KR101969814B1 - 글리코실 세라마이드 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 글리코실 세라마이드 유사 화합물, 이의 제조방법, 이를 포함하는 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112012015300961-pat00021

상기 식에서,
n은 1 내지4의 정수이고,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 서로 같거나 다른 글리코실기이고
R4 및 R5는 탄소수 1 내지 20의 알킬기 또는 알켄기이다.

Description

글리코실 세라마이드 화합물 및 그 제조방법 {GLYCOSYL CERAMIDE COMPOUNDS AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 글리코실 세라마이드 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 하나 이상의 글리코실기를 가지는 글리코실 세라마이드 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
세라마이드는 피부의 구성 물질인 스핑고지질류 중 하나로써, 스핑고지질은 스핑고미에린(Sphingomyelin)과 글리코스핑고리피드(glycoshingolipid)등으로 대표되는데 18개의 탄소로 구성되어 있는 스핑고이드 장쇄 염기를 근간으로 2-아미노기에 지방산이 아미드(amide) 결합을 하고 있는 세라마이드의 C1-OH에 다시 여러 가지 극성 머리기(polar head group)가 수식되어 있는 구조의 복합지질을 통칭한다.
피부에 존재하는 세라마이드는 7가지 종류임을 알게 되었고, 역할 면에서 인체 표피층 중 외피내의 각질세포들은 각질층에 다량 존재하는 세라마이드의 이중사슬 라멜라 구조에 의하여 피부 표면에 결합되어 있어서 매끄럽고 탄력성 있는 피부를 유지하게 한다. 그러나, 나이가 들어 피부의 노화가 진행될수록 각질층 내의 세라마이드의 함량이 감소되어 각질세포의 피부 표면에의 결합력이 감소하며 결국 각질층이 보호받지 못하게 된다. 즉, 각질층 내의 세라마이드의 함량이 감소함에 따라 피부수분의 손실, 자외선이나 화학물질 등의 외부 자극에의 노출 및 각질세포의 박리현상이 발생하여 피부표면은 거칠어지게 된다. 그러나 스핑고미에린 사이클(Sphingomyelin Cycle)이라는 신호전이 과정을 통해 세라마이드가 생성되고, 피부를 정상상태로 회복시킬 수 있다. 외부에서 세라마이드를 보충할 목적으로, 천연 동식물 및 미생물계에 대한 검색이 이루어지게 되었으며, 세라마이드를 함유하고 있는 다양한 동식물 및 미생물들이 밝혀지고 있다. 그러나 이들 동식물 및 미생물에 존재하는 세라마이드는 극히 미량으로, 이를 추출할 경우에 생산 비용이 많이 소요된다. 천연 유래의 세라마이드는 이러한 문제점 외에도 여러 가지 용매 및 화장품, 세정용 제품에 사용하는 원료 등에의 용해도가 매우 낮아 이들 제품의 제조시 천연 세라마이드를 소량 밖에 사용하지 못하므로 그 본래의 효능을 제대로 발휘하지 못하는 단점이 있다. 이런한 단점을 보완하기 위해 최근 세라마이드의 구조적 특징을 토대로 유기 합성을 통한 유사 세라마이드(Pseudo-ceramide)가 개발되고 있고, 한국 공개특허 제 2004-0021724호에는 신규한 유사 세라마이드가 개시되어 있는데, 포화 및 불포화 직쇄 및 분쇄 지방족 탄화수소기를 갖는 유사 세라마이드 및 제조방법이 개시 되어 있다. 그러나, 상기 문헌에 개시된 발명은 천연 세라마이드와 거의 동일한 수준에 불과한 수분 장벽 기능, 피부 보습력을 지닌다. 즉, 세라마이드의 기능성을 향상시키지는 못한 것이다. 이러한 점에서 기존의 유사 세라마이드는 한계가 있었다.
대한민국 공개특허 제2004-0021724호
본 명세서에 개시된 기술은 신규한 유사 세라마이드 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 명세서에 개시된 기술은 피부 보습 및 손상피부 회복력이 천연 세라마이드에 비해 우수한 신규한 유사 세라마이드 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 명세서에 개시된 기술은 항염 기능이 천연 세라마이드에 비해 우수한 신규한 유사 세라마이드 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 해결하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 글리코실 세라마이드 유사 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112012015300961-pat00001
(상기 식에서,
n은 1 내지4의 정수이고,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 서로 같거나 다른 글리코실기이고
R4 및 R5는 탄소수 1 내지 20의 알킬기 또는 알켄기이다.)
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 2 및 화학식 3로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 2]
Figure 112012015300961-pat00002
[화학식 3]
Figure 112012015300961-pat00003
또한, 본 발명에 따른 글리코실 세라마이드 화합물의 제조방법의 일실시예는, 하기 화학식 4 로 표시되는 화합물 및 단당류를 반응시키는 것을 포함한다.
[화학식 4]
Figure 112012015300961-pat00004
상기 식에서,
n은 1 내지4의 정수이고,
R4 및 R5는 탄소수 1 내지 20의 알킬기 또는 알켄기이고,
Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 서로 같거나 다른 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 6 내지 10인 아릴, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환된 탄소수 6 내지 10인 아릴이고,
X는 주기율표 13족 또는 14족에 속하는 원소이다.
본 명세서에 개시된 기술을 이용하면, 천연 세라마이드에 비해 우수한 기능을 갖는 글리코실 세라마이드 유사 화합물을 얻을 수 있다. 특히, 손상된 피부를 회복시키며 외부 자극으로부터 피부를 보호하는 우수한 효과를 얻을 수 있으며, 피부 노화 방지, 피부 보습력 강화, 아토피성 피부염에도 효과가 있으며, 용해도를 향상시켜 화장품 및 의학적으로 이용이 용이하다.
도 1은 세라마이드 유도체의 NF-kB 활성 억제 측정 결과 그래프이다.
이하에서는, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 용이하게 실시할 수 있도록 하기 위하여, 본 발명의 바람직한 실시 예들에 관하여 상세히 설명하기로 한다.
본 명세서에 개시된 글리코실 세라마이드 화합물은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112012015300961-pat00005
상기 식에서,
n은 1 내지4의 정수이고,
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 서로 같거나 다른 글리코실기이고
R4 및 R5는 탄소수 1 내지 20의 알킬기 또는 알켄기이다.
본 발명에서 상기 글리코실기는 단당류이면 특별히 제한되는 것은 아니나, 글리코실기는 갈락토스, 리보스, 아라비노스, 자일로스, 리불로스, 글루코스, 프룩토스, 만노스, 글리세르알데히드, 디히드록시아세톤, 에리스로스, 에리스룰로스, 트레오스, 크실룰로스, 타가토스, 소르보스, 람노스, 릭소스, 알로스, 알트로스, 굴로스, 이도스 및 탈로스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
또 다른 일실시예에서, 상기 글리코실기는 육탄당일 수 있다. 또 다른 일실시예에서, 상기 글리코실기는 갈락토스일 수 있다.
일실시예에서, 상기 글리코실기는 육탄당의 1번 탄소 위치에서 세라마이드와 결합된 것일 수 있다. 육탄당의 1번 탄소 위치는 갈락토스를 예를 들면 다음과 같다.
Figure 112012015300961-pat00006
일실시예에서, 상기 R4 는 탄소수 17의 알킬기 또는 알켄기이고, R5는 탄소수 14의 알킬기일 수 있다. 또한, 상기 R1은 갈락토스이고 R2 및 R3는 수소일 수 있다.
또 다른 일실시예에서, 글리코실 세라마이드 화합물은 하기 화학식 2 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 것일 수 있다. 여기서 R4 는 탄소수 17의 알킬기 또는 알켄기이고, R5는 탄소수 14의 알킬기이며, 상기 R1은 갈락토스이고 R2 및 R3는 수소이다.
[화학식 2]
Figure 112012015300961-pat00007
[화학식 3]
Figure 112012015300961-pat00008
본 명세서에 개시된 글리코실 세라마이드 화합물의 제조방법의 일실시예는. 하기 화학식 4로 표시되는 화합물 및 단당류를 반응시키는 것을 포함할 수 있다. 상기 반응은 용매에서 혼합하는 것일 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112012015300961-pat00009
상기 식에서,
n은 1 내지4의 정수이고,
R4 및 R5는 탄소수 1 내지 20의 알킬기 또는 알켄기이고,
Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 서로 같거나 다른 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 6 내지 10인 아릴, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환된 탄소수 6 내지 10인 아릴이고,
X는 주기율표 13족 또는 14족에 속하는 원소이다.
바람직하게는, Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 서로 같거나 다른 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 페닐 또는 페닐에틸이다. 바람직하게는, X는 탄소 또는 붕소이다.
상기 화학식 3 으로 표시되는 화합물은 세라마이드 기본 골격을 가지는 화합물을 나타내는 것으로, 상기 세라마이드 기본 골격은 예를 들어, 하기 화학식 5 로 표현되는 것일 수 있다.
[화학식 5]
Figure 112012015300961-pat00010
일실시예에서, 상기 화학식 4의 화합물 및 갈락토스를 반응시켜 상기 화학식 2과 화학식 3에 해당하는 글리코실 세라마이드 유사 화합물을 얻을 수 있다.
이 때, 용매는 특별히 한정되는 것은 아니나, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로퓨란, 트리클로로메탄, 디메틸포름아마이드, 피리딘, 1,4-디옥산, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 에탄올, 메탄올, 이소플로필알콜 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다. 바람직하게는 무수 메틸렌클로라이드일 수 있다.
상기 화학식 4 로 표시되는 화합물 및 단당류는 1: 0.85~2의 몰비로 혼합될 수 있다. 단당류가 0.85몰 미만이면 화학식 4의 물질이 많이 남아 있게 되기 때문에 정제의 어려움이 발생할 수 있고, 2몰을 초과하면 단당류의 소모 및 가격 상승을 높일 수 있다.
상기 모노하이드록시 아세탈 세라마이드 화합물과 단당류의 반응은 치환반응으로 유기 및 무기 촉매 존재 하에서 수행할 수 있다. 예컨대, 루이스 산 존재 하에서 수행할 수 있다. 상기 루이스 산은 보론 트리플루오라이드(Boron trifluoride), 틴(II) 클로라이드(Tin chloride), 진크 클로라이드(Zin chloride), 트리메틸실릴 메틸트리플루오메탄설폰네이트(Trimethylsilyl methyl trifluoromethanesulfonate TMSOTf)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다. 유기 아민 촉매는 트리에틸아민, 피리딘 등을 들 수 있다.
일실시예에 있어서, 본 명세서에 개시된 글리코실 세라마이드 제조방법은 세라마이드와 단당류를 반응시키기 전에 우선 화학식 5의 세라마이드 기본 골격에 선택적으로 보호화 반응을 수행하는 단계를 더 포함할 수 있다. 우선적으로 언하이드라이드 화합물과 유기 염기를 반응하는 단계를 포함할 수 있다. 언하이드라이드 화합물로는 통상 사용 가능한 것 일 수 있으나, 아세틱 언하이드라이드(acetic anhydride), 벤조익 언하이드라이드(benzoic anhydride)로 이루어진 군에서 선택 될 수 있으며, 바람직하게는 아세틱 언하이드라이드일 수 있다.
상기 유기 염기로는 통상적으로 사용 될 수 있는 것 일수 있으나, 트리에틸아민(triethylamin), 트리메틸아민(trimethylamine), 피리딘(pyridine), 디메틸아닐린(dimethylaniline), 디메틸피리딘(dimethylpyridine)로 이루어진 군에서 선택 될 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민(triethylamin)일 수 있다.
또한 2차 알코올을 보호하기 위해 2,2-디메틸프로판(dimethylpropane), 아세톤, 벤즈알데하이드(benzaldehyde), 페닐 보로닉 엑시드(phenyl boronic acid) 또는 펜에틸 보로닉 엑시드(phenylethyl boronic acid)를 사용할 수 있다. 더 구체적으로, 아세톤 또는 2,2-디메틸프로판 일 수 있다. 산 촉매제로는 황산, 파라톨루엔설포닉 엑시드 (p-toluenesulfonic acid), 염산, 트리플루오로 아세틱 엑시드(trifluoroacetic acid) 일 수 있으며, 바람직하게는 황산 및 파라톨루엔설포닉 엑시드 (p-toluenesulfonic acid)일 수 있다.
본 명세서에 개시된 글리코실 세라마이드 제조방법은 탈 보호화 반응으로 산촉매 및 산 수용액, 염기성 촉매 및 염기성 수용액 등으로 탈 보호화 반응을 진행 할 수 있으며, 이는 통상 사용되는 염산, 황산, 파라톨루엔설포닉 엑시드 (p-toluenesulfonic acid), 트리플루오로 아세틱 엑시드(trifluoroacetic acid), 가성소다(sodium hydroxide), 탄산칼륨(potassium carbonate), 탄산나트륨(sodium carbonate), 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate), 소듐 메톡사이드(sodium methoxide), 소듐 에톡사이드(sodium ethoxide)일 수 있으며, 바람직하게는 염산, 가성소다 및 탄산칼륨(K2CO3)일 수 있다.
본 명세서에 개시된 글리코실 세라마이드 제조방법은, 단당류의 보호화 반응 및 선택적 탈보호화 반응 단계를 포함할 수 있다. 통상 사용되는 보호 화합물로는 아세틱 언하이드라이드(acetic anhydride), 아세틸 클로라이드(acetyl chloride), 벤조일 클로라이드(benzoyl chloride), 클로로메틸메틸에테르(chloro methyl methyl ether), 벤질 브로마이드(benzyl bromide)일 수 있으며, 바람직하게는 아세틱 언하이드라이드(acetic anhydride)일 수 있다.
상기의 보호화된 단당류 화합물의 탈 보호화 반응은 통상적으로 사용되어지는 유기 또는 무기 염기들이다. 예컨대, 가성소다(sodium hydroxide), 소듐 메톡사이드(sodium methoxide), 수산화칼륨(potassium hydroxide), 히드라진 아세테이트(hydrazine acetate), 벤질아민(benzylamine), 아닐린(aniline), 아미노피리딘(aminopyridine), 메틸아민(methylamine), 에틸아민(ethylamine), 프로필아민(propylamine) 및 소듐 에톡사이드(sodium ethoxide)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 더욱 바람직하게는 히드라진 아세테이트(hydrazine acetate) 또는 아닐린(aniline) 일 수 있다.
상기 유기 아민 염기는 단당류 기준으로 0.95몰배 내지 1.3몰배량으로 사용하는 것 바람직하다.
일실시예에서, 글리코실 세라마이드 제조방법은,
세라마이드와 단당류를 반응시키기 전에,
상기 단당류를 아세틱 언하이드라이드과 반응시켜 아세틸로 보호된 단당류 형태로 변형시키는 단계;
상기 아세틸로 보호화된 단당류를 히드라진 아세테이트를 이용하여 선택적으로 탈보호화하고, 무기 염기 및 유기 염기 존재하에 트리클로로아세토니트릴과 반응하여 이미드로 치환된 단당류 형태로 변형시키는 단계; 및
세라마이드 골격에 보호기를 선택적으로 도입하는 아세틱언하이드라이드과 세라마이드를 반응시켜 아세틸화 반응을 수행하고 아세톤 및 2,2-디메톡시프로판을 황산 및 파라-톨루엔 설폰닐 엑시드 촉매 하에 반응시켜 세라마이드를 아세토니드(acetonide) 형태로 변형시키고, 무기 또는 유기 염기를 사용하여 알코올 유기용매 하에서 탈보호화 반응으로, 선택적으로 보호기가 적용된 세라마이드 아세토니드 형태로 변형시키는 단계를 더 포함하는 것일 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 일실시예에 따른 글리코실 세라마이드의 제조방법은, 하기 반응식 1 및 반응식 2와 같다. 하기 반응식 1은 본 발명의 아실화된 단당류의 제조 과정이고, 반응식 2는 세라마이드 아세토니드의 제조 및 세라마이드 아세토니드와 상기 아실화된 단당류의 반응에 의해 글리코실 세라마이드 화합물이 제조되는 과정을 나타낸다.
[반응식 1]
Figure 112012015300961-pat00011
[반응식 2]
Figure 112012015300961-pat00012

본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것이라면 어느 것이나 이용가능하다. 예컨대, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 방법으로 투여될 수 있으나, 경피 투여가 가장 바람직하다. 특히, 국부적으로 피부에 도포하여 적용된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 질병 증상의 정도, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 약 0.001-100 ㎎/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 됨으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 기능성 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 화장료 조성물에서 유효 성분으로서의 글리코실 세라마이드 화합물의 함량은 전체 화장료 조성물에 대하여 0.0001-80.0 중량%일 수 있다. 바람직하게는 0.0005-40.0 중량%이고, 보다 바람직하게는 0.01-20% 중량%이다. 더욱 더 바람직하게는 0.1 내지 10중량%이다. 함량이 너무 낮으면 효과가 미미하며, 너무 높으면 제형 안정성이 좋지 않다.
본 발명의 화장품 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분으로서의 유사 세라마이드 화합물 이외에 화장품 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함하며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 포옴, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
이하의 예시를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명된다. 단, 실시 예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 이들만으로 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
1-1. D-(+)-갈락토스 펜타아세테이트 제조
Figure 112012015300961-pat00013
갈락토스 100g (0.56 mol)을 3구 플라스크에 넣고 피리딘 300ml 와 아세틱 언하이드라이드 314.8ml (4.48 mol)를 넣어주고 24시간을 교반하였다. 반응 완결 후, 피리딘 용매를 감압 증류로 제거하고 에틸아세테이트 300ml, 2N 염산 수용액 300ml로 추출하며, 수용액 층을 에틸아세테이트로 200ml 로 한번 더 추출하였다. 유기용매 층을 모아 10% 탄산수소나트륨 수용액으로 pH=6.5-7로 보정하고, 물 200ml 를 넣어 씻어주었다. 유기용매 층을 소듐 설페이트로 건조 처리 및 여과 농축하여 D-(+)-갈락토스 펜타아세테이트 198g (91%)를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d) δ= 1.77 (s, 3H), 1.82 (s, 6H), 1.90 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.92 (m, 3H), 4.85 (dd, 1H, J=2.4, 10.0 Hz), 5.11 (t, 1H, J=9.6 Hz), 5.2 (S, 1H), 5.48( d, 1H, J=8.4Hz)
1-2. 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-(+)-갈락토실 트리클로로아세트이미드 제조
Figure 112012015300961-pat00014
D-(+)-갈락토스 펜타아세테이트 100g (0.256 mol)를 테트라하이드로퓨란 500ml 에 용해시키고 -10 ~ -5 ℃로 냉각하였다. 소듐 메톡사이드 27.7g (0.512 mol)를 투입하고 60분을 교반 후, 아세틱 엑시드 (0.564 mol)로 중성화시켰다. 유기용매를 감압 증류로 제거 후, 메틸렌클로라이드 500ml와 물 100ml로 세척하였다.
유기용매 층을 모아서 소듐설페이트와 탄산나트륨을 넣고 건조 처리하여 여과 및 농축하였다. 농축물을 메틸렌클로라이드 600ml로 용해하고 탄산나트륨 106.28g (0.769mol)과 트리클로로아세토니트릴 51.4ml (0.513 mol)를 천천히 적가하여 20 시간을 실온에서 교반하였다. 반응 완결 후, 무기물을 여과하고 메틸렌클로라이드로 100ml 로 세척 후, 용매를 감압증류로 제거 농축 후, 실리카겔 크로마토그래피를 (에틸아세테이트/페트로륨 에테르 = 1 :4 )로 분리 정제하여 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-(+)-갈락토실 트리클로로아세트이미드 80.8g (64%)를 얻었다,.
MP=113 ~ 116 ℃
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d) δ= 2.0 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 4.07 (dd, 1H, J= 6.8, 11.2 Hz), 4.15 (dd, 1H, J= 2.4, 11.2 Hz), 4.43 (t, 1H, J= 3.2Hz), 5.37 (m, 2H), 5.55 (d, 1H, J= 2.8 Hz), 6.59 (d, 1H, J= 3.2 Hz), 8.66 (s, 1H)
[실시예 2]
2-1. 세라마이드의 모노 하이드록시 아세탈 제조
Figure 112012015300961-pat00015
화학식 5의 세라마이드 100g (0.172 mol)과 트리클로로메탄 1L 넣고 50 ℃로 가온하였다. 완전 용해 후 30℃로 냉각하고, 트리에틸아민 26.34ml (0.189 mol)과 아세틱 언하이드라이드 17.86ml (0.189 mol)를 넣고 24시간을 교반하였다. 반응 완결 후, 1N 염산 수용액 200ml로 세척하고 유기용매 층을 소듐설페이트로 건조 처리 후 여과 및 농축하였다. 농축물을 아세톤 600ml로 용해하고 2,2-디메톡시프로판 21.13 (0.172 mol) 과 황산 2ml (0.0375 mol)를 넣고 6시간을 교반하였다. 5% 탄산수소나트륨 수용액 100ml를 넣고 10분 교반 후, 유기용매를 감압증류로 제거하고, 에틸아세테이트 300ml와 물 200ml를 이용하여 추출하고 수용액 층을 에틸아세테이트 200ml로 다시 세척 후, 유기 층을 모아 농축하였다.
농축물에 메탄올 500ml 과 탄산칼륨 23.75g (0.172 mol)를 넣어 50 ℃ 가온하고 2시간을 반응시켰다. 무기물을 여과하고 메탄올 100ml로 세척하고 이를 농축하였다. 농축물을 아세톤 600ml로 가온 용해하고 이를 10 ℃ 냉각하고 12시간을 교반, 석출된 고체를 여과하고 아세톤 50ml로 세척, 30 ℃로 진공 건조하여 세라마이드의 모노 하이드록시 아세탈 75g (70.1%) 를 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d) δ= 0.89 (t, 6H), 1.25-1.33 (m, 42H), 1.56-1.63 (m, 6H), 1.99 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 3.67 (dd, 1H, J= 3.5, 11 Hz), 3.855 (dd, 1H, J=3.5, 11 Hz), 3.88-4.18 (m, 3H), 5.33-5.38(m, 2H), 6.05 (d, 1H, J= 8.5 Hz)
2-2. 글리코실 세라마이드 제조
Figure 112012015300961-pat00016
상기 제조된 모노하이드록시 아세탈 세라마이드 50g (0.08 mol)과 상기 제조된 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-(+)-갈락토실 트리클로로아세트이미드 43.56g (0.088 mol)를 디클로로메탄 300ml에 용해하고 -20 ℃로 냉각하였다. 디메틸클로라이드 20ml 로 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 1ml (8 mmol)를 천천히 적가하고 온도를 유지하면서 12시간을 반응시켰다. 반응 완결 후, 트리에틸아민 11.2 ml (0.08 mol)를 넣은 다음, 아세틱 엑시드 4.6ml (0.08mol) 적가하였다. 물 200ml로 세척하고 건조처리 및 여과 농축하였다. 농축물을 테트라하이드로퓨란 200ml로 용해하고 4N 염산 수용액 100ml를 넣고 2시간 교반, 감압 증류로 유기용매 제거 후, 에틸아세테이트 300ml 추출, 유기층을 모아서 농축하고 메탄올 300ml와 11.11g (0.08 mol)를 넣고 50 ℃로 가온하여 2시간 반응시켰다. 무기물을 여과하고 메탄올로 세척하며, 여과 혼합물을 농축하였다. 농축물을 아세톤 300ml 로 가온 용해 후 0-10 ℃로 12시간을 놓아두고 석출된 결정을 여과하여 20 ~ 40 ℃로 진공 건조하여 글리코실 세라마이드 38g ( 63.8% ) 을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CDCl3-d) δ= 0.89 (t, 6H), 1.25-1.33 (m, 42H), 1.56-1.63 (m, 6H), 1.99 (m, 4H), 2.19 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.35(m, 2H), 3.42(dd, 1H, J= 5.8, 11.8 Hz), 3.65(m, 2H), 3.9(m, 1H), 4.11(m, 2H), 5.33-5.38(m, 2H), 6.05(d, 1H, J= 8.5 Hz)
[실시예 3]합성된 세라마이드 유도체의 NF-kappaB 활성 억제를 통한 항염효과 측정
상기 합성된 글리코실 세라마이드 유도체의 항염 효과를 확인하기 위해 면역 신호 및 세포 자살 등에 관여된 항염 신호전달에 매우 중요한 인자인 NF-kB의 발현 경향을 측정하였다. NF-kB 억제시험의 원리는 NF-kB가 세포질 내에 I-kB와 결합된 형태로 존재하다가 자극원으로 인해 NF-kB로 분해된다. 이렇게 분해된 NF-Kb는 세포핵 내로 침투, 신호 체계와 연관된 유전자에 영향을 미치는데 이중 사이로카인과 같은 염증 유전자의 활성을 가져온다.
세포 독성 유효 범위 내에서 사용된 시료는 각각 25ppm, 12.5ppm, 6ppm 농도로 진행되었으며, 대조 물질과의 효능 비교를 위해 농도 구간을 정해, 시간에 따른 NF-kB 억제 경향을 확인하였다. 또한, 양성 대조군으로서 천연 추출물 원료 중 효능이 우수한 보탄피 추출물의 효능 경향을 토대로 비교군을 두었다.
시험 결과, 도 3에 나타난 같이 상기 합성된 글리코실 세라마이드는 대조군인 세라마이드 3B 및 비교군인 보탄피 추출보다 NF-kB 활성 억제가 뛰어남을 확인 할 수 있다.
통상적인 방법에 따라 하기와 같은 조성비로 본 발명의 글리코실 세라마이드 유도체를 포함하는 화장료를 제조하였으나, 본 발명은 하기의 제형예에만 한정되는 것은 아니다.
제형예 1: 유연 화장수 (스킨)
성분 함량 (중량%)
글리코실 세라마이드 0.3
1,3-부틸렌 글리콜 5.2
올레일 알코올 1.5
에탄올 3.2
폴리소르베이트 20 3.2
벤조페논-9 2.0
카르복실비닐 중합체 1. 0
글리세린 3.5
향료 미량
증류수 잔량
계 100
제형예 2: 밀크 로션
성분 함량 (중량%)
글리코실 세라마이드 0.6
글리세린 5.1
프로필렌 글리콜 4.2
토코페롤 3.0
스테아르산 1.0
스쿠알란 3.1
1,3-부틸렌글리콜 2.5
폴리소르베이트60 1.6
향료 미량
증류수 잔량
계 100
제형예 3: 영양 크림
성분 함량 (중량%)
글루코실 세라마이드 1.0
글리세린 4.0
바셀린 3.5
트리에탄올 아민 2.1
액상 파라핀 5.3
스쿠알란 3.0
왁스 2.6
토코페롤 아세테이트 5.4
향료 미량
증류수 잔량
계 100
제형예 4: 외용 연고 처방
글리코실 세라마이드와 유성분을 가열용해 후 유화제, 방부제 등을 가하고 70℃로 조정하였다. 이것을 호모믹서로 균질하게 혼합한 다음, 탈기포, 여과, 냉각시켰다.
기능 성분 함량(%)
주성분 글리코실 세라마이드 1.0
유성분 페트롤라툼 잔량
세토스테아릴알코올 2.0
라놀린 3.0
스쿠알란 3.0
유화제 세테아레쓰-20 3.0
방부제 프로필파라벤 적당량
메칠파라벤 적당량

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 글리코실 세라마이드 화합물의 제조방법으로서,
    [화학식 1]
    Figure 112018101719912-pat00017

    상기 식에서,
    n은 1의 정수이고,
    R1은 글리코실기이고,
    R2 및 R3는 수소이고,
    R4 탄소수 1 내지 20의 알킬기 또는 알켄기이고,
    R5는 탄소수 14개의 알킬기임,
    상기 방법은, 하기 화학식 4로 표시되는 모노하이드록시 아세탈 세라마이드 화합물을 단당류와 반응시키는 단계를 포함하는 글리코실 세라마이드 화합물의 제조방법.
    [화학식 4]
    Figure 112018101719912-pat00023

    상기 식에서,
    n, R4 및 R5는 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같고,
    Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 서로 같거나 다른 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 6 내지 10인 아릴, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기로 치환된 탄소수 6 내지 10인 아릴이고,
    X는 주기율표 13족 또는 14족에 속하는 원소임.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 글리코실기는 갈락토스, 리보스, 아라비노스, 자일로스, 리불로스, 글루코스, 프룩토스, 만노스, 글리세르알데히드, 디히드록시아세톤, 에리스로스, 에리스룰로스, 트레오스, 크실룰로스, 타가토스, 소르보스, 람노스, 릭소스, 알로스, 알트로스, 굴로스, 이도스 및 탈로스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 글리코실 세라마이드 화합물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 글리코실기는 육탄당인 글리코실 세라마이드 화합물의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 육탄당은 갈락토스인 글리코실 세라마이드 화합물의 제조방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 글리코실기는 육탄당의 1번 탄소 위치에서 세라마이드와 결합된, 글리코실 세라마이드 화합물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 R4 는 탄소수 17의 알킬기 또는 알켄기인 글리코실 세라마이드 화합물의 제조방법.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물인 글리코실 세라마이드 화합물의 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure 112018101719912-pat00018

    [화학식 3]
    Figure 112018101719912-pat00019
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서,
    상기 방법은,
    화학식 4로 표시되는 모노하이드록시 아세탈 세라마이드 화합물 및 단당류를 1 : 0.85~2의 몰비로 반응시키는 것인 글리코실 세라마이드 화합물의 제조방법.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 모노하이드록시 아세탈 세라마이드 화합물과 단당류의 반응은 루이스 산 존재 하에서 수행하는 것인 글리코실 세라마이드 화합물의 제조방법.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 루이스 산은 보론 트리플루오라이드(Boron trifluoride), 틴(II) 클로라이드(Tin chloride), 진크 클로라이드(Zin chloride) 및 트리메틸실릴 메틸트리플루오메탄설폰네이트(Trimethylsilyl methyl trifluoromethanesulfonate TMSOTf)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 글리코실 세라마이드 화합물의 제조방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 방법은, 상기 화학식 4의 화합물과 단당류를 반응시키기 전에 세라마이드를 언하이드라이드 화합물과 유기 염기와 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물을 제조하는 것을 더 포함하는 글리코실 세라마이드 화합물의 제조방법.
  13. 제 1항에 있어서,
    상기 모노하이드록시 아세탈 세라마이드 화합물과 단당류를 반응시키기 전에, 상기 단당류를 아세틱 언하이드라이드(acetic anhydride), 벤조일 클로라이드(benzoylchloride), 또는 아세틸클로라이드(acetylchloride)과 반응시켜 아세틸(acetyl) 또는 아실기(acyl group)로 보호화된 아실(acyl) 글리코스 형태로 변형시키는 단계를 더 포함하는 글리코실 세라마이드 화합물의 제조방법.
  14. 삭제
  15. 삭제
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