JP2598678B2 - 糖脂質誘導体およびそれを含有する皮膚外用剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規な糖脂質誘導体及びそれを含有する皮
膚外用剤に関するものである。

〔従来の技術〕

従来、肌にうるおいを与え、肌を柔軟にするには、角
質層の水分が重要であることが知られている。そして、
当該水分の保持は、角質層に含まれている水溶性成分、
すなわち遊離アミノ酸、有機酸、尿素又は無機イオンに
よるものであるとされ、これらの物質は単独であるいは
組合せて薬用皮膚外用剤あるいは化粧料に配合して、肌
あれの改善又は予防の目的で使用されている。

また、これとは別に水と親和性が高い多くの保湿性物
質が開発され、同様の目的で使用されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかしながら、これらの保湿性物質は、皮膚に適用し
た場合、その作用は、皮膚角質層上にあつて水分を角質
に供給するというもので、しかもその効果は一時的であ
り、根本的に角質層の水分保持能力を改善し、肌あれを
本質的に予防あるいは治癒させるというものではなかつ
た。

〔課題を解決するための手段〕

斯かる実情において、本発明者らは上記問題点を解決
すべく鋭意研究を行なつたところ、次の一般式（Ｉ） 〔式中、R₁は炭素数10〜26の直鎖もしくは分岐鎖の飽和
または不飽和のアルキル基を、R₂は炭素数９〜25の直鎖
もしくは分岐鎖の飽和または不飽和のアルキル基を示
す。ＸおよびＹは水素原子または糖残基を示すが、Ｘと
Ｙが同時に水素原子となることはない〕 で表わされる新規な糖脂質誘導体が角質層の水分保持能
力を根本的に改善する効果を奏すること、そしてこの糖
脂質誘導体に界面活性剤を併用するとその効果を更に増
大できることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、前記式（Ｉ）で表わされる糖脂質
誘導体及びこれを含有する皮膚外用剤を提供するもので
ある。

本発明の糖脂質誘導体（Ｉ）は、例えば、公知の方法
〔Pol.J.Chem.,52,1059（1978）、同52,1283（1978）、
特開昭54−117421号、同54−144308号、同54−147937
号〕に従つて、グリシジルエーテルとエタノールアミン
とから得られる化合物（II）のアミノ基のみを選択的に
アシル化して化合物（III）となし、次いでこれをグリ
コシル化することにより製造される。

（式中、R₁,R₂,X及びＹは前記した意味を有する） 化合物（III）のグリコシル化は、自体公知の方法、
例えばケーニツヒスークノール法、トリフレート法、ト
リクロロアセトイミデート法、フツ化グリコシド法、オ
キサゾリン法等によつて行われる。このグリコシル化反
応において、原料化合物（III）の一級又は二級水酸基
の一方を適当な保護基で保護した後グリコシル化反応を
行い、反応後該保護基を脱離すれば、（Ｉ）式中Ｘ又は
Ｙの一方が糖残基で、他方が水素原子の化合物が得られ
る。また化合物（III）に反応せしめる糖誘導体の水酸
基は適当な保護基で保護しておくのが好ましい。

（Ｉ）式中、Ｘ及びＹで表わされる糖残基に相当する
糖類としては、グルコース、ガラクトース、マンノー
ス、フルクトース、ソルボース、アロース、２−デオキ
シグルコース、２−デオキシガラクトース、フコース等
の六炭糖類；アラビノース、リキソース、リボース、デ
オキシリボース、リブロース、キシロース、キシルロー
ス等の五炭糖類；シユクロース、セロビオース、ラクト
ース、マルトース、メリビオース、パラチオース、トレ
ハロース、ツラノース等の二糖類；マルトトリオース等
の三糖類；グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミ
ン等のアミノ糖類;N−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセ
チルガラクトサミン、Ｎ−アセチルマンノサミン等のＮ
−アシル化アミノ糖類；グルクロン酸、ガラクツロン
酸、Ｎ−アセチルムラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン
酸等の糖カルボン酸が挙げられる。

本発明におけるグリコシル化の代表例を挙げると次の
通りである。

DL−グルコースを用いる反応 DL−フコースを用いる反応 DL−リボースを用いる反応 ラクトースを用いる反応 マルトトリオースを用いる反応 グルコサミンを用いる反応 Ｎ−アセチルノイラミン酸を用いる反応 〔なお、上記各式中、Etはエチル、Meはメチル、Bnはベ
ンジル、Acはアセチル、Phthはフタロイル、DMAPはN,N
−ジメチル−アミノピリジンを示す〕 本発明の糖脂質誘導体（Ｉ）は、いずれも皮膚外用剤
の有効成分として用いることができ、その中でもR₁が炭
素数12〜18の直鎖炭化水素基で、R₂が炭素数11〜17の直
鎖炭化水基のものが特に好ましい。

糖脂質誘導体（Ｉ）の本発明皮膚外用剤への配合量
は、特に制限されないが、通常乳化型の皮膚外用剤の場
合には全組成の0.001〜50重量％（以下単に％で示
す）、特に0.1〜20％が好ましく、またスクワレン等の
液状炭化水素を基剤とする油性の皮膚外用剤の場合には
１〜50％、特に５〜25％が好ましい。

また、本発明の皮膚外用剤には、その効果の増強のた
めに界面活性剤を配合してもよい。本発明に用いられる
界面活性剤としては、非イオン界面活性剤、陰イオン界
面活性剤、両性界面活性剤の何れをも使用できるが、就
中特に非イオン界面活性剤が好適である。

非イオン界面活性剤としては、例えばポリオキシエチ
レンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフ
エニルエーテル、ホリオキシエチレン脂肪酸エステル、
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、グリセ
リルエーテル等が挙げられる。その中でも、次の一般式
（IV） （式中、R₃は炭素数８〜24のアルキル基を示す） で表わされるグリセリルエーテル、就中R₃が次式（Ｖ） （式中、ｐは４〜10の整数、ｑは５〜11の整数を示し、
ｐ＋ｑ＝11〜17でｐ＝７、ｑ＝８を頂点とする分布を有
する） で表わされるものが特に好ましい。

界面活性剤の本発明皮膚外用剤への配合量は、全組成
の0.01〜20％、特に0.1〜５％が好ましい。

本発明の皮膚外用剤は、その使用形態において、薬用
皮膚外用剤と化粧料に大別される。

薬用皮膚外用剤としては、例えば薬効成分を含有する
各種軟膏剤を挙げることができる。軟膏剤としては、油
性基剤をベースとするもの、油／水、水／油型の乳化系
基剤をベースとするもののいずれであつてもよい。油性
基剤としては、特に制限はなく、例えば植物油、動物
油、合成油、脂肪酸、及び天然又は合成のグリセライド
等が挙げられる。また薬効成分としては、特に制限はな
く、例えば鎮痛消炎剤、鎮痒剤、殺菌消毒剤、収斂剤、
皮膚軟化剤、ホルモン剤等を必要に応じて適宜使用する
ことができる。

また、化粧料として使用する場合は、必須成分の他に
化粧料成分として一般に使用されている油分、保湿剤、
紫外線吸収剤、アルコール類、キレート剤、pH調整剤、
防腐剤、増粘剤、色素、香料等を任意に組合せて配合す
ることができる。

化粧料としては、種々の形態、例えば水／油、油／水
型乳化化粧料、クリーム、化粧乳液、化粧水、油性化粧
料、口紅、フアウンデーシヨン、皮膚洗浄剤、ヘアート
ニツク、整髪剤、養毛剤、育毛剤等の皮膚化粧料とする
ことができる。

〔作用〕

本発明皮膚外用剤における式（Ｉ）で示される糖脂質
誘導体の作用機構の詳細は完全には解明されていない
が、これが角質細胞間に脂質膜を再構築して角質層の水
分保持機能を発揮するものと考えられる。

〔発明の効果〕

本発明皮膚外用剤は、このような作用を有する糖脂質
誘導体（Ｉ）を含有するものであるため、肌あれに対し
て優れた改善及び予防効果を発揮することができる。

〔実施例〕

次に、実施例を挙げて本発明を更に説明する。

実施例１ Ｎ−（３−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−（２−Ｏ−Ｄ−グルコピラノシル）エチルヘ
キサデカナミド〔式（Ｉ）において、R₁＝C₁₆H₃₃,R₂＝C
₁₅H₃₁,X＝H,Y＝グルコピラノシル〕（I a）の合成 ａ） Ｎ−（３−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシプ
ロピル）−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカナミド
〔式（III）においてR₁＝C₁₆H₃₃,R₂＝C₁₅H₃₁〕（III
a）の合成： 撹拌装置，滴下漏斗，温度計，還流冷却器および窒素
導入管を備えた５容４ツ口フラスコにエタノールアミ
ン1637g（26.8mol）およびエタノール327g（7.11mol）
を入れN₂雰囲気下で80℃に加熱撹拌しつつ、これにヘキ
サデシルグリシジルエーテル400gを（1.34mol）を３時
間かけて滴下した。滴下終了後、更に同条件下30分間加
熱撹拌したのち、蒸留装置をとりつけエタノールおよび
未反応のエタノールアミンを減圧下に留去（79〜81℃/2
0Torr）した。得られた粗生成物に水酸化カリウム3.76g
（0.067mol）を加え、80℃/20Torrで加熱撹拌しつつ、
これにヘキサデカン酸メチル362.3g（1.34mol）を３時
間かけて滴下した。滴下終了後更に同条件下１時間加熱
撹拌することにより、淡黄色の粗生成物801gを得た。こ
れをヘキサンから１回、エタノールから２回再結晶する
ことにより無色粉末の目的化合物（III a）649gを得た
（収率81％）。

融点:74〜76℃ IR（cm^-1）： 3320（br）,2924,2852,1616,1468,1112,1062¹ H−NMR: 0.86（6H,t）、1.0〜1.6（54H,m）、2.2〜2.5（2H,
m）、3.2〜4.1（13H,m） 元素分析 計算値（％） C74.31 H12.64 N2.34 実測値（％） C74.12 H12.70 N2.23 ｂ） Ｎ−（３−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシプ
ロピル）−Ｎ−２−トリフエニルメトキシエチルヘキサ
デカナミド〔式（Ｉ）において、R₁＝C₁₆H₃₃,R₂＝C₁₅H
₃₁ Ｘ＝H,Y＝Ph₃C〕の合成： 撹拌装置、滴下漏斗、還流冷却器および窒素導入管を
備えた500ml容４ツ口フラスコ中、工程ａ）で得られた
Ｎ−（３−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカナミド（II
I a）59.81g（0.1mol）、塩化トリフエニルメチル28.73
g（0.101mol）および無水ジクロロメタン300mlを窒素気
流下、撹拌混合した。これにピリジン8.70g（0.11mol）
の無水ジクロロメタン50ml溶液を約５分間かけて滴下
し、40℃で６時間加熱還流した。反応終了後放冷し、析
出したピリジン塩酸塩をろ別し、ろ液を100mlの水で４
回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し
て、無水ワツクス状の粗生成物77.11gを得た。これをシ
リカゲルフラツシユカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル;230〜400メツシユ,1Kg、展開溶媒；ジクロロメタ
ン／酢酸エチル＝19/1）にて精製して、無色ワツクス状
固体の目的化合物59.37gを得た（収率70.7％）。

融点:46〜47℃ IR（KBr,cm^-1）： 3412,3058,3028,2926,2854,1653,1626,1473,1452,1083,
705¹ H−NMR（CDCl₃,δ）： 1.86（6H,t）,1.0〜1.6（54H,m）,2.2〜2.5（2H,m）,3.
2〜4.1（12H,m）,7.2〜7.5（15H,m） ｃ） Ｎ−（２−ベンジロキシ−３−ヘキサデシロキシ
プロピル）−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカナミ
ド〔式（Ｉ）において、R₁＝C₁₆H₃₃,R₂＝C₁₅H₃₁;X＝PhC
H₂ Ｙ＝Ｈ〕の合成： 撹拌装置、滴下漏斗、還流冷却器、温度計および窒素
導入管を備えた200ml容４ツ口フラスコに、上記工程
ｂ）で得られたＮ−（３−ヘキサデシロキシ−２−ヒド
ロキシプロピル）−Ｎ−２−トリフエニルメトキシエチ
ルヘキサデカナミド58.82g（0.07mol）および無水N,N−
ジメチルホルムアミド100mlを入れ、窒素気流下、撹拌
溶解した。これに水素化ナトリウム（鉱油中60％）5.6g
（0.14mol）を加え、室温下３時間撹拌した。発泡がお
さまつた後、60℃に加熱し、塩化ベンジル17.90g（0.14
mol）を20分かけて滴下し、滴下終了後1.5時間加熱撹拌
した。反応終了後、窒素気流下に水を滴下して過剰の水
素化ナトリウムを分解した後、500mlの水中に注いだ。
これをヘキサンで抽出し、ヘキサン層を水で２回、飽和
食塩水で１回、洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去して淡黄色油状の粗生成物72.8gを得
た。これをシリカゲルフラツシユカラムクロマトグラフ
イー（シリカゲル;230〜400メツシユ,1Kg、展開溶媒；
ヘキサン／酢酸エチルニ9/1）にて精製して、淡黄色油
状のＮ−（２−ベンジロキシ−３−ヘキサデシロキシプ
ロピル）−Ｎ−２−トリフエニルメトキシエチルヘキサ
デカナミド59.5gを得た。

この化合物55.83g（0.06mol）、濃塩酸6ml（0.072mo
l）及びジオキサン100mlを、室温にて窒素気流下９時間
撹拌した。反応終了後、ジオキサンを留去し、ジクロロ
メタン100mlを加え、重曹水で中和した。ジクロロメタ
ン層を分液後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去して、淡黄色油状の粗生成物5
8.02gを得た。これをシリカゲルフラツシユカラムクロ
マトグラフイー及び中圧液体クロマトグラフイーにて精
製して無色ワツクス状固体の目的化合物14.17gを得た
（収率31.4％）。

融点:39〜40℃ IR（KBr,cm^-1）： 3412,2920,2854,1647,1626,1473,1116,1089,1032¹ H−NMR（CDCl₃,δ）： 0.86（6H,t）,1.1〜1.5（54H,br,s）,2.26（2H,m）,3.3
〜3.8（12H,m）,4.51（1H,d,J＝12.0Hz）,4.64（1H,dd,
J＝12.0,1.6Hz）,7.31（5H,br,s） ｄ） Ｎ−（３−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシプ
ロピル）−Ｎ−（２−Ｏ−Ｄ−グルコピラノシル）エチ
ルヘキサデカミド〔式（Ｉ）において、R₁＝C₁₆H₃₃,R₂
＝C₁₅H₃₁,X＝H,Y＝Ｄ−グルコピラノシル〕（I a）の合
成： 撹拌装置、塩化カルシウム管及び滴下漏斗を備えた10
0ml容ナス型フラスコに上記工程ｃ）で得られたＮ−
（２−ベンジロキシ−３−ヘキサデシロキシプロピル）
−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカナミド1.08g
（1.57mmol）及び公知の方法（リービツヒス・アンナー
レン・デア・ヘミー、1983年刊、1249ページ）により調
製したＯ−（2,3,4,6−テトラ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ
−グルコピラノシル）トリクロロアセトイミデート1.40
g（2.04mmol）を無水ジクロロメタン10mlに溶解し、室
温下撹拌した。これに三フツ化ホウ素エーテル0.29g
（2.04mmol）の無水ジクロロメタン1ml溶液を５分間か
けて加え、そのまま室温で１時間撹拌する。反応終了
後、飽和重曹水で中和し、ジクロロメタン40mlを加え、
ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、淡黄色油状の粗
生成物2.215gを得た。これを中圧液体クロマトグラフイ
ーで精製して、ペンタベンジルグリコシド体1.514gを無
色油状物として得た。得られたペンタベンジルグルコシ
ド体1.21g（1.0mmol）およびパラジウム黒1.0gを、エタ
ノール100mlとメタノール50mlの混合溶媒に懸濁させ、2
00ml容オートクレーブ中、水素圧112〜127Kg/cm²、24〜
28℃で７時間水素化分解した。反応生成物にクロロホル
ムを加えて白い懸濁物を溶解し、パラジウム黒をろ別
後、容媒を留去して淡黄色無定形の粗生成物0.6gを得
た。これを中圧液体クロマトグラフイー（シリカゲル;2
5〜40μm,75g、展開容媒クロロホルム／メタノール＝50
/1）で精製して、無色無定形固体の目的化合物（I a）
0.537gを得た（収率56.5％）。

なお（I a）はα−グルコピラノシル体とβ−グルコ
ピラノシル体（約1:9）の混合物である。

融点:153〜154℃ IR（KBr,cm^-1）： 3416,2920,2852,1626,1470,1106,1080,1038¹ H−NMR（CDCl₃,δ）： 0.86（6H,t）,1.1〜1.7（60H,br,s）,2.2〜6.0（25H,b
r） 元素分析： 計算値（％） C;67.94、H;11.27、N;1.84 実測値（％） C;67.68、H;11.30、N;1.82 実施例２ Ｎ−（３−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−〔２−Ｏ−（４−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラ
ノシル−β−Ｄ−グルコピラノシル）エチル〕ヘキサデ
カナミド〔式（Ｉ）において、R₁＝C₁₆H₃₃,R₂＝C₁₅H₃₁,
X＝H,Y＝４−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−β−Ｄ
−グルコピラノシル〕（I b）の合成 ａ） Ｎ−（２−アセトキシ−３−ヘキサデシロキシプ
ロピル）−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカナミド
〔式（Ｉ）においてR₁＝C₁₆H₃₃,R₂＝C₁₅H₃₁,X＝CH₃CO,Y
＝Ｈ〕の合成： 撹拌装置、滴下漏斗、還流冷却器、温度計および窒素
導入管を備えた30ml容四ツ口フラスコに実施例１工程
ｂ）で得られたＮ−（３−ヘキサデシロキシ−２−ヒド
ロキシプロピル）−Ｎ−２−トリフエニルメトキシエチ
ルヘキサデカナミド500mg（0.595mmol）を無水ジクロロ
メタン10mlに溶解した。これにピリジン4ml、次いで無
水酢酸2mlを30分かけて滴下し、室温下で８時間撹拌し
た。反応終了後、２規定塩酸、次いで水で洗い、芒硝で
乾燥後、溶媒留去し、シリカゲルプレパラテイブ薄層ク
ロマトグラフイーで精製して、Ｎ−（２−アセトキシ−
３−ヘキサデシロキシプロピル）−Ｎ−２−トリフエニ
ルメトキシエチルヘキサデカナミド520mgを得た。この
化合物105mg（0.119mmol）を10ml二口フラスコ中、無水
ジクロロメタン2mlに溶解し、室温、窒素雰囲気下に塩
化ジエチルアルミニウム17％ヘキサン溶液0.6ml（0.595
mmol）を加え40分間撹拌後、５％重曹水を加えて反応を
止めた。生成した白色不溶物をセライトを用いて別
後、水洗し芒硝で乾燥後溶媒留去し、シリカゲルプレパ
ラテイブ薄層クロマトグラフイーで精製して、無色結晶
の目的化合物73mg（収率95％）を得た。

融点:59.5〜60.0℃ IR（ν_KBr,cm^-1）： 3514,2920,2854,1713,1641,1473,1386,1275,1224,1206,
1146,1077,1050¹ H−NMR（δ,CDCl₃）： 0.88（6H,t）,1.2〜1.8（54H,m）,2.07（3H,s）,2.38
（2H,m）,3.3〜3.9（11H,m）,5.1〜5.3（1H,m） ｂ） Ｎ−（３−ヘキサデキロキシ−２−ヒドロキシプ
ロピル）−Ｎ−〔２−Ｏ−（４−Ｏ−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシル−β−Ｄ−グルコピラノシル）エチル〕ヘキ
サデカナミド〔式（Ｉ）においてR₁＝C₁₆H₃₃,R₂＝C₁₅H
₃₁,X＝H,Y＝４−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−β
−Ｄ−グルコピラノシル〕（I b）の合成： 撹拌装置、シーラムキヤツプ、還流冷却器、温度計お
よび窒素導入管を備えた100ml容４ツ口フラスコ中、上
記工程ａ）で得られたＮ−（２−アセトキシ−３−ヘキ
サデシロキシプロピル）−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘ
キサデカナミド5.19g（8.11mmol）及び公知の方法（ジ
ヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ
イ,1925年刊,47巻,2052ページ）により調製したβ−Ｄ
−ラクトースオクタアセテート5.5g（8.11mmol）を無水
ジクロロメタン20mlに溶解したのち、粉末モレキユラー
シーブ4A 2.0gを加え、窒素気流下、室温で30分間撹拌
した。ここにトリメチルシリルトリフラート2.14g（9.6
3mmol）をシリンジで滴下し、更に６時間上記条件下に
撹拌したのち得られた反応懸濁液を過し、液を５％
重曹水、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。容媒留去後得られた淡黄色油状の粗生成物をメタノ
ール50mlに溶解後、室温下、28％ナトリウムメトキシド
−メタノール溶液14.1g（73mmol）を滴下し、３時間撹
拌した。反応溶液にアンバーリスト15を加えて中和した
のち、アンバーリストを別し、液を濃縮乾固した。
得られた淡黄色固体の粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（シリカゲル;230〜400メツシユ300g、
展開容媒クロロホルム／メタノール＝4/1）で精製し
て、無色粉末の目的化合物（I b）2.50gを得た。（収率
31.4％） 融点:235℃（分解） IR（KBr,cm^-1）： 3484,3412,1641,1119,1104,1074,1056,1035¹ H−NMR（DMSO−d₆/D₂O＝9/1,50℃，δ）： 0.849（6H,t,J＝6.96Hz）,1.237 （50H,s）,1.482（4H,br.s）,2.290（2H,m）,3.03〜3.7
7（22H,m）,4.19〜4.97（3H,m） 元素分析： 計算値（％） C;63.81、H;10.38、N;1.52 実測値（％） C;63.61、H;10.43、N;1.50 実施例３ Ｎ−（２−アセトキシ−３−ヘキサデシロキシプロピ
ル）−Ｎ−〔２−Ｏ−（２−アセタミド−２−デオキシ
−β−Ｄ−グルコピラノシル）エチル〕ヘキサデカナミ
ド〔式（Ｉ）において、R₁＝C₁₆H₃₃,R₂＝C₁₅H₃₁,X＝H,Y
＝２−アセトアミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル〕（I c）の合成 ａ） Ｎ−（２−アセトキシ−３−ヘキサデシロキシプ
ロピル）−Ｎ−〔２−Ｏ−（２−アセタミド−3,4,6−
トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピ
ラノシル）エチル〕ヘキサデカナミド〔式（Ｉ）におい
てR₁＝C₁₆H₃₃,R₂＝C₁₅H₃₁,X＝CH₃CO,Y＝２−アセトアミ
ノ−3,4,6−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−
Ｄ−グルコピラノシル〕の合成： 撹拌装置、還流冷却器、温度計および窒素導入管を備
えた200ml4ツ口フラスコ中、実施例２工程ａ）により調
製したＮ−（２−アセトキシ−３−ヘキサデシロキシプ
ロピル）−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカナミド
5.0g（7.81mmol）及び公知の方法（カーボハイドレイト
・リサーチ,1982年刊,103巻,286ページ）により調製し
た２−メチル−（3,4,6−トリ−Ｏ−アセチル−1,2−ジ
デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノ）−〔2,1−ｄ〕−２
−オキサゾリン7.0g（21.3mmol）を乾燥1,2−ジクロロ
エタン120mlに溶解したのち、ピリジニウム−ｐ−トル
エンスルホネート1.3g（5.17mmol）を加え、24時間加熱
還流した。反応懸濁液を５％重曹水、水の順で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、容媒を留去して
淡黄色油状の粗生成物を得た。このものをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル;230〜400メツシ
ユ600g、展開容媒；酢酸エチル／ヘキサン＝4/1）で精
製して、無色油状の目的化合物4.93gを得た。（収率69.
8％） IR（液膜,cm^-1）： 3296,1746,1658,1236,1048¹ H−NMR（CDCl₃,δ）： 0.880（6H,t,J＝2.93Hz）,1.256（50H,s）,1.566（4H,
m）,1.923,1.932（3H,s,NHAc）,2.021（9H,s,OAc）,2.0
54,2.061（3H,s,OAc）,2.086,2.91（3H,s,OAc）,3.405
〜4.29（13H,m）,4.590,4.625,4.649,4.744（1H,eachd,
J＝8.43Hz,1′−Ｈ）5.024〜5.251（3H,m,−CHOAc）,5.
854,5.918,5.952,5.986（1H,eachd,J＝8.43Hz, 元素分析 計算値（％） C;65.67、H;9.98、N;2.89 実測値（％） C;65.56、H;9.91、N;2.76 ｂ） Ｎ−（２−アセトキシ−３−ヘキサデシロキシプ
ロピル）−Ｎ−〔２−Ｏ−（２−アセタミド−２−デオ
キシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）エチル〕ヘキサデカ
ナミド〔式（Ｉ）において、R₁＝C₁₆H₃₃,R₂＝C₁₅H₃₁,X
＝H,Y＝２−アセトアミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グ
ルコピラノシル〕（I c）の合成： 撹拌装置、滴下漏斗、還流冷却器、温度計および窒素
導入管を備えた100ml4ツ口フラスコ中、上記工程ａ）に
より調製したＮ−（２−アセトキシ−３−ヘキサデシロ
キシプロピル）−Ｎ−〔２−Ｏ−（２−アセタミド−3,
4,6−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−グ
ルコピラノシル）エチル〕ヘキサデカナミド4.30g（4.4
4mmol）を無水ジクロロメタン30mlに溶解し、室温、窒
素気流下、28％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液
3.67g（19.03mmol）を滴下し、そのまま１時間撹拌し
た。反応溶液をアンバーリスト15 10gで中和後、過
し、液を濃縮したのちシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー〔シリカゲル;230〜400メツシユ150g、展開容
媒；クロロホルム／メタノール＝10/1〕で精製し、更に
クロロホルム／アセトンの溶媒系から再結晶することに
よつて、無色粉末の目的化合物（I c）2.45gを得た。
（収率68.6（％） 融点:146.8〜148.8℃ IR（KBr,cm^-1）： 3428,1624,1112,1080¹ H−NMR（DMSO−d₆,δ）： 0.854（6H,t）,1.237（50H,s）,1.470（4H,m）,1.798
（3H,d,J＝5.12Hz,−NHAc）,2.27（2H,m）,3.08〜3.85
（18H,m）,4.21〜4.95,（5H,m） 元素分析 計算値（％） C;67.46、H;11.07、N;3.50 実測値（％） C;67.08、H;11.00、N;3.31 実施例４ Ｎ−（３−ヘキサデシロキシ−２−ヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−〔２−Ｏ−（５−アセタミド−3,5−ジデオ
キシ−α−Ｄ−グリセロ−β−Ｄ−ガラクト−２−ノヌ
ロピラノシル）エチル〕ヘキサデカナミド〔式（Ｉ）に
おいてR₁＝C₁₆H₃₃,R₂＝C₁₅H₃₁,X＝H,Y＝５−アセタミド
−3,5−ジデオキシ−α−Ｄ−グリセロ−β−Ｄ−ガラ
クト−２−ノヌロピロノシル〕（I d）の合成 ａ） Ｎ−（２−アセトキシ−３−ヘキサデシロキシプ
ロピル）−Ｎ−〔２−Ｏ−（メチル５−アセタミド−3,
5−ジデオキシ−α−Ｄ−グリセロ−β−Ｄ−ガラクト
−２−ノヌロピロノソネート）エチル〕ヘキサデカナミ
ド〔式（Ｉ）において、R₁＝C₁₆H₃₃,R₂＝C₁₅H₃₁,X＝CH₃
CO,Y＝メチル５−アセタミド−3,5−ジデオキシ−α−
Ｄ−グリセロ−β−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソ
ネート〕の合成： 撹拌装置、還流冷却器、温度計および窒素導入管を備
えた50ml4ツ口フラスコ中、実施例２工程ａ）により調
製したＮ−（２−アセトキシ−３−ヘキサデシロキシプ
ロピル）−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカナミド
2.86g（4.48mmol）及び公知の方法（ヘミツシエ・ベリ
ヒテ,1966年刊,99巻,611ページならびにケミカル・アン
ド・フアーマシユーテイカル・ブリテン,1986年刊,34
巻,2725ページ）により調製した２−デオキシ−２−ク
ロロ−4,7,8,9−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｎ−アセチル
ノイラミン酸メチルエステル1.90g（3.73mmol）を無水
ジクロロメタン5.0ml及び無水トルエン5.0mlの混合溶媒
に溶解し、室温、窒素気流下に粉末無水硫酸カルシウム
2.0gを加え30分撹拌した。ここに粉末炭酸銀1.54g（5.6
0mmol）を加え、室温下さらに3.5時間撹拌ののち、不溶
物を別し、液を減圧下に濃縮してから、シリカゲル
カラムクロマトグラフイー（シリカゲル;230〜400メツ
シユ300g、展開溶媒；酢酸エチル／ヘキサン＝3/1）で
精製し、無色油状の目的化合物3.06gを得た。（収率73.
7％） IR（液膜,cm^-1）： 3220,1749,1662,1224,1131,1044¹ H−NMR（CDCl₃,δ）： 0.879（6H,t,J＝6.59Hz）,1.257（50H,s）,1.569（4H,
m）,1.881（3H,s,HNAc）,2.025,2.040,2.049,2.060,2.1
21,2.139,2.156（15H,eachs,OAc）,2.34（2H,m）,2.564
（1H,dd,J＝5.1and13.7Hz,3′−Hoq）,3.409〜4.16（13
H,m）,3.778（3H,s,COOMe）,4.259（1H,m,9′−Ｈ）,4.
86（1H,m,CＨOAc）,5.08〜5.41（4H,m,4′−H,7′−H,
8′−H,NＨAc） 元素分析 計算値（％） C;63.64、H;9.41、N;2.52 実測値（％） C;63.58、H;9.41、N;2.34 ｂ） Ｎ−（３−ヘクサデシロキシ−２−ヒドロキシプ
ロピル）−Ｎ−〔２−Ｏ−（５−アセタミド−3,5−ジ
デオキシ−α−Ｄ−グリセロ−β−Ｄ−ガラクト−２−
ノヌロピラノシル）エチル〕ヘキサデカナミド〔式
（Ｉ）においてR₁＝C₁₆H₃₃,R₂＝C₁₅H₃₁,X＝H,Y＝５−ア
セタミド−3,5−ジデオキシ−α−Ｄ−グリセロ−β−
Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシル〕（I d）の合
成； 撹拌装置、滴下漏斗、還流冷却器、温度計及び窒素導
入管を備えた200ml4ツ口フラスコ中、上記工程ａ）によ
り調製したＮ−（２−アセトキシ−３−ヘキサデシロキ
シプロピル）−Ｎ−〔２−Ｏ−（メチル５−アセタミド
−3,5−ジデオキシ−α−Ｄ−グリセロ−β−Ｄ−ガラ
クト−２−ノヌロピラノソネート）エチル〕ヘキサデカ
ナミド2.10g（1.89mmol）を無水ピリジン30mlに溶解
し、ヨウ化リチウム1.50g（11.2mmol）を加えて窒素気
流下に４時間加熱還流した。反応液にクロロホルムを加
え２規定塩酸、水の順でクロロホルム溶液を洗浄、分液
後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去して
得られた淡黄色油状物を無水ジクロロメタン100mlに溶
解し、室温、窒素気流下に28％ナトリウムメトキシド−
メタノール溶液2.2g（11.4mmol）を滴下し、３時間撹拌
した。次いで反応液をアンバーリスト15 10gと３時間
撹拌することによって中和後、固形物を別した。液
を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル;230〜400メツシユ150g、展開溶媒クロロホルム
／メタノール／水＝100/40/1）で精製し、無色粉末の目
的化合物（I d）1.209gを得た。（収率75.7％） 融点:202℃（分解） IR（KBr,cm^-1）： 3388,1620,1122,1077,1032¹ H−NMR（DMSO−d₆/D₂O＝100/1,35℃，δ）： 0.816（6H,br.s）,1.212（50H,br.s）,1.46（4H,br.
s）,1.808and1.922（3H,each s、NHＡｃ）,2.30（2H,
m）,2.69（1H,m,3eq−Ｈ）,3.23〜3.83（18H,m） 元素分析 計算値（％） C;64.83、H;10.43、N;3.15 実測値（％） C;64.83、H;10.50、N;3.02 実施例５ 実施例１〜４で得た糖脂質誘導体（I a）〜（I d）と
ワセリンとを糖脂質誘導体／ワセリン＝1/3の割合で混
合し、それぞれについて下記方法により皮膚コンダクタ
ンス及び肌あれについて評価した。その結果を第２表に
示す。

（試験方法） 冬期に頬部に肌あれを起こしている20〜50才の女性10
名を被験者とし、左右の頬に異なる皮膚外用剤を２週間
塗布する。２週間の塗布が終了した翌日に次の項目につ
き試験を行なつた。

（１） 皮膚コンダクタンス 37℃の温水にて洗顔後、温度20℃、湿度40％の部屋で
20分間安静にした後、角質層の水分含有量を皮膚コンダ
クタンスメータ（IBS社製）にて測定した。コンダクタ
ンス値は値が小さいほど皮膚は肌あれし、５以下ではひ
どい肌あれである。一方この値が20以上であれば肌あれ
はほとんど認められない。

（２） 肌あれスコア 肌あれを肉眼で観測し、下記第１表に示す基準により
判定した。スコアは平均値で示した。

実施例６ 実施例１〜４で得た糖脂質誘導体（I a）〜（I b）を
用いて下記第３表に示す組成の皮膚外用剤（乳化化粧
料）を製造し、その肌あれ改善効果を実施例２と同様の
方法により評価した。結果を第４表に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 芋川 玄爾 栃木県宇都宮市氷室町1022―89 (72)発明者 高石 尚武 栃木県宇都宮市氷室町1022―24

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式（Ｉ） 〔式中、R₁は炭素数10〜26の直鎖もしくは分岐鎖の飽和
   または不飽和のアルキル基を、R₂は炭素数９〜25の直鎖
   もしくは分岐鎖の飽和または不飽和のアルキル基を示
   す。ＸおよびＹは水素原子または糖残基を示すが、Ｘと
   Ｙが同時に水素原子となることはない〕 で表わされることを特徴とする糖脂質誘導体。
2. 【請求項２】次式（Ｉ） 〔式中、R₁は炭素数10〜26の直鎖もしくは分岐鎖の飽和
   または不飽和のアルキル基を、R₂は炭素数９〜25の直鎖
   もしくは分岐鎖の飽和または不飽和のアルキル基を示
   す。ＸおよびＹは水素原子または糖残基を示すが、Ｘと
   Ｙが同時に水素原子となることはない〕 で表わされる糖脂質誘導体を含有することを特徴とする
   皮膚外用剤。
3. 【請求項３】更に、界面活性剤を含有する請求項２記載
   の皮膚外用剤