３mmol）を室温で加えた。室温で１４
時間攪拌後、反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで
抽出し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣及びジメチ
ルホルムアミド１５mlを攪拌装置を備えた１００mlフラ
スコに仕込み、ここにＮａＮ₃ ５．５ｇ（８３mmol）を
加え、９０℃で１．５時間攪拌した。室温まで冷却後、
水を加えクロロホルムで抽出し、減圧濃縮した後、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すること
により、アシド中間体７．１ｇ（収率９０％）を得た。
攪拌装置を備えた１００mlフラスコに、アジド中間体
３．４ｇ（８．６mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸０．
０２ｇ（０．１mmol）、メタノール２０ml、テトラヒド
ロフラン１０mlを仕込み、４０℃で１時間攪拌した。Ｎ
ａＨＣＯ₃で中和後、減圧濃縮した。次に攪拌装置を備
えた２００mlフラスコに、ＬｉＡｌＨ₄ ０．５８ｇ（１
７．２mmol）及びテトラヒドロフラン５０mlを仕込み、
上記で得た残渣を加え、室温で１８時間攪拌した。５％
ＫＯＨ水溶液２．５ｇを加え、析出してきた塩を濾別
後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して、表記化合物（１ｈ）１．７７ｇ（収
率７２％）を得た。 【００６９】無色粉末 融点：80.7〜81.9℃ IR(KBr,cm^-1)：3340, 2920, 2848, 1470, 1059, 717.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：0.90(t,3H),1.25-1.50(m,30H),2.80
(m,1H),3.25(dd,J=7.0,11.0Hz,1H),3.57(dd,J=4.0,11.0
Hz,1H). 【００７０】製造例９ １−（４−モルホリノ）−３−メチル分岐イソステアリ
ルオキシ−２−プロパノール（１ｉ）の製造 【００７１】 【化１６】 【００７２】攪拌装置を備えた２００mlのナスフラスコ
に、モルホリン９．１７ｇ（０．１０mol）、メチル分
岐イソステアリルグリシジルエーテル３２．６ｇ（９
９．８mmol）、エタノール６．４０ｇを入れ、窒素雰囲
気下８０℃に加熱攪拌した。５時間後、減圧濃縮して得
られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製を行い、表記化合物３８．０ｇ（収率９２％）を
得た。 【００７３】無色油状物 IR(NaCl,cm^-1)：3468, 2924, 2856, 1456, 1118.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：0.70-0.98(m,6H),1.00-1.75(m,29
H),2.28-2.72(m,6H),3.02-3.55(m,5H),3.60-4.02(m,5
H). 【００７４】製造例１０ １−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−テトラデシロキ
シ−２−プロパノール（１ｊ）の製造 【００７５】 【化１７】 【００７６】製造例９でモルホリン及びメチル分岐イソ
ステアリルグリシジルエーテルの代わりに、ジメチルア
ミン水溶液及びテトラデシルグリシジルエーテルを用
い、他は製造例９と同様に反応を行い、下記アミン誘導
体（１ｊ）を得た。 【００７７】無色固体 融点：38.5〜39.4℃ IR(NaCl,cm^-1)：3428, 2928, 2860, 2780, 1468, 1268,
1122, 1080.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：0.88(t,J=6.4Hz,3H),1.15-1.70(m,2
4H),2.05-2.60(m,2H),2.28(s,6H),3.30-3.50(m,4H),3.7
5-3.95(m,1H). 【００７８】製造例１１ １−アミノ−３−テトラデシロキシ−２−プロパノール
（１ｋ）の製造 【００７９】 【化１８】 【００８０】製造例７で、１，２−エポキシオクタデカ
ンの代わりにテトラデシルグリシジルエーテルを用い、
他は製造例９と同様に反応を行い、下記アミン誘導体
（１ｋ）を合成した。 【００８１】無色固体 融点：90.2〜91.1℃ IR(KBr,cm^-1)：3400, 2920, 2852, 1604, 1482, 1422,
1364, 1118.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)：0.84-0.94(m,3H),1.22-1.42(m,22
H),1.45-1.65(m,2H),1.65-1.90(br,3H),2.65-2.88(m,2
H),3.34-3.48(m,4H),3.64-3.76(m,1H). 【００８２】製造例１２ Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１２−
ヒドロキシドデカンアミド（１ｌ）の製造 【００８３】 【化１９】 【００８４】攪拌装置、滴下ロートを備えた１００ml
２口フラスコに、１，３−ジアミノ−２−プロパノール
９．３９ｇ（１０４mmol）及びナトリウムメトキシド
０．０４７ｇ（０．８７mmol）を仕込み、Ｎ₂雰囲気下
で８０℃に加熱攪拌しつつ、これに１２−ヒドロキシド
デカン酸メチル４．００ｇ（１７．４mmol）のＴＨＦ溶
液を２．５時間かけて滴下した。生じた沈澱を水洗し、
酢酸エチル−メタノール（４：１ｖ／ｖ）から再結晶す
ることにより、無色粉末の表記化合物（１ｌ）３．８０
ｇ（収率７５％）を得た。 【００８５】無色固体 融点：118.7〜119.2℃ IR(KBr,cm^-1)：3304, 2920, 2854, 1638, 1548, 1467,
1437, 1062.¹ H-NMR(CD₃OD,δ)：1.21-1.59(m,18H),2.19(t,J=7.5Hz,
2H),2.53(dd,J=7.5,13.2Hz,1H),2.63(dd,J=4.5,13.2Hz,
1H),3.20-3.24(m,2H),3.38-3.77(m,2H),3.53(t,J=6.5H
z,2H). 【００８６】実施例１ 表皮角化細胞のＤＮＡ合成に対するアミン誘導体の抑制
効果 （１）方法 ａ）ヒト表皮角化細胞の培養 表皮角化細胞は、クラボウ（株）より発売されているヒ
ト正常角化細胞（商品名：エピパック）を購入し使用し
た。なお、細胞の維持、継代には同社より発売されてい
るヒト正常角化細胞用培地（商品名：Ｋ−ＧＭ）を用い
た。 ｂ）ＤＮＡ合成（チミジン取り込み）の測定 ２４穴プレート中で増殖状態に培養された角化細胞を使
用した。まず、各ウエルの培地を吸引除去し、脳下垂体
抽出液を添加していないＫ−ＧＭを４５０μｌ加え培地
交換を行った。そののち、前記合成例により得られたア
ミン誘導体（１ａ）〜（１ｌ）を添加した。さらに、経
時的に０．２μＣｉ／ml［³Ｈ］チミジンを加え、４時
間インキュベーションした。そののち、上澄を吸引除去
し、ＰＢＳ（−）で３回洗浄後、５００μｌの２Ｎ Ｎ
ａＯＨを加えた。３７℃で１０分間インキュベーション
した後、同量の２Ｎ ＨＣｌを加え中和し、氷冷した１
０％トリクロロ酢酸を４ml加え３０分間静置した。ガラ
スフィルターで沈澱物を回収した後、氷冷１０％トリク
ロロ酢酸３mlで３回洗浄した。さらに氷冷エタノール３
mlで１回フィルターを洗浄したのち、ガラスフィルター
を風乾し液体シンチレーションカウンターでその放射活
性を測定することにより細胞へのチミジンの取り込みを
算定した。 【００８７】（２）結果 表１にアミン誘導体（１ａ）〜（１ｌ）をそれぞれ１０
μＭ、１００μＭ添加したときの［³Ｈ］チミジンの相
対取り込み量を示す。 【００８８】 【表１】 【００８９】表１より、チミジンの取り込みが上記アミ
ン誘導体の添加により著しく減少すること、すなわちヒ
ト表皮角化細胞のＤＮＡ合成が阻害されることが明らか
となった。また、同条件下で処理したヒト表皮角化細胞
を４日目に観察したところ、ほとんどの細胞は不溶膜
（コーニファイド エンベロープ）となり、角化してい
ることがわかった。このことから、本アミン誘導体は表
皮の角化を促進する活性を有することが明らかとなっ
た。 【００９０】実施例２ ＵＶＢ照射によりヘアレスマウスに生成したしわへのア
ミノ誘導体の作用： （１）ヘアレスマウス（ＨＲ／ＩＣＲ，実験開始時９週
齢）に、東芝健康線用ランプ２０ＳＥを６本使用してＵ
ＶＢ光を週３回照射した。エネルギー量はＴＯＫＹＯ
ＯＰＴＩＣＡＬ 社製のＵＶ−Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ
ＵＶＲ−３０５／３６５Ｄを用いて測定した。１回の照
射量は１ＭＥＤ以下とし、０．２８mM／cm ²のエネルギ
ー量で６５mjとした。照射期間は２０週間で、ヘアレス
マウス背部にしわが形成されていることを確認した後、
各群８匹に分け、０．０２５％濃度のアミン誘導体（被
験物は表２に示す）のエタノール溶液を８０μｌずつ週
５回、６週間塗布し続けた。コントロールとしてエタノ
ールのみ８０μｌずつサンプル同様に塗布した。塗布終
了後、しわの度合を肉眼により、下記の基準（しわ指
数）で評価した。結果を表２に示す。 【００９１】（しわ指数） １：しわが完全に消滅 ２：しわがあるのかないのかわからない ３：しわが少しある ４：しわが非常にある 【００９２】（２）さらに、しわの詳細を解析するた
め、各マウスについて、ハイドロフィリック エクザフ
レックス親水性ビニルシリコーン印象材を用いて、皮膚
のレプリカを直径１cm²の大きさで３ケ所から採取し
た。このレプリカを水平状態にして３０度方向から光を
照射し、しわによってできる陰の割合を画像解析装置を
用いて面積率として求めた。結果を併せて表２に示す。 【００９３】 【表２】【００９４】表２の結果から明らかなように、アミン誘
導体（１）を塗布することにより、ヘアレスマウス背部
に生成したしわを消滅することができる。 【００９５】実施例３ 以下に組成を示すＷ／Ｏクリームを下記製造方法により
得た。 【００９６】 【表３】 （組成） （重量％） （１）アミン誘導体（１ｃ） ０．０１ （２）コレステロール ０．５ （３）コレステリルイソステアレート １．０ （４）ポリエーテル変性シリコーン １．５ （５）環状シリコーン ２０．０ （６）メチルフェニルポリシロキサン ２．０ （７）メチルポリシロキサン ２．０ （８）硫酸マグネシウム ０．５ （９）５５％エタノール ５．０ （10）カルボキシメチルキチン （一丸ファルコス社製，キチンリキッドＨＶ） ０．５ （11）精製水 バランス 【００９７】（製造方法）（１）〜（７）を８０℃に加
温して溶解し、これに（８）〜（１１）を加えて均一に
混合し、Ｗ／Ｏクリームを調製した。 【００９８】実施例４ 以下に組成を示すＯ／Ｗクリームを下記製造方法により
得た。 【００９９】 【表４】 （組成） （重量％） （１）ポリオキシエチレン（10）硬化ヒマシ油 １．０ （２）モノステアリン酸ソルビタン ０．５ （３）ステアロイルメチルタウリンナトリウム ０．５ （４）セトステアリルアルコール ２．０ （５）ステアリン酸 １．８ （６）アミン誘導体（１ｆ） ０．０５ （７）コレステロール １．５ （８）コレステリルイソステアレート １．０ （９）ジカプリン酸ネオペンチルグリコール ８．０ （10）メチルポリシロキサン ５．０ （11）グリセリン ５．０ （12）精製水 バランス 【０１００】（製造方法）（１）〜（１０）を８０℃に
加温して溶解し、これに（１１）〜（１２）を加えて均
一に混合し、Ｏ／Ｗクリームを調製した。 【０１０１】実施例５ 以下に組成を示す保湿サンスクリーンクリームを下記製
造方法により得た。 【０１０２】 【表５】 （組成） （重量％） （１）アミン誘導体（１ｊ） ０．０５ （２）シリコン被覆酸化亜鉛 ７．０ （３）ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ３．０ （４）コレステリルイソステアレート １．０ （５）ポリエーテル変性シリコーン ２．０ （６）メチルポリシロキサン ５．０ （７）環状シリコーン １５．０ （８）硫酸マグネシウム １．０ （９）グリセリン ５．０ （10）精製水 バランス 【０１０３】（製造方法）（１）〜（７）を８０℃に加
温して溶解し、これに（８）〜（１０）を加えて均一に
混合し、保湿サンスクリーンクリームを調製した。 【０１０４】実施例６ 以下に組成を示すパック剤を下記製造方法により得た。 【０１０５】 【表６】 （組成） （重量％） （１）アミン誘導体（１ｋ）塩酸塩 ０．０１ （２）ポリビニルアルコール １５．０ （３）カルボキシメチルセルロースナトリウム ５．０ （４）プロピレングリコール ３．０ （５）エタノール ８．０ （６）精製水 バランス （７）香料 ０．５ （８）防腐剤、酸化剤 適量 【０１０６】（製造方法）（１）〜（８）を７０℃に加
温して溶解した後冷却し、パック剤を製造した。 【０１０７】実施例７ 以下に組成を示す軟膏を下記製造方法により得た。 【０１０８】 【表７】 （組成） （重量％） （１）アミン誘導体（１ｌ） ０．２ （２）白色ワセリン バランス （３）コレステリルイソステアレート ３．０ （４）流動パラフィン １０．０ （５）グリセリルエーテル １．０ （６）グリセリン １０．０ 【０１０９】（製造方法）（１）〜（６）を８０℃に加
温して溶解した後冷却し、軟膏を調製した。 【０１１０】実施例３〜７で調製した本発明の皮膚外用
剤は、しわの発生抑制及び消滅効果に優れるとともに皮
膚の不全角化、表皮肥厚、脂質代謝異常を抑制し、正常
機能回復及び恒常性維持に優れるものであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/215 Ａ６１Ｋ 31/215 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 (72)発明者 藤村 努 栃木県芳賀郡市貝町市塙4594 (72)発明者 矢田 幸博 栃木県芳賀郡二宮町久下田西１丁目115 −１ (72)発明者 樋口 和彦 栃木県芳賀郡市貝町市塙4594 (72)発明者 武馬 吉則 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606−６ (72)発明者 芋川 玄爾 栃木県宇都宮市氷室町1022−89 (56)参考文献 特開 平４−193815（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−85924（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 7/00 - 7/50

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ水素原子又は水酸基、
   アルコキシ基若しくはアシルアミノ基を有していてもよ
   い炭素数１〜４０の炭化水素基を示し、Ｒ³は水素原子
   又は炭素数１〜４０の炭化水素基を示し、かつ、Ｒ¹、
   Ｒ²及びＲ³が含有する炭素原子数の和が１１以上であ
   り、Ｒ⁴及びＲ⁵は、水素原子、炭素数１〜１０の炭化水
   素基又は窒素原子、Ｒ⁴及びＲ⁵が形成するエーテル酸素
   を有していてもよい環状炭化水素基を示す）で表わされ
   るアミン誘導体又はその酸付加塩若しくは四級化物を含
   有する皮膚外用剤。