JP3833724B2 - しわ改善剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の技術分野】
本発明はしわの予防・改善効果に優れるしわ改善剤及びこれを含有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
近年、健康で美しい肌を保つことが、老若男女を問わず、重大な関心事となっている。ところが、肌は、温湿度、紫外線、化粧品、加齢、疾病、ストレス、食習慣等により微妙な影響を受け、そのため、肌の諸機能（生体からの水分等の損失を防ぎ、体温の恒常的維持を司どる機能、外界からの物理的・化学的刺激及び種々の細菌からの身体保護機能、皮膚の弾力性を保持し、表面形態を決定する機能等）の減退、肌の老化など、種々のトラブルが発生する。
【０００３】
これらのうち、真皮のトラブルの１つであるしわは、加齢や太陽光線による皮膚の老化により発生する。すなわち、真皮の線維組織を作る細胞は太陽光線への露出や年齢の増加とともに小さくかつ少なくなり、特にコラーゲン線維が大きく失われ、真皮の退化、皮下脂肪組織の減少などにより皮膚が老化し、これが主にしわ、弛緩及び弾力性喪失の原因となる。
【０００４】
従来、このような老化作用によるしわを抑制したり、治療したりするために、種々の組成物や方法が提案されている（特開昭６２−１８５００５号公報、特開昭６２−５０２５４６号公報、特開平２−７２１５７号公報、特開平２−２８８８２２号公報等）。
【０００５】
しかし、これらはいずれも、満足のいくしわ改善効果を奏するものではなかった。
【０００８】
そこで、しわの発生を抑制し、かつ消滅せしめる作用に優れる物質の開発が望まれていた。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる実情に鑑み鋭意検討した結果、後述する特定のアミン誘導体が、しわ改善に顕著な作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）又は（２）：
【００１１】
【化４】
【００１２】
〔式中、Ｒ１ はヒドロキシ基を含んでいてもよい、炭素数１〜４０の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示し、Ｒ２ 及びＲ３ はそれぞれ炭素数１〜３の２価の炭化水素基を示し、Ｒ４ は水素原子又は炭素数１〜３の炭化水素基を示し、Ｒ５ は水素原子、炭素数１〜３の炭化水素基又は
【００１３】
【化５】
【００１４】
を示し、Ｒ6 は水素原子又は１若しくは２以上の水酸基を有していてもよい炭素数１〜１０の炭化水素基を示し、Ｒ7 及びＲ8 はそれぞれ１〜３個の水酸基を有していてもよい炭素数１〜３の炭化水素基を示し、Ｙは水酸基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキルオキシ基、リン酸残基、カルボキシル基及びアルコキシカルボニル基からなる群より選ばれる１又は２以上の基を有する炭素数１〜１０の炭化水素基を示す。
但し、式（１）において、Ｒ2 とＲ3 がともに-CH2- 、Ｒ4 とＲ5 がともに水素原子、かつＹが式（ａ）：
【００１５】
【化６】
【００１６】
（式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12はＲ6と同義である）
である場合を除く〕
で表わされるアミン誘導体からなるしわ改善剤及びこれを含有する皮膚外用剤を提供するものである。
【００１７】
本発明に使用されるアミン誘導体（１）及び（２）のうち、一部の化合物については既知の化合物であり、従来、そのＮ−アシル体であるアミド誘導体の製造中間体（特開昭６３−２１６８１２号公報、特開昭６３−２２７５１３号公報）、乳化剤（特開昭６１−９３８２２号公報、特開昭６２−１４９３４号公報）、化粧料（特開昭５４−１３２２４２号公報）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（特表平４−５０２１４９，ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，）３３巻，９８５頁（１９９０年）〕等として知られている。しかし、これらの化合物がしわ改善に有効であることは全く知られていなかった。
【００１８】
一般式（１）又は（２）中、Ｒ1 で示される炭化水素基は飽和でも不飽和でもよく、好ましくは炭素数１〜２５の直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基であり、より好ましくは炭素数１〜２５の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であり、更に好ましくは炭素数１〜３又は炭素数１４〜２２の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であり、特に好ましくは炭素数１〜３又は炭素数１４〜２２の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基である。
【００１９】
また、Ｒ1 のヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子、ケイ素原子、イオウ原子が挙げられるが、より好ましくは酸素原子及び／又は窒素原子であり、特に好ましくは酸素原子である。またＲ1 のヘテロ原子は、１個以上のヘテロ原子を含む原子団として含まれるものであり、当該原子団としては例えばヒドロキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アルカノイルアミノ基、アミノ基、モノ−、ジ−又はトリ−アルキルアミノ基、トリアルキルシリル基、アルキリデンジオキシ基等が挙げられる。当該原子団に含まれるアルキル基やアルカノイル基の炭素数はそれぞれ１〜６が好ましい。
【００２０】
Ｒ1 の特に好ましい具体例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ドコシル、ドトリアコンチル、メチル分岐イソステアリル、２−エチルヘキシル、２−ヘプチルウンデシル、５，７，７−トリメチル−２−（１，３，３−トリメチルブチル）−オクチル、９−オクタデセニル、９，１２−オクタデカジエニル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、コレステリル、１２−ヒドロキシオクタデシル、１２−ヒドロキシドデシル、９−ヒドロキシノニル、９，１０−ジヒドロキシオクタデシル、１２−ヒドロキシ−９−オクタデセニル、１２−メトキシオクタデシル、１０−（２−エチルヘキシル）デシル、１１−カルボキシウンデシル、１１−ブトキシカルボニルウンデシル、１１−（２−エチルヘキサノイルアミノ）ウンデシル、１１−（ブチルジメチルシリル）ウンデシル、トコフェリル、９，１０−イソプロピリデンジオキシオクタデシル等の基が挙げられる。このうち、特にメチル基、メチル分岐イソステアリル基、１２−ヒドロキシオクタデシル基が好ましい。
【００２１】
Ｒ2 及びＲ3 としては炭素数１〜３のアルキレン又はアルキリデン基が好ましく、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、エチリデン、イソプロピリデン等が挙げられる。
【００２２】
Ｒ4 としては水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、具体例としては水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等が挙げられる。
【００２３】
Ｒ5 のうち炭化水素基としては炭素数１〜３のアルキル基又はアルケニル基が挙げられ、具体例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、アリル基が挙げられる。また、Ｒ5 が示すことがある基
【００２４】
【化７】
【００２５】
はナトリウム、カリウム等と塩を形成していてもよい。これらのＲ5 のうち、水素原子、メチル基が特に好ましい。
【００２６】
Ｒ6 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12で示される炭化水素基としては１又は２以上の水酸基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル、アルケニル、アリール又はアラルキル基が好ましい。より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基；フェニル基、ベンジル基、ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２，３，４−トリヒドロキシブチル、２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル基等の１〜６個の水酸基が置換した炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
【００２７】
Ｒ7 及びＲ8 で示される１〜３個の水酸基を有していてもよい炭化水素基としては炭素数１〜３のアルキル、アルケニル及びこれに１〜３個の水酸基が置換した基が挙げられる。具体例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、アリル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が挙げられる。これらのＲ7 及びＲ8 のうち、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−ヒドロキシエチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００２８】
Ｙで示される炭素数１〜１０の炭化水素基としては、炭素数１〜１０のアルキル、アルケニル、アリール又はアラルキル基が挙げられる。当該炭化水素基に置換し得るアルコキシ基としては炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ；ヒドロキシアルキルオキシ基としては炭素数１〜４のヒドロキシアルキルオキシ基が挙げられ；アルコキシカルボニル基としては炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
【００２９】
またＹは下記式（ａ）：
【００３０】
【化８】
【００３１】
（式中、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同じ）
で示される基となる場合がある。一般式（１）においては、Ｙがこの基であって、Ｒ2 とＲ3 がともにメチレンであり、Ｒ4 とＲ5 がともに水素原子である場合は除かれる。ここで、Ｒ9 及びＲ10としては、水素原子、ヒドロキシメチル基、メチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基が好ましく、特に水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基が好ましい。また、Ｒ11及びＲ12としては、水素原子、ヒドロキシメチル基、１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル基が好ましく、特に水素原子が好ましい。
【００３２】
Ｙの具体例としては、
【００３３】
【化９】
【００３４】
等の基が挙げられる。
【００３５】
アミン誘導体（２）は四級アンモニウム構造を有しており、その対イオンとしては、塩素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機イオン、又はコハク酸、フマル酸、乳酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸等の有機酸のイオン等が挙げられる。
【００３６】
上記一般式（１）及び（２）のいずれの場合も、Ｙが式（ａ）である化合物が好ましい。このうち、Ｒ1 がヘテロ原子を含んでいてもよい、炭素数１〜２５の直鎖又は分岐鎖、環状の炭化水素基であり、Ｒ5 は水素原子又は炭素数１〜３の炭化水素基であり、Ｒ6 又はＲ7 及びＲ8 が水酸基を有してもよい炭素数１〜３の炭化水素基であり、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12が水素原子又は１若しくは２以上の水酸基を有してもよい炭素数１〜１０の炭化水素基であるものがより好ましい。
更にＲ1 が酸素原子を含んでいてもよい炭素数１〜２２の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であり、Ｒ5 が水素原子又はメチル基であり、Ｒ6 又はＲ7 及びＲ8 が炭素数１〜３の炭化水素であり、Ｒ9 及びＲ10が水素原子又はメチル基、ヒドロキシメチル基であり、Ｒ11及びＲ12が水素原子であるものが好ましい。
更にまた、Ｒ1 が１２−ヒドロキシオクタデシル基であり、Ｒ5 が水素原子であり、Ｒ6 又はＲ7 及びＲ8 が炭素数１〜３の炭化水素基であり、Ｒ9 及びＲ10が水素原子、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、Ｒ11及びＲ12が水素原子であるものが好ましい。
【００３７】
本発明に使用されるアミン誘導体（１）、（２）は、公知の種々の方法、例えば下記反応式Ｉ〜VIに従い製造できる。
【００３８】
【化１０】
【００３９】
すなわち、エポキシド（２−Ａ）にアミン（３−Ａ）を付加させることにより（１−Ａ）を得る。
【００４０】
【化１１】
【００４１】
すなわち、アルコール（４−Ｂ）をｐ−トルエンスルホン酸エステルとした後、アミン（３−Ａ）と反応させることにより（１−Ｂ）を得る。
【００４２】
【化１２】
【００４３】
すなわち、アルコール（４−Ｃ）をｐ−トルエンスルホン酸エステルとし、アミン（３−Ａ）と反応させることにより（１−Ｃ）を得る。
【００４４】
【化１３】
【００４５】
すなわち、前記反応式Ｉ又はIII で得られたアミン誘導体（１′−Ｄ）をPOCl3 、H3PO4 等のリン酸化剤の存在下にリン酸化し、（１−Ｄ）を得る。
【００４６】
【化１４】
【００４７】
（式中、Ｚは水酸基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキルオキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基のうち１種又は２種以上を含有してもよい炭素数１〜１０の炭化水素基を示し、他は前記と同義である。）
【００４８】
すなわち、前記反応式Ｉ〜IVにより得られるアミン誘導体（１′−Ｅ）をPOCl3 、P2O5 等のリン酸化剤によりリン酸化し、（１−Ｅ）を得る。
【００４９】
【化１５】
【００５０】
すなわち、前記反応式Ｉ〜Ｖで得られたアミン誘導体（１−Ｆ）をハロゲン化アルキル（６−Ｆ）により四級化し、（２）を得る。
前記アミン誘導体（１）又は（２）は、しわの発生を抑制し、また、しわを消滅させる作用を有することから、しわ改善剤として使用できる。
本発明のしわ改善剤は、内服、外用その他いずれの方法によっても投与可能であり、また有効成分として、前記アミン誘導体（１）又は（２）の他に通常使用される抗炎症剤、ビタミン類等を必要に応じ適宜配合できる。
【００５２】
本発明のアミン誘導体（１）又は（２）は皮膚外用剤に配合される。皮膚外用剤としては、薬用皮膚外用剤、化粧薬用皮膚外用剤、化粧料等の種々の使用形態をとることができる。
【００５３】
薬用皮膚外用剤及び化粧薬用皮膚外用剤としては、例えば、薬効成分を含有する各種の軟膏剤が挙げられる。
軟膏剤としては、油性基剤をベースとするもの、油／水、水／油型の乳化系基剤をベースとするもののいずれであってもよい。上記油性基剤としては、特に制限はなく、例えば、植物油、動物油、合成油、脂肪酸、及び天然又は合成のグリセライド等が挙げられる。また、上記薬効成分としては、特に制限はなく、例えば、鎮痛消炎剤、鎮痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤、ビタミン類等を必要に応じて適宜使用することができる。
【００５４】
また、化粧料として使用する場合は、化粧料成分として一般に使用されている油分、保湿剤、紫外線吸収剤、美白剤、アルコール類、キレート剤、pH調整剤、防腐剤、増粘剤、色素、植物エキス、香料等を任意に組み合わせて配合することができる。
化粧料としては、種々の用途及び形態、例えば、水／油又は油／水型の乳化化粧料、クリーム、化粧乳液、化粧水、油性化粧料、口紅、ファンデーション、皮膚洗浄剤、ヘアートニック、整髪剤、養毛剤、育毛剤、入浴剤として用いることができる。本発明の皮膚外用剤は、常用の方法により上記種々の形態のものに調製することができる。
【００５５】
ジアミン誘導体（１）又（２）の皮膚外用剤への配合量は、特に制限されないが、通常、乳化系又は油性の皮膚外用剤の場合にはそれぞれ全組成量の０．０００１〜５重量％（以下、「％」で示す）、特に０．０００１〜０．１％が好ましい。また、スクワラン等の液状炭化水素を基剤とする油性の皮膚外用剤の場合ではそれぞれ全組成量の０．０００１〜１０％、特に０．０００１〜０．１％が好ましい。
【００５６】
【発明の効果】
本発明のしわ改善剤は、しわの発生を顕著に抑制し、またしわを消滅させる効果に優れる。
【００５７】
【実施例】
以下に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５８】
製造例１
１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メチル−３−テトラデシロキシ−２−プロパノール（１−ａ）の製造
【００５９】
【化１６】
【００６０】
攪拌装置を備えた２００mlフラスコに、テトラデカノール１０ｇ（４６．６mmol）、ジメチルホルムアミド５０ml、６０％ＮａＨ２．８６ｇ（７１．５mmol）及びメタリルクロリド５．９６ｇ（６５．８mmol）を仕込み、６０℃にて１５時間攪拌した。反応終了後、水を加え、ヘキサンで抽出し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を攪拌装置を備えた３００mlのフラスコに仕込み、ｍ−クロロ過安息香酸１２．２４ｇ（７０．９mmol）及びジクロロメタン２００mlを加え、室温にて１９時間攪拌し、生成してきた固体を濾別した。得られた溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１，２−エポキシ−２−メチル−３−テトラデシロキシプロパン１０．５４ｇ（収率７９．４％）を中間体として得た。
次に攪拌装置及び滴下ロートを備えた１００mlフラスコに、エタノールアミン１６．８ｇ（２８０mmol）及びエタノール１５ｇを仕込み、８０℃にて攪拌しながら１，２−エポキシ−２−メチル−３−テトラデシロキシプロパン５．００ｇ（１７．６mmol）のエタノール溶液を３時間かけて滴下し、更に２時間攪拌を続けた。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表記化合物４．１３ｇ（収率６８％）を得た。
【００６１】
淡黄色固体
融点：４９．１−５０．２℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３３２４，２９２４，２８５６，１４６２，１３７８，１１１０，
１０５８．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），
１．０８−１．６８（ｍ，２７Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），
３．４３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），
３．７０（ｔｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．２Ｈｚ，２Ｈ），
３．９９（ｂｒｓ，３Ｈ）．
【００６２】
製造例２
製造例１において、メタリルクロリドの代わりに、クロチルクロリド、プレニルクロリド及びｐ−トルエンスルホン酸 ３−メチル−３−ブテニルを用いて、製造例１と同様に反応を行い、下記に示すアミン誘導体（１−ｂ）〜（１−ｄ）を得た。
【００６３】
【化１７】
【００６４】
（１−ｂ）淡黄色固体
融点：３７．５−３８．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３４６４，２９２０，２８５２，１４６６，１３７６，１１０２，
１０５４．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），
１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），
１．２２−１．８２（ｍ，２４Ｈ），
２．６０−３．１５（ｍ，６Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，７Ｈ）．
【００６５】
（１−ｃ）淡黄色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1）：
３３２０，２９２４，２８５２，１４６２，１３８２，１１０８．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），
１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．７０（ｍ，２４Ｈ），
２．７２−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．３５（ｍ，３Ｈ），
３．３６−３．７６（ｍ，７Ｈ）．
【００６６】
（１−ｄ）淡黄色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1）：
３３８０，２９２８，２８５６，１４６２，１３７２，１１１２，
１０６０．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．８２−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．４２（ｍ，２１Ｈ），
１．４８−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．８７−２．０３（ｍ，１Ｈ），
２．５６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｂｒ，３Ｈ），
２．６２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），
２．７７−２．８５（ｍ，２Ｈ），
３．４１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），
３．５４−３．７５（ｍ，４Ｈ）．
【００６７】
製造例３
１−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−テトラデシロキシ−２−プロパノール（１−ｅ）の製造
【００６８】
【化１８】
【００６９】
攪拌装置及び滴下ロートを備えた３００mlの２口フラスコに、３−アミノ−１−プロパノール２５．１ｇ（０．３３mol ）、エタノール６．００ｇを入れ、窒素雰囲気下８０℃に加熱攪拌した。テトラデシルグリシジルエーテル９．００ｇ（３３mmol）を２時間かけて滴下した後、更に１時間攪拌した。氷水４００ml中に注ぎ、１時間攪拌したのち、生成した結晶を濾別した。得られた結晶をメタノールから再結晶し、表記化合物（１−ｅ）１５．４ｇ（収率９２％）を得た。
【００７０】
無色固体
融点：６３．９−６５．２℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３３２０，２９２０，２８５２，１４６２，１３０６，１１１６，
１０５２．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．８８（ｔ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，３Ｈ），
１．１６−１．８０（ｍ，２６Ｈ），
２．４６−３．５０（ｍ，１１Ｈ），
３．６６−３．９６（ｍ，３Ｈ）．
【００７１】
製造例４
製造例３において、３−アミノ−１−プロパノールの代わりにそれぞれ５−アミノ−１−プロパノール、２−（２−アミノエトキシ）エタノール、３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１，２−プロパンジオール、３−アミノ−１−グルコピラノシルオキシ−２−プロパノールを用いて製造例３と同様に反応を行い、下記のアミン誘導体（１−ｆ）〜（１−ｉ）を製造した。
【００７２】
【化１９】
【００７３】
（１−ｆ）無色固体
融点：６９．４−７０．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３２９６，２９２０，２８５２，１４６２，１３７８，１１１６，
１０５６．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．８８（ｔ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ，３Ｈ），
１．１０−１．６８（ｍ，３０Ｈ），
２．５０−２．７６（ｍ，４Ｈ），
３．２８−３．５０（ｍ，７Ｈ），
３．５６−３．６８（ｍ，２Ｈ），
３．７７−３．９２（ｍ，１Ｈ）．
【００７４】
（１−ｇ）無色固体
融点：５６．５−５７．６℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３３７６，２９２０，２８５２，１４６６，１３７８，１１２６，
１０７０．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．８８（ｔ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，３Ｈ），
１．１０−１．６８（ｍ，２４Ｈ），
２．５０−２．８８（ｍ，４Ｈ），
２．８６−３．７６（ｍ，１３Ｈ），
３．８０−３．９８（ｍ，１Ｈ）．
【００７５】
（１−ｈ）無色固体
融点：１１１．８−１１３．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３４４０，２９２４，２８５６，１４７０，１１２４．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．８６（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），
１．２０−１．４１（ｍ，２８Ｈ），
２．４８−２．５７（ｍ，４Ｈ），
３．２３−３．６０（ｍ，１５Ｈ），
３．６７−３．９０（ｍ，３Ｈ）．
【００７６】
（１−ｉ）無色固体
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３３６８，２９２０，２８５２，１４７０，１１２０，１０７０，
１０３２．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．８５−１．７０（ｍ，３１Ｈ），
２．４０−５．００（ｍ，２６Ｈ）．
【００７７】
製造例５
４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−ドデシロキシ−２−メチル−２−ブタノール（１−ｊ）の製造
【００７８】
【化２０】
【００７９】
攪拌装置を備えた１００mlフラスコに、１−ドデカノール１１．１８ｇ（６０mmol）、６０％ＮａＨ ０．２０ｇ（５mmol）、及び１，２−エポキシ−２−メチル−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ブタン３．７３ｇ（２０mmol）を仕込み、１２０℃で１６時間攪拌し、過剰の１−ドデカノールを減圧留去した。得られた反応混合物に水を加え、イソプロピルエーテルで抽出し、減圧下に溶媒を留去した。この残渣にメタノール１００ml、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１．０１ｇ（４mmol）を加え、４０℃で２４時間攪拌し、ＮａＨＣＯ3 水溶液で中和後、イソプロピルエーテルで抽出し、減圧濃縮した。
次に攪拌装置を備えた２００mlフラスコに、上記残渣及びピリジン７０mlを仕込み、塩化ｐ−トルエンスルホニル３．８２ｇ（２０mmol）を５℃で加え、６時間攪拌した。次いで反応混合物に水を加え、イソプロピルエーテルで抽出後、減圧濃縮した。得られた残渣を、攪拌装置を備えた２００mlフラスコに仕込み、エタノールアミン２４．４ｇ（０．４mol ）及びエタノール５０mlを加え、８０℃で１８時間攪拌した。反応終了後、ＫＯＨ水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表記化合物（１−ｊ）２．００ｇ（収率３０．２％）を得た。
【００８０】
淡黄色ペースト状物
ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1）：
３３８０，２９２０，２８５２，１４６２，１３７８，１１１０．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．８２−０．９４（ｍ，３Ｈ），１．１４−１．４１（ｍ，２１Ｈ），
１．４６−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，２Ｈ），
２．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），
３．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），
３．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），
３．４３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），
３．５２−３．８１（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｂｒ，３Ｈ）．
【００８１】
製造例６
（３−テトラデシロキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）酢酸 塩酸塩〔（１ｋ）塩酸塩〕の製造
【００８２】
【化２１】
【００８３】
攪拌装置を備えた３００mlフラスコに、グリシン７．５１ｇ（０．１mol ）、４８％ＮａＯＨ８．３ｇ（０．１mol ）及びエタノール２００mlを仕込み、８０℃にて攪拌しながらテトラデシルグリシジルエーテル２．７０ｇ（１０mmol）のエタノール溶液を加え、３時間攪拌した。エタノールを留去後、メタノール及び塩酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表記化合物〔（１−ｋ）の塩酸塩〕１．１７ｇ（収率３０．７％）を得た。
【００８４】
無色固体
融点：１８０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３３４０，３００８，２９１６，２８５２，１７５０，１５９４，
１４６８，１４２４，１３６４，１２７４，１２２４，１１３０．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；ＣＤ3ＯＤ＝２：１，δ）：
０．８０−０．９９（ｍ，３Ｈ），１．０９−１．７４（ｍ，２４Ｈ），
３．００−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．６２（ｍ，４Ｈ），
３．７１−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．２０（ｍ，１Ｈ）．
【００８５】
製造例７
製造例３において、３−アミノ−１−プロパノールの代わりに２−アミノブタン二酸ジメチルを用い、他は製造例３と同様に反応を行い、下記アミン誘導体（１−ｌ）を合成し、更にこれをエタノール中で塩酸と反応させ、溶媒を減圧留去することにより、アミン誘導体（１−ｌ）塩酸塩を製造した。
【００８６】
【化２２】
【００８７】
無色固体
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３３５６，２９２０，２８５２，１７３４，１４６４，１２５４，
１２１４，１１３８，１１１６．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；ＣＤ3ＯＤ，δ）：
０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），
１．０８−１．６４（ｍ，２８Ｈ），２．３５−２．７５（ｍ，３Ｈ），
２．８０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．６２（ｍ，２Ｈ），
３．６４−３．９０（ｍ，１０Ｈ），４．０４−４．２２（ｍ，１Ｈ）．
【００８８】
製造例８
２−（３−メチル分岐イソステアリルオキシ−２−メトキシプロピルアミノ）−１−エタノール（１−ｍ）の製造
【００８９】
【化２３】
【００９０】
攪拌装置を備えた１００mlフラスコに、３−メチル分岐イソステアリルオキシ−２−メトキシ−１−プロパノール３．５９ｇ（１０mmol）及びピリジン３０mlを仕込み、塩化ｐ−トルエンスルホニル３．８２ｇ（２０mmol）を５℃にて加え、６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、イソプロピルエーテルで抽出し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を攪拌装置を備えた１００mlフラスコに移し、エタノールアミン１２．２ｇ（０．２mol ）及びエタノール５０mlを加え、８０℃で１８時間攪拌した。反応終了後、ＫＯＨ水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表記化合物（１−ｍ）２．５８ｇ（収率６４．２％）を得た。
【００９１】
淡黄色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1）：
３３１６，２９２４，２８５６，１４５６，１１１４．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．７５−０．９８（ｍ，６Ｈ），１．００−１．７６（ｍ，２９Ｈ），
２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６２−２．８８（ｍ，４Ｈ），
３．３０−３．６８（ｍ，１０Ｈ）．
【００９２】
製造例９
ヨウ化 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−〔３−（メチル分岐イソステアリルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アンモニウム（２−ｎ）の製造
【００９３】
【化２４】
【００９４】
製造例３と同様にしてメチル分岐イソステアリルグリシジルエーテルとＮ−メチルエタノールアミンより製造した３−（メチル分岐イソステアリル−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（ヒドロキシエチル）アミノ〕−２−プロパノール５．０５ｇ（１２．６mmol）及びジエチルエーテル１００mlを攪拌装置を備えた３００mlフラスコに仕込み、０℃で攪拌しながらヨードメタン９．１３ｇ（６４．３mmol）を加え、更に室温にて１４時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表記化合物（２−ｎ）３．０１ｇ（収率４４％）を得た。
【００９５】
黄色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1）：
３３６０，２９２０，２８５６，１４６４，１３６８，１１１２，
９７０．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．７２−０．９６（ｍ，６Ｈ），０．９８−１．８０（ｍ，２９Ｈ），
３．３０−３．７５（ｍ，１２Ｈ），３．８０−４．２５（ｍ，６Ｈ），
４．４２−４．６０（ｍ，１Ｈ）．
【００９６】
製造例１０
臭化 Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−〔３−（メチル分岐イソステアリルオキシ）−２−メトキシプロピル〕アンモニウム（２−ｏ）の製造
【００９７】
【化２５】
【００９８】
製造例８で得たアミン誘導体（１−ｍ）１．００ｇ（２．５mmol）、臭化メチル２．３３ｇ（２５mmol）及びエタノール３０mlを１００mlのオートクレーブに仕込み、５０℃で７２時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表記化合物（２−ｏ）０．７８ｇ（収率６１％）を得た。
【００９９】
黄色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1）：
３３０４，２９２４，２８５６，１４６４，１３７４，１１２０，
１０７６．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．７５−０．９６（ｍ，６Ｈ），１．００−１．６５（ｍ，２９Ｈ），
３．０５−４．２５（ｍ，２０Ｈ），４．９５−５．０８（ｍ，１Ｈ），
【０１００】
製造例１１
リン酸 ２−（２−ヒドロキシ−３−テトラデシロキシプロピルアミノ）エチル モノナトリウム塩〔（１−ｐ）のモノナトリウム塩〕の製造
【０１０１】
【化２６】
【０１０２】
製造例３と同様にしてテトラデシルグリシジルエーテルとエタノールアミンよた製造した３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−テトラデヒロキシ−２−プロパノール５．１３ｇ（１４．８mmol）を、攪拌装置を備えた３００mlフラスコに仕込み、ここにテトラヒドロフラン７０ml、８５％リン酸１．９５ｇ（１６．９mmol）及びP2O5 ３．５４ｇ（３０．７mmol）を加えて、６５℃にて１０時間攪拌した。室温まで冷却後、水０．５６ｇを加え３０分攪拌し、更に４８％ＮａＯＨ水溶液５．０ｇを加えた。減圧濃縮後、得られた残渣をソックスレー抽出器を用いてエタノールで抽出を行った。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、表記化合物（１−ｐ）モノナトリウム塩２．３２ｇ（収率３４．９％）得た。
【０１０３】
無色固体
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３４０８，２９２４，２８６０，１６５２，１４７０，１１１６，
９７８．
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ）：
０．８０−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．９５（ｍ，２４Ｈ），
３．０２−４．６４（ｍ，１１Ｈ）．
【０１０４】
製造例１２
リン酸 ３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ホスホリルオキシエチル）アミノ〕−１−テトラデシロキシ−２−プロピル（１−ｑ）の製造
【０１０５】
【化２７】
【０１０６】
製造例３と同様にしてテトラデシルグリシジルエーテルとＮ−メチルエタノールアミンより製造した３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕−１−テトラデシロキシ−２−プロパノール２．９４ｇ（８．５２mmol）のクロロホルム溶液を、攪拌装置を備えた１００mlフラスコに仕込んだPOCl3 １．４６ｇ（９．５２mmol）及びピリジン２．２０ｇ（２５．６mmol）のクロロホルム３０ml溶液に、−２０℃で攪拌しながら５分間で滴下した。−２０℃で更に３０分攪拌し、水２０mlを加え、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表記化合物（１−ｑ）２．８８ｇ（収率６６．９％）を得た。
【０１０７】
無色固体
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３４６４，２９２４，２８５２，１４６２，１０７２．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；ＣＤ3ＯＤ，δ）：
０．８２−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．０６−１．７５（ｍ，２４Ｈ），
２．２０−３．０４（ｍ，７Ｈ），３．１８−４．６２（ｍ，７Ｈ）．
【０１０８】
製造例１３
ヨウ化 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル）アンモニウム（２−ｒ）の製造
【０１０９】
【化２８】
【０１１０】
まず、下記式で示すＮ−（３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンを製造した。
【０１１１】
【化２９】
【０１１２】
還流冷却管、攪拌装置を備えた１００mlの２口フラスコに、メチルグリシジルエーテル８．８ｇ（０．１mol ）、２−（メチルアミノ）エタノール９．０ｇ（０．１２mol ）及びエタノール１．８ｇを入れ、窒素雰囲気下８０℃で３時間加熱攪拌した。反応終了後、蒸留により表記化合物１４．５ｇ（収率８９％）を得た。
【０１１３】
無色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1）：
３３９６，２８９２，１４４８，１３２４，１１９２，１０３０，８７４．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．７２（ｍ，４Ｈ），
３．３２−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），
３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），
３．８４−３．９６（ｍ，１Ｈ）．
【０１１４】
次に、攪拌装置を備えた１００mlフラスコに、上記で得られたＮ−（３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミン１．００ｇ（６．１３mmol）及びジエチルエーテル１０mlを仕込み、ヨウ化メチル０．４５mlを加え、１０時間攪拌した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表記化合物（２−ｒ）１．３１ｇ（収率７０％）を得た。
【０１１５】
無色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1）：
３３６８，２９３２，２８９６，１４８０，１１１４，９７２．
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ）：
３．２６（ｓ，６Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），
３．４６−３．７５（ｍ，６Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，２Ｈ），
４．３５−４．５５（ｍ，１Ｈ）．
【０１１６】
製造例１４
臭化 Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−〔３−（１２−ヒドロキシオクタデシル）−２−ヒドロキシプロピル〕アンモニウム（２−ｓ）の製造
【０１１７】
【化３０】
【０１１８】
まず、製造例１３におけるＮ−（３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンの製造と同様にして、１２−ヒドロキシオクタデシルグリシジルエーテルとＮ−メチルエタノールアミンとから１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕−３−（１２−ヒドロキシオクタデシル）−２−プロパノールを製造し、これを６．３ｇ（１５mmol）、ジエチルエーテル１００ml、臭化メチル１４．２ｇ（０．１５mol ）を２００mlのオートクレーブに仕込み、４０℃で８時間攪拌した。次に反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールに溶解し、ジエチルエーテルを加えて結晶を生成させ、この結晶を濾別し、表記化合物（２−ｓ）６．９ｇ（収率９０％）を得た。
【０１１９】
無色結晶
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３３２０，２９２０，２８５２，１４７０，１１２２，５９８．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ）：
０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），
１．２０−１．５８（ｍ，３０Ｈ），３．２５（ｓ，６Ｈ），
３．３３−４．２９（ｍ，１２Ｈ）．
【０１２７】
実施例１
ＵＶＢ照射によりヘアレスマウスに生成したしわへのアミン誘導体の作用：
ヘアレスマウス（ＨＲ／ＩＣＲ，実験開始時９週齢）に、東芝健康線用ランプ２０ＳＥを６本使用してＵＶＢ光を週３回照射した。エネルギー量はＴＯＫＹＯＯＰＴＩＣＡＬ社製のＵＶ−Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ ＵＶＲ−３０５／３６５Ｄを用いて測定した。１回の照射量は１ＭＥＤ以下とし、０．２８mW／cm2のエネルギー量で６５mJとした。照射期間は２０週間で、ヘアレスマウス背部にしわが形成されていることを確認した後、８匹ずつの群に分け、０．０２５％濃度のアミン誘導体（表３に示す）のそれぞれのエタノール溶液を８０μlずつ週５回、６週間塗布し続けた。コントロールとしてエタノールのみ８０μlずつサンプル同様に塗布した。
塗布終了後、しわの度合を肉眼により、下記の基準（しわ指数）で評価した。
結果を表３に示す。
【０１２８】
（しわ指数評価基準）
１：しわが完全に消滅。
２：しわがあるのかないのかわからない。
３：しわが少しある。
４：しわが非常にある。
【０１２９】
更に、しわの詳細を解析するため、各マウスについて、ハイドロフィリック
エクザフレックス親水性ビニルシリコーン印象材を用いて、皮膚のレプリカを直径１cm2 の大きさで３ケ所から採取した。このレプリカを水平状態にして３０度方向から光を照射し、しわによってできる陰の割合を画像解析装置を用いて面積率として求めた。結果を併せて表３に示す。
【０１３０】
【表３】
【０１３１】
表３に示す結果から明らかなように、アミン誘導体を塗布することによりヘアレスマウス背部に生成したしわを消滅させることができる。
【０１３２】
実施例２
以下に組成を示すＷ／Ｏクリームを下記製造方法により得た。
【０１３３】
【表４】
（組成） （重量％）
（１）アミン誘導体（１−ａ） ０．０８
（２）コレステロール ０．５
（３）コレステロールイソステアレート １．０
（４）ポリエーテル変性シリコーン １．５
（５）環状シリコーン ２０．０
（６）メチルフェニルポリシロキサン ２．０
（７）メチルポリシロキサン ２．０
（８）硫酸マグネシウム ０．５
（９）５５％エタノール ５．０
（10）カルボキシメチルキチン
（一丸ファルコス社製，キチンリキッドＨＶ） ０．５
（11）精製水 バランス
【０１３４】
（製造方法）
（１）〜（７）を８０℃に加温して溶解し、これに（８）〜（１１）を加えて均一に混合し、Ｗ／Ｏクリームを調製した。
【０１３５】
実施例３
以下に組成を示すＯ／Ｗクリームを下記製造方法により得た。
【０１３６】
【表５】
（組成） （重量％）
（１）ポリオキシエチレン（10）硬化ヒマシ油 １．０
（２）モノステアリン酸ソルビタン ０．５
（３）ステアロイルメチルタウリンナトリウム ０．５
（４）セトステアリルアルコール ２．０
（５）ステアリン酸 １．８
（６）アミン誘導体（１−ｄ） ０．００１
（７）コレステロール １．５
（８）コレステリルイソステアレート １．０
（９）ジカプリン酸ネオペンチルグリコール ８．０
（10）メチルポリシロキサン ５．０
（11）グリセリン ５．０
（12）精製水 バランス
【０１３７】
（製造方法）
（１）〜（１０）を８０℃に加温して溶解し、これに（１１）〜（１２）を加えて均一に混合し、Ｏ／Ｗクリームを調製した。
【０１３８】
実施例４
以下に組成を示す保湿サンスクリーンクリームを下記製造方法により得た。
【０１３９】
【表６】
（組成） （重量％）
（１）アミン誘導体（１−ｑ） ０．０００５
（２）シリコン被覆酸化亜鉛 ７．０
（３）ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ３．０
（４）コレステリルイソステアレート １．０
（５）ポリエーテル変性シリコーン ２．０
（６）メチルポリシロキサン ５．０
（７）環状シリコーン １５．０
（８）硫酸マグネシウム １．０
（９）グリセリン ５．０
（10）精製水 バランス
【０１４０】
（製造方法）
（１）〜（７）を８０℃に加温して溶解し、これに（８）〜（１０）を加えて均一に混合し、保湿サンスクリーンクリームを調製した。
【０１４１】
実施例５
以下に組成を示すパック剤を下記製造方法により得た。
【０１４２】
【表７】
（組成） （重量％）
（１）アミン誘導体（１−ｋ）塩酸塩 ０．０５
（２）ポリビニルアルコール １５．０
（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム ５．０
（４）プロピレングリコール ３．０
（５）エタノール ８．０
（６）精製水 バランス
（７）香料 ０．５
（８）防腐剤、酸化剤 適量
【０１４３】
（製造方法）
（１）〜（８）を７０℃に加温して溶解した後冷却し、パック剤を製造した。
【０１４４】
実施例６
以下に組成を示す軟膏を下記製造方法により得た。
【０１４５】
【表８】
（組成） （重量％）
（１）アミン誘導体（２−ｎ） ０．００５
（２）白色ワセリン バランス
（３）コレステリルイソステアレート ３．０
（４）流動パラフィン １０．０
（５）グリセリルエーテル １．０
（６）グリセリン １０．０
【０１４６】
（製造方法）
（１）〜（６）を８０℃に加温して溶解した後冷却し、軟膏を調製した。
【０１４７】
実施例２〜６で調製した本発明の外用剤（実施例２〜６）はしわの発生抑制及び消滅効果に優れるものであった。
【産業上の技術分野】
本発明はしわの予防・改善効果に優れるしわ改善剤及びこれを含有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
近年、健康で美しい肌を保つことが、老若男女を問わず、重大な関心事となっている。ところが、肌は、温湿度、紫外線、化粧品、加齢、疾病、ストレス、食習慣等により微妙な影響を受け、そのため、肌の諸機能（生体からの水分等の損失を防ぎ、体温の恒常的維持を司どる機能、外界からの物理的・化学的刺激及び種々の細菌からの身体保護機能、皮膚の弾力性を保持し、表面形態を決定する機能等）の減退、肌の老化など、種々のトラブルが発生する。
【０００３】
これらのうち、真皮のトラブルの１つであるしわは、加齢や太陽光線による皮膚の老化により発生する。すなわち、真皮の線維組織を作る細胞は太陽光線への露出や年齢の増加とともに小さくかつ少なくなり、特にコラーゲン線維が大きく失われ、真皮の退化、皮下脂肪組織の減少などにより皮膚が老化し、これが主にしわ、弛緩及び弾力性喪失の原因となる。
【０００４】
従来、このような老化作用によるしわを抑制したり、治療したりするために、種々の組成物や方法が提案されている（特開昭６２−１８５００５号公報、特開昭６２−５０２５４６号公報、特開平２−７２１５７号公報、特開平２−２８８８２２号公報等）。
【０００５】
しかし、これらはいずれも、満足のいくしわ改善効果を奏するものではなかった。
【０００８】
そこで、しわの発生を抑制し、かつ消滅せしめる作用に優れる物質の開発が望まれていた。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、かかる実情に鑑み鋭意検討した結果、後述する特定のアミン誘導体が、しわ改善に顕著な作用を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）又は（２）：
【００１１】
【化４】
〔式中、Ｒ１ はヒドロキシ基を含んでいてもよい、炭素数１〜４０の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示し、Ｒ２ 及びＲ３ はそれぞれ炭素数１〜３の２価の炭化水素基を示し、Ｒ４ は水素原子又は炭素数１〜３の炭化水素基を示し、Ｒ５ は水素原子、炭素数１〜３の炭化水素基又は
【００１３】
【化５】
を示し、Ｒ6 は水素原子又は１若しくは２以上の水酸基を有していてもよい炭素数１〜１０の炭化水素基を示し、Ｒ7 及びＲ8 はそれぞれ１〜３個の水酸基を有していてもよい炭素数１〜３の炭化水素基を示し、Ｙは水酸基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキルオキシ基、リン酸残基、カルボキシル基及びアルコキシカルボニル基からなる群より選ばれる１又は２以上の基を有する炭素数１〜１０の炭化水素基を示す。
但し、式（１）において、Ｒ2 とＲ3 がともに-CH2- 、Ｒ4 とＲ5 がともに水素原子、かつＹが式（ａ）：
【００１５】
【化６】
（式中、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12はＲ6と同義である）
である場合を除く〕
で表わされるアミン誘導体からなるしわ改善剤及びこれを含有する皮膚外用剤を提供するものである。
【００１７】
本発明に使用されるアミン誘導体（１）及び（２）のうち、一部の化合物については既知の化合物であり、従来、そのＮ−アシル体であるアミド誘導体の製造中間体（特開昭６３−２１６８１２号公報、特開昭６３−２２７５１３号公報）、乳化剤（特開昭６１−９３８２２号公報、特開昭６２−１４９３４号公報）、化粧料（特開昭５４−１３２２４２号公報）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（特表平４−５０２１４９，ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，）３３巻，９８５頁（１９９０年）〕等として知られている。しかし、これらの化合物がしわ改善に有効であることは全く知られていなかった。
【００１８】
一般式（１）又は（２）中、Ｒ1 で示される炭化水素基は飽和でも不飽和でもよく、好ましくは炭素数１〜２５の直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基であり、より好ましくは炭素数１〜２５の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であり、更に好ましくは炭素数１〜３又は炭素数１４〜２２の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であり、特に好ましくは炭素数１〜３又は炭素数１４〜２２の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基である。
【００１９】
また、Ｒ1 のヘテロ原子としては、酸素原子、窒素原子、ケイ素原子、イオウ原子が挙げられるが、より好ましくは酸素原子及び／又は窒素原子であり、特に好ましくは酸素原子である。またＲ1 のヘテロ原子は、１個以上のヘテロ原子を含む原子団として含まれるものであり、当該原子団としては例えばヒドロキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルカノイル基、アルカノイルアミノ基、アミノ基、モノ−、ジ−又はトリ−アルキルアミノ基、トリアルキルシリル基、アルキリデンジオキシ基等が挙げられる。当該原子団に含まれるアルキル基やアルカノイル基の炭素数はそれぞれ１〜６が好ましい。
【００２０】
Ｒ1 の特に好ましい具体例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ドコシル、ドトリアコンチル、メチル分岐イソステアリル、２−エチルヘキシル、２−ヘプチルウンデシル、５，７，７−トリメチル−２−（１，３，３−トリメチルブチル）−オクチル、９−オクタデセニル、９，１２−オクタデカジエニル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、コレステリル、１２−ヒドロキシオクタデシル、１２−ヒドロキシドデシル、９−ヒドロキシノニル、９，１０−ジヒドロキシオクタデシル、１２−ヒドロキシ−９−オクタデセニル、１２−メトキシオクタデシル、１０−（２−エチルヘキシル）デシル、１１−カルボキシウンデシル、１１−ブトキシカルボニルウンデシル、１１−（２−エチルヘキサノイルアミノ）ウンデシル、１１−（ブチルジメチルシリル）ウンデシル、トコフェリル、９，１０−イソプロピリデンジオキシオクタデシル等の基が挙げられる。このうち、特にメチル基、メチル分岐イソステアリル基、１２−ヒドロキシオクタデシル基が好ましい。
【００２１】
Ｒ2 及びＲ3 としては炭素数１〜３のアルキレン又はアルキリデン基が好ましく、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、エチリデン、イソプロピリデン等が挙げられる。
【００２２】
Ｒ4 としては水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基が好ましく、具体例としては水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等が挙げられる。
【００２３】
Ｒ5 のうち炭化水素基としては炭素数１〜３のアルキル基又はアルケニル基が挙げられ、具体例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ビニル基、アリル基が挙げられる。また、Ｒ5 が示すことがある基
【００２４】
【化７】
はナトリウム、カリウム等と塩を形成していてもよい。これらのＲ5 のうち、水素原子、メチル基が特に好ましい。
【００２６】
Ｒ6 、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12で示される炭化水素基としては１又は２以上の水酸基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル、アルケニル、アリール又はアラルキル基が好ましい。より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基；フェニル基、ベンジル基、ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２，３，４−トリヒドロキシブチル、２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル基等の１〜６個の水酸基が置換した炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
【００２７】
Ｒ7 及びＲ8 で示される１〜３個の水酸基を有していてもよい炭化水素基としては炭素数１〜３のアルキル、アルケニル及びこれに１〜３個の水酸基が置換した基が挙げられる。具体例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、アリル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が挙げられる。これらのＲ7 及びＲ8 のうち、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−ヒドロキシエチル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
【００２８】
Ｙで示される炭素数１〜１０の炭化水素基としては、炭素数１〜１０のアルキル、アルケニル、アリール又はアラルキル基が挙げられる。当該炭化水素基に置換し得るアルコキシ基としては炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ；ヒドロキシアルキルオキシ基としては炭素数１〜４のヒドロキシアルキルオキシ基が挙げられ；アルコキシカルボニル基としては炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
【００２９】
またＹは下記式（ａ）：
【００３０】
【化８】
（式中、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は前記と同じ）
で示される基となる場合がある。一般式（１）においては、Ｙがこの基であって、Ｒ2 とＲ3 がともにメチレンであり、Ｒ4 とＲ5 がともに水素原子である場合は除かれる。ここで、Ｒ9 及びＲ10としては、水素原子、ヒドロキシメチル基、メチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基が好ましく、特に水素原子、メチル基、ヒドロキシメチル基が好ましい。また、Ｒ11及びＲ12としては、水素原子、ヒドロキシメチル基、１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル基が好ましく、特に水素原子が好ましい。
【００３２】
Ｙの具体例としては、
【００３３】
【化９】
等の基が挙げられる。
【００３５】
アミン誘導体（２）は四級アンモニウム構造を有しており、その対イオンとしては、塩素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機イオン、又はコハク酸、フマル酸、乳酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸等の有機酸のイオン等が挙げられる。
【００３６】
上記一般式（１）及び（２）のいずれの場合も、Ｙが式（ａ）である化合物が好ましい。このうち、Ｒ1 がヘテロ原子を含んでいてもよい、炭素数１〜２５の直鎖又は分岐鎖、環状の炭化水素基であり、Ｒ5 は水素原子又は炭素数１〜３の炭化水素基であり、Ｒ6 又はＲ7 及びＲ8 が水酸基を有してもよい炭素数１〜３の炭化水素基であり、Ｒ9 、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12が水素原子又は１若しくは２以上の水酸基を有してもよい炭素数１〜１０の炭化水素基であるものがより好ましい。
更にＲ1 が酸素原子を含んでいてもよい炭素数１〜２２の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であり、Ｒ5 が水素原子又はメチル基であり、Ｒ6 又はＲ7 及びＲ8 が炭素数１〜３の炭化水素であり、Ｒ9 及びＲ10が水素原子又はメチル基、ヒドロキシメチル基であり、Ｒ11及びＲ12が水素原子であるものが好ましい。
更にまた、Ｒ1 が１２−ヒドロキシオクタデシル基であり、Ｒ5 が水素原子であり、Ｒ6 又はＲ7 及びＲ8 が炭素数１〜３の炭化水素基であり、Ｒ9 及びＲ10が水素原子、メチル基又はヒドロキシメチル基であり、Ｒ11及びＲ12が水素原子であるものが好ましい。
【００３７】
本発明に使用されるアミン誘導体（１）、（２）は、公知の種々の方法、例えば下記反応式Ｉ〜VIに従い製造できる。
【００３８】
【化１０】
すなわち、エポキシド（２−Ａ）にアミン（３−Ａ）を付加させることにより（１−Ａ）を得る。
【００４０】
【化１１】
すなわち、アルコール（４−Ｂ）をｐ−トルエンスルホン酸エステルとした後、アミン（３−Ａ）と反応させることにより（１−Ｂ）を得る。
【００４２】
【化１２】
すなわち、アルコール（４−Ｃ）をｐ−トルエンスルホン酸エステルとし、アミン（３−Ａ）と反応させることにより（１−Ｃ）を得る。
【００４４】
【化１３】
すなわち、前記反応式Ｉ又はIII で得られたアミン誘導体（１′−Ｄ）をPOCl3 、H3PO4 等のリン酸化剤の存在下にリン酸化し、（１−Ｄ）を得る。
【００４６】
【化１４】
（式中、Ｚは水酸基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキルオキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基のうち１種又は２種以上を含有してもよい炭素数１〜１０の炭化水素基を示し、他は前記と同義である。）
【００４８】
すなわち、前記反応式Ｉ〜IVにより得られるアミン誘導体（１′−Ｅ）をPOCl3 、P2O5 等のリン酸化剤によりリン酸化し、（１−Ｅ）を得る。
【００４９】
【化１５】
すなわち、前記反応式Ｉ〜Ｖで得られたアミン誘導体（１−Ｆ）をハロゲン化アルキル（６−Ｆ）により四級化し、（２）を得る。
前記アミン誘導体（１）又は（２）は、しわの発生を抑制し、また、しわを消滅させる作用を有することから、しわ改善剤として使用できる。
本発明のしわ改善剤は、内服、外用その他いずれの方法によっても投与可能であり、また有効成分として、前記アミン誘導体（１）又は（２）の他に通常使用される抗炎症剤、ビタミン類等を必要に応じ適宜配合できる。
【００５２】
本発明のアミン誘導体（１）又は（２）は皮膚外用剤に配合される。皮膚外用剤としては、薬用皮膚外用剤、化粧薬用皮膚外用剤、化粧料等の種々の使用形態をとることができる。
【００５３】
薬用皮膚外用剤及び化粧薬用皮膚外用剤としては、例えば、薬効成分を含有する各種の軟膏剤が挙げられる。
軟膏剤としては、油性基剤をベースとするもの、油／水、水／油型の乳化系基剤をベースとするもののいずれであってもよい。上記油性基剤としては、特に制限はなく、例えば、植物油、動物油、合成油、脂肪酸、及び天然又は合成のグリセライド等が挙げられる。また、上記薬効成分としては、特に制限はなく、例えば、鎮痛消炎剤、鎮痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤、ビタミン類等を必要に応じて適宜使用することができる。
【００５４】
また、化粧料として使用する場合は、化粧料成分として一般に使用されている油分、保湿剤、紫外線吸収剤、美白剤、アルコール類、キレート剤、pH調整剤、防腐剤、増粘剤、色素、植物エキス、香料等を任意に組み合わせて配合することができる。
化粧料としては、種々の用途及び形態、例えば、水／油又は油／水型の乳化化粧料、クリーム、化粧乳液、化粧水、油性化粧料、口紅、ファンデーション、皮膚洗浄剤、ヘアートニック、整髪剤、養毛剤、育毛剤、入浴剤として用いることができる。本発明の皮膚外用剤は、常用の方法により上記種々の形態のものに調製することができる。
【００５５】
ジアミン誘導体（１）又（２）の皮膚外用剤への配合量は、特に制限されないが、通常、乳化系又は油性の皮膚外用剤の場合にはそれぞれ全組成量の０．０００１〜５重量％（以下、「％」で示す）、特に０．０００１〜０．１％が好ましい。また、スクワラン等の液状炭化水素を基剤とする油性の皮膚外用剤の場合ではそれぞれ全組成量の０．０００１〜１０％、特に０．０００１〜０．１％が好ましい。
【００５６】
【発明の効果】
本発明のしわ改善剤は、しわの発生を顕著に抑制し、またしわを消滅させる効果に優れる。
【００５７】
【実施例】
以下に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５８】
製造例１
１−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メチル−３−テトラデシロキシ−２−プロパノール（１−ａ）の製造
【００５９】
【化１６】
攪拌装置を備えた２００mlフラスコに、テトラデカノール１０ｇ（４６．６mmol）、ジメチルホルムアミド５０ml、６０％ＮａＨ２．８６ｇ（７１．５mmol）及びメタリルクロリド５．９６ｇ（６５．８mmol）を仕込み、６０℃にて１５時間攪拌した。反応終了後、水を加え、ヘキサンで抽出し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を攪拌装置を備えた３００mlのフラスコに仕込み、ｍ−クロロ過安息香酸１２．２４ｇ（７０．９mmol）及びジクロロメタン２００mlを加え、室温にて１９時間攪拌し、生成してきた固体を濾別した。得られた溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１，２−エポキシ−２−メチル−３−テトラデシロキシプロパン１０．５４ｇ（収率７９．４％）を中間体として得た。
次に攪拌装置及び滴下ロートを備えた１００mlフラスコに、エタノールアミン１６．８ｇ（２８０mmol）及びエタノール１５ｇを仕込み、８０℃にて攪拌しながら１，２−エポキシ−２−メチル−３−テトラデシロキシプロパン５．００ｇ（１７．６mmol）のエタノール溶液を３時間かけて滴下し、更に２時間攪拌を続けた。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表記化合物４．１３ｇ（収率６８％）を得た。
【００６１】
淡黄色固体
融点：４９．１−５０．２℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３３２４，２９２４，２８５６，１４６２，１３７８，１１１０，
１０５８．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），
１．０８−１．６８（ｍ，２７Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），
３．４３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），
３．７０（ｔｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．２Ｈｚ，２Ｈ），
３．９９（ｂｒｓ，３Ｈ）．
【００６２】
製造例２
製造例１において、メタリルクロリドの代わりに、クロチルクロリド、プレニルクロリド及びｐ−トルエンスルホン酸 ３−メチル−３−ブテニルを用いて、製造例１と同様に反応を行い、下記に示すアミン誘導体（１−ｂ）〜（１−ｄ）を得た。
【００６３】
【化１７】
（１−ｂ）淡黄色固体
融点：３７．５−３８．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３４６４，２９２０，２８５２，１４６６，１３７６，１１０２，
１０５４．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），
１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），
１．２２−１．８２（ｍ，２４Ｈ），
２．６０−３．１５（ｍ，６Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，７Ｈ）．
【００６５】
（１−ｃ）淡黄色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1）：
３３２０，２９２４，２８５２，１４６２，１３８２，１１０８．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），
１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．７０（ｍ，２４Ｈ），
２．７２−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．３５（ｍ，３Ｈ），
３．３６−３．７６（ｍ，７Ｈ）．
【００６６】
（１−ｄ）淡黄色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1）：
３３８０，２９２８，２８５６，１４６２，１３７２，１１１２，
１０６０．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．８２−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．４２（ｍ，２１Ｈ），
１．４８−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．８７−２．０３（ｍ，１Ｈ），
２．５６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｂｒ，３Ｈ），
２．６２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），
２．７７−２．８５（ｍ，２Ｈ），
３．４１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），
３．５４−３．７５（ｍ，４Ｈ）．
【００６７】
製造例３
１−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−テトラデシロキシ−２−プロパノール（１−ｅ）の製造
【００６８】
【化１８】
攪拌装置及び滴下ロートを備えた３００mlの２口フラスコに、３−アミノ−１−プロパノール２５．１ｇ（０．３３mol ）、エタノール６．００ｇを入れ、窒素雰囲気下８０℃に加熱攪拌した。テトラデシルグリシジルエーテル９．００ｇ（３３mmol）を２時間かけて滴下した後、更に１時間攪拌した。氷水４００ml中に注ぎ、１時間攪拌したのち、生成した結晶を濾別した。得られた結晶をメタノールから再結晶し、表記化合物（１−ｅ）１５．４ｇ（収率９２％）を得た。
【００７０】
無色固体
融点：６３．９−６５．２℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３３２０，２９２０，２８５２，１４６２，１３０６，１１１６，
１０５２．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．８８（ｔ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，３Ｈ），
１．１６−１．８０（ｍ，２６Ｈ），
２．４６−３．５０（ｍ，１１Ｈ），
３．６６−３．９６（ｍ，３Ｈ）．
【００７１】
製造例４
製造例３において、３−アミノ−１−プロパノールの代わりにそれぞれ５−アミノ−１−プロパノール、２−（２−アミノエトキシ）エタノール、３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１，２−プロパンジオール、３−アミノ−１−グルコピラノシルオキシ−２−プロパノールを用いて製造例３と同様に反応を行い、下記のアミン誘導体（１−ｆ）〜（１−ｉ）を製造した。
【００７２】
【化１９】
（１−ｆ）無色固体
融点：６９．４−７０．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３２９６，２９２０，２８５２，１４６２，１３７８，１１１６，
１０５６．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．８８（ｔ，Ｊ＝５．６６Ｈｚ，３Ｈ），
１．１０−１．６８（ｍ，３０Ｈ），
２．５０−２．７６（ｍ，４Ｈ），
３．２８−３．５０（ｍ，７Ｈ），
３．５６−３．６８（ｍ，２Ｈ），
３．７７−３．９２（ｍ，１Ｈ）．
【００７４】
（１−ｇ）無色固体
融点：５６．５−５７．６℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３３７６，２９２０，２８５２，１４６６，１３７８，１１２６，
１０７０．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．８８（ｔ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，３Ｈ），
１．１０−１．６８（ｍ，２４Ｈ），
２．５０−２．８８（ｍ，４Ｈ），
２．８６−３．７６（ｍ，１３Ｈ），
３．８０−３．９８（ｍ，１Ｈ）．
【００７５】
（１−ｈ）無色固体
融点：１１１．８−１１３．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３４４０，２９２４，２８５６，１４７０，１１２４．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．８６（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），
１．２０−１．４１（ｍ，２８Ｈ），
２．４８−２．５７（ｍ，４Ｈ），
３．２３−３．６０（ｍ，１５Ｈ），
３．６７−３．９０（ｍ，３Ｈ）．
【００７６】
（１−ｉ）無色固体
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３３６８，２９２０，２８５２，１４７０，１１２０，１０７０，
１０３２．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．８５−１．７０（ｍ，３１Ｈ），
２．４０−５．００（ｍ，２６Ｈ）．
【００７７】
製造例５
４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−ドデシロキシ−２−メチル−２−ブタノール（１−ｊ）の製造
【００７８】
【化２０】
攪拌装置を備えた１００mlフラスコに、１−ドデカノール１１．１８ｇ（６０mmol）、６０％ＮａＨ ０．２０ｇ（５mmol）、及び１，２−エポキシ−２−メチル−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ブタン３．７３ｇ（２０mmol）を仕込み、１２０℃で１６時間攪拌し、過剰の１−ドデカノールを減圧留去した。得られた反応混合物に水を加え、イソプロピルエーテルで抽出し、減圧下に溶媒を留去した。この残渣にメタノール１００ml、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１．０１ｇ（４mmol）を加え、４０℃で２４時間攪拌し、ＮａＨＣＯ3 水溶液で中和後、イソプロピルエーテルで抽出し、減圧濃縮した。
次に攪拌装置を備えた２００mlフラスコに、上記残渣及びピリジン７０mlを仕込み、塩化ｐ−トルエンスルホニル３．８２ｇ（２０mmol）を５℃で加え、６時間攪拌した。次いで反応混合物に水を加え、イソプロピルエーテルで抽出後、減圧濃縮した。得られた残渣を、攪拌装置を備えた２００mlフラスコに仕込み、エタノールアミン２４．４ｇ（０．４mol ）及びエタノール５０mlを加え、８０℃で１８時間攪拌した。反応終了後、ＫＯＨ水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表記化合物（１−ｊ）２．００ｇ（収率３０．２％）を得た。
【００８０】
淡黄色ペースト状物
ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1）：
３３８０，２９２０，２８５２，１４６２，１３７８，１１１０．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．８２−０．９４（ｍ，３Ｈ），１．１４−１．４１（ｍ，２１Ｈ），
１．４６−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，２Ｈ），
２．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），
３．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），
３．３０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），
３．４３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），
３．５２−３．８１（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｂｒ，３Ｈ）．
【００８１】
製造例６
（３−テトラデシロキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）酢酸 塩酸塩〔（１ｋ）塩酸塩〕の製造
【００８２】
【化２１】
攪拌装置を備えた３００mlフラスコに、グリシン７．５１ｇ（０．１mol ）、４８％ＮａＯＨ８．３ｇ（０．１mol ）及びエタノール２００mlを仕込み、８０℃にて攪拌しながらテトラデシルグリシジルエーテル２．７０ｇ（１０mmol）のエタノール溶液を加え、３時間攪拌した。エタノールを留去後、メタノール及び塩酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表記化合物〔（１−ｋ）の塩酸塩〕１．１７ｇ（収率３０．７％）を得た。
【００８４】
無色固体
融点：１８０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３３４０，３００８，２９１６，２８５２，１７５０，１５９４，
１４６８，１４２４，１３６４，１２７４，１２２４，１１３０．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；ＣＤ3ＯＤ＝２：１，δ）：
０．８０−０．９９（ｍ，３Ｈ），１．０９−１．７４（ｍ，２４Ｈ），
３．００−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．６２（ｍ，４Ｈ），
３．７１−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．２０（ｍ，１Ｈ）．
【００８５】
製造例７
製造例３において、３−アミノ−１−プロパノールの代わりに２−アミノブタン二酸ジメチルを用い、他は製造例３と同様に反応を行い、下記アミン誘導体（１−ｌ）を合成し、更にこれをエタノール中で塩酸と反応させ、溶媒を減圧留去することにより、アミン誘導体（１−ｌ）塩酸塩を製造した。
【００８６】
【化２２】
無色固体
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３３５６，２９２０，２８５２，１７３４，１４６４，１２５４，
１２１４，１１３８，１１１６．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；ＣＤ3ＯＤ，δ）：
０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），
１．０８−１．６４（ｍ，２８Ｈ），２．３５−２．７５（ｍ，３Ｈ），
２．８０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．６２（ｍ，２Ｈ），
３．６４−３．９０（ｍ，１０Ｈ），４．０４−４．２２（ｍ，１Ｈ）．
【００８８】
製造例８
２−（３−メチル分岐イソステアリルオキシ−２−メトキシプロピルアミノ）−１−エタノール（１−ｍ）の製造
【００８９】
【化２３】
攪拌装置を備えた１００mlフラスコに、３−メチル分岐イソステアリルオキシ−２−メトキシ−１−プロパノール３．５９ｇ（１０mmol）及びピリジン３０mlを仕込み、塩化ｐ−トルエンスルホニル３．８２ｇ（２０mmol）を５℃にて加え、６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、イソプロピルエーテルで抽出し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を攪拌装置を備えた１００mlフラスコに移し、エタノールアミン１２．２ｇ（０．２mol ）及びエタノール５０mlを加え、８０℃で１８時間攪拌した。反応終了後、ＫＯＨ水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表記化合物（１−ｍ）２．５８ｇ（収率６４．２％）を得た。
【００９１】
淡黄色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1）：
３３１６，２９２４，２８５６，１４５６，１１１４．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．７５−０．９８（ｍ，６Ｈ），１．００−１．７６（ｍ，２９Ｈ），
２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６２−２．８８（ｍ，４Ｈ），
３．３０−３．６８（ｍ，１０Ｈ）．
【００９２】
製造例９
ヨウ化 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−〔３−（メチル分岐イソステアリルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕アンモニウム（２−ｎ）の製造
【００９３】
【化２４】
製造例３と同様にしてメチル分岐イソステアリルグリシジルエーテルとＮ−メチルエタノールアミンより製造した３−（メチル分岐イソステアリル−１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（ヒドロキシエチル）アミノ〕−２−プロパノール５．０５ｇ（１２．６mmol）及びジエチルエーテル１００mlを攪拌装置を備えた３００mlフラスコに仕込み、０℃で攪拌しながらヨードメタン９．１３ｇ（６４．３mmol）を加え、更に室温にて１４時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表記化合物（２−ｎ）３．０１ｇ（収率４４％）を得た。
【００９５】
黄色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1）：
３３６０，２９２０，２８５６，１４６４，１３６８，１１１２，
９７０．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．７２−０．９６（ｍ，６Ｈ），０．９８−１．８０（ｍ，２９Ｈ），
３．３０−３．７５（ｍ，１２Ｈ），３．８０−４．２５（ｍ，６Ｈ），
４．４２−４．６０（ｍ，１Ｈ）．
【００９６】
製造例１０
臭化 Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−〔３−（メチル分岐イソステアリルオキシ）−２−メトキシプロピル〕アンモニウム（２−ｏ）の製造
【００９７】
【化２５】
製造例８で得たアミン誘導体（１−ｍ）１．００ｇ（２．５mmol）、臭化メチル２．３３ｇ（２５mmol）及びエタノール３０mlを１００mlのオートクレーブに仕込み、５０℃で７２時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表記化合物（２−ｏ）０．７８ｇ（収率６１％）を得た。
【００９９】
黄色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1）：
３３０４，２９２４，２８５６，１４６４，１３７４，１１２０，
１０７６．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
０．７５−０．９６（ｍ，６Ｈ），１．００−１．６５（ｍ，２９Ｈ），
３．０５−４．２５（ｍ，２０Ｈ），４．９５−５．０８（ｍ，１Ｈ），
【０１００】
製造例１１
リン酸 ２−（２−ヒドロキシ−３−テトラデシロキシプロピルアミノ）エチル モノナトリウム塩〔（１−ｐ）のモノナトリウム塩〕の製造
【０１０１】
【化２６】
製造例３と同様にしてテトラデシルグリシジルエーテルとエタノールアミンよた製造した３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−テトラデヒロキシ−２−プロパノール５．１３ｇ（１４．８mmol）を、攪拌装置を備えた３００mlフラスコに仕込み、ここにテトラヒドロフラン７０ml、８５％リン酸１．９５ｇ（１６．９mmol）及びP2O5 ３．５４ｇ（３０．７mmol）を加えて、６５℃にて１０時間攪拌した。室温まで冷却後、水０．５６ｇを加え３０分攪拌し、更に４８％ＮａＯＨ水溶液５．０ｇを加えた。減圧濃縮後、得られた残渣をソックスレー抽出器を用いてエタノールで抽出を行った。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、表記化合物（１−ｐ）モノナトリウム塩２．３２ｇ（収率３４．９％）得た。
【０１０３】
無色固体
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３４０８，２９２４，２８６０，１６５２，１４７０，１１１６，
９７８．
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ）：
０．８０−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．９５（ｍ，２４Ｈ），
３．０２−４．６４（ｍ，１１Ｈ）．
【０１０４】
製造例１２
リン酸 ３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ホスホリルオキシエチル）アミノ〕−１−テトラデシロキシ−２−プロピル（１−ｑ）の製造
【０１０５】
【化２７】
製造例３と同様にしてテトラデシルグリシジルエーテルとＮ−メチルエタノールアミンより製造した３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕−１−テトラデシロキシ−２−プロパノール２．９４ｇ（８．５２mmol）のクロロホルム溶液を、攪拌装置を備えた１００mlフラスコに仕込んだPOCl3 １．４６ｇ（９．５２mmol）及びピリジン２．２０ｇ（２５．６mmol）のクロロホルム３０ml溶液に、−２０℃で攪拌しながら５分間で滴下した。−２０℃で更に３０分攪拌し、水２０mlを加え、クロロホルムで抽出した。得られたクロロホルム溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表記化合物（１−ｑ）２．８８ｇ（収率６６．９％）を得た。
【０１０７】
無色固体
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３４６４，２９２４，２８５２，１４６２，１０７２．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ；ＣＤ3ＯＤ，δ）：
０．８２−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．０６−１．７５（ｍ，２４Ｈ），
２．２０−３．０４（ｍ，７Ｈ），３．１８−４．６２（ｍ，７Ｈ）．
【０１０８】
製造例１３
ヨウ化 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル）アンモニウム（２−ｒ）の製造
【０１０９】
【化２８】
まず、下記式で示すＮ−（３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンを製造した。
【０１１１】
【化２９】
還流冷却管、攪拌装置を備えた１００mlの２口フラスコに、メチルグリシジルエーテル８．８ｇ（０．１mol ）、２−（メチルアミノ）エタノール９．０ｇ（０．１２mol ）及びエタノール１．８ｇを入れ、窒素雰囲気下８０℃で３時間加熱攪拌した。反応終了後、蒸留により表記化合物１４．５ｇ（収率８９％）を得た。
【０１１３】
無色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1）：
３３９６，２８９２，１４４８，１３２４，１１９２，１０３０，８７４．1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：
２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．７２（ｍ，４Ｈ），
３．３２−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），
３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），
３．８４−３．９６（ｍ，１Ｈ）．
【０１１４】
次に、攪拌装置を備えた１００mlフラスコに、上記で得られたＮ−（３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミン１．００ｇ（６．１３mmol）及びジエチルエーテル１０mlを仕込み、ヨウ化メチル０．４５mlを加え、１０時間攪拌した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表記化合物（２−ｒ）１．３１ｇ（収率７０％）を得た。
【０１１５】
無色油状物
ＩＲ（ＮａＣｌ，cm-1）：
３３６８，２９３２，２８９６，１４８０，１１１４，９７２．
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ）：
３．２６（ｓ，６Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），
３．４６−３．７５（ｍ，６Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，２Ｈ），
４．３５−４．５５（ｍ，１Ｈ）．
【０１１６】
製造例１４
臭化 Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−〔３−（１２−ヒドロキシオクタデシル）−２−ヒドロキシプロピル〕アンモニウム（２−ｓ）の製造
【０１１７】
【化３０】
まず、製造例１３におけるＮ−（３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンの製造と同様にして、１２−ヒドロキシオクタデシルグリシジルエーテルとＮ−メチルエタノールアミンとから１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕−３−（１２−ヒドロキシオクタデシル）−２−プロパノールを製造し、これを６．３ｇ（１５mmol）、ジエチルエーテル１００ml、臭化メチル１４．２ｇ（０．１５mol ）を２００mlのオートクレーブに仕込み、４０℃で８時間攪拌した。次に反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールに溶解し、ジエチルエーテルを加えて結晶を生成させ、この結晶を濾別し、表記化合物（２−ｓ）６．９ｇ（収率９０％）を得た。
【０１１９】
無色結晶
ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：
３３２０，２９２０，２８５２，１４７０，１１２２，５９８．
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ）：
０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），
１．２０−１．５８（ｍ，３０Ｈ），３．２５（ｓ，６Ｈ），
３．３３−４．２９（ｍ，１２Ｈ）．
【０１２７】
実施例１
ＵＶＢ照射によりヘアレスマウスに生成したしわへのアミン誘導体の作用：
ヘアレスマウス（ＨＲ／ＩＣＲ，実験開始時９週齢）に、東芝健康線用ランプ２０ＳＥを６本使用してＵＶＢ光を週３回照射した。エネルギー量はＴＯＫＹＯＯＰＴＩＣＡＬ社製のＵＶ−Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ ＵＶＲ−３０５／３６５Ｄを用いて測定した。１回の照射量は１ＭＥＤ以下とし、０．２８mW／cm2のエネルギー量で６５mJとした。照射期間は２０週間で、ヘアレスマウス背部にしわが形成されていることを確認した後、８匹ずつの群に分け、０．０２５％濃度のアミン誘導体（表３に示す）のそれぞれのエタノール溶液を８０μlずつ週５回、６週間塗布し続けた。コントロールとしてエタノールのみ８０μlずつサンプル同様に塗布した。
塗布終了後、しわの度合を肉眼により、下記の基準（しわ指数）で評価した。
結果を表３に示す。
【０１２８】
（しわ指数評価基準）
１：しわが完全に消滅。
２：しわがあるのかないのかわからない。
３：しわが少しある。
４：しわが非常にある。
【０１２９】
更に、しわの詳細を解析するため、各マウスについて、ハイドロフィリック
エクザフレックス親水性ビニルシリコーン印象材を用いて、皮膚のレプリカを直径１cm2 の大きさで３ケ所から採取した。このレプリカを水平状態にして３０度方向から光を照射し、しわによってできる陰の割合を画像解析装置を用いて面積率として求めた。結果を併せて表３に示す。
【０１３０】
【表３】
表３に示す結果から明らかなように、アミン誘導体を塗布することによりヘアレスマウス背部に生成したしわを消滅させることができる。
【０１３２】
実施例２
以下に組成を示すＷ／Ｏクリームを下記製造方法により得た。
【０１３３】
【表４】
（組成） （重量％）
（１）アミン誘導体（１−ａ） ０．０８
（２）コレステロール ０．５
（３）コレステロールイソステアレート １．０
（４）ポリエーテル変性シリコーン １．５
（５）環状シリコーン ２０．０
（６）メチルフェニルポリシロキサン ２．０
（７）メチルポリシロキサン ２．０
（８）硫酸マグネシウム ０．５
（９）５５％エタノール ５．０
（10）カルボキシメチルキチン
（一丸ファルコス社製，キチンリキッドＨＶ） ０．５
（11）精製水 バランス
【０１３４】
（製造方法）
（１）〜（７）を８０℃に加温して溶解し、これに（８）〜（１１）を加えて均一に混合し、Ｗ／Ｏクリームを調製した。
【０１３５】
実施例３
以下に組成を示すＯ／Ｗクリームを下記製造方法により得た。
【０１３６】
【表５】
（組成） （重量％）
（１）ポリオキシエチレン（10）硬化ヒマシ油 １．０
（２）モノステアリン酸ソルビタン ０．５
（３）ステアロイルメチルタウリンナトリウム ０．５
（４）セトステアリルアルコール ２．０
（５）ステアリン酸 １．８
（６）アミン誘導体（１−ｄ） ０．００１
（７）コレステロール １．５
（８）コレステリルイソステアレート １．０
（９）ジカプリン酸ネオペンチルグリコール ８．０
（10）メチルポリシロキサン ５．０
（11）グリセリン ５．０
（12）精製水 バランス
【０１３７】
（製造方法）
（１）〜（１０）を８０℃に加温して溶解し、これに（１１）〜（１２）を加えて均一に混合し、Ｏ／Ｗクリームを調製した。
【０１３８】
実施例４
以下に組成を示す保湿サンスクリーンクリームを下記製造方法により得た。
【０１３９】
【表６】
（組成） （重量％）
（１）アミン誘導体（１−ｑ） ０．０００５
（２）シリコン被覆酸化亜鉛 ７．０
（３）ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ３．０
（４）コレステリルイソステアレート １．０
（５）ポリエーテル変性シリコーン ２．０
（６）メチルポリシロキサン ５．０
（７）環状シリコーン １５．０
（８）硫酸マグネシウム １．０
（９）グリセリン ５．０
（10）精製水 バランス
【０１４０】
（製造方法）
（１）〜（７）を８０℃に加温して溶解し、これに（８）〜（１０）を加えて均一に混合し、保湿サンスクリーンクリームを調製した。
【０１４１】
実施例５
以下に組成を示すパック剤を下記製造方法により得た。
【０１４２】
【表７】
（組成） （重量％）
（１）アミン誘導体（１−ｋ）塩酸塩 ０．０５
（２）ポリビニルアルコール １５．０
（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム ５．０
（４）プロピレングリコール ３．０
（５）エタノール ８．０
（６）精製水 バランス
（７）香料 ０．５
（８）防腐剤、酸化剤 適量
【０１４３】
（製造方法）
（１）〜（８）を７０℃に加温して溶解した後冷却し、パック剤を製造した。
【０１４４】
実施例６
以下に組成を示す軟膏を下記製造方法により得た。
【０１４５】
【表８】
（組成） （重量％）
（１）アミン誘導体（２−ｎ） ０．００５
（２）白色ワセリン バランス
（３）コレステリルイソステアレート ３．０
（４）流動パラフィン １０．０
（５）グリセリルエーテル １．０
（６）グリセリン １０．０
【０１４６】
（製造方法）
（１）〜（６）を８０℃に加温して溶解した後冷却し、軟膏を調製した。
【０１４７】
実施例２〜６で調製した本発明の外用剤（実施例２〜６）はしわの発生抑制及び消滅効果に優れるものであった。
Claims (1)
- 下記一般式（１）又は（２）：
但し、式（１）において、Ｒ２ とＲ３ がともに−ＣＨ２− 、Ｒ４ とＲ５ がともに水素原子、かつＹが式（ａ）
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