JPH09241128A - チロシナーゼ活性阻害剤 - Google Patents
チロシナーゼ活性阻害剤Info
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- JPH09241128A JPH09241128A JP4499196A JP4499196A JPH09241128A JP H09241128 A JPH09241128 A JP H09241128A JP 4499196 A JP4499196 A JP 4499196A JP 4499196 A JP4499196 A JP 4499196A JP H09241128 A JPH09241128 A JP H09241128A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- tyrosinase activity
- group
- inhibiting agent
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- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 水溶性が改善されたチロシナーゼ活性阻害剤
を得ること。 【解決手段】 式 【化１】 ［式中、R1は水素原子または１〜９個の炭素原子を有す
るアルキル基もしくはアルケニル基である。］で示す構
造を有する化合物、及び式 【化２】 ［式中、R2は１〜９個の炭素原子を有するアルキル基も
しくはアルケニル基である。］で示す構造を有する化合
物からなる群から選ばれる化合物のフェノール性水酸基
を１つのみ配糖化したチロシナーゼ活性阻害剤。
を得ること。 【解決手段】 式 【化１】 ［式中、R1は水素原子または１〜９個の炭素原子を有す
るアルキル基もしくはアルケニル基である。］で示す構
造を有する化合物、及び式 【化２】 ［式中、R2は１〜９個の炭素原子を有するアルキル基も
しくはアルケニル基である。］で示す構造を有する化合
物からなる群から選ばれる化合物のフェノール性水酸基
を１つのみ配糖化したチロシナーゼ活性阻害剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、皮膚美白化粧品、船底
塗料用防汚物質および昆虫等によるメラニン生成阻害剤
に有用なチロシナーゼ活性阻害剤に関する。
塗料用防汚物質および昆虫等によるメラニン生成阻害剤
に有用なチロシナーゼ活性阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来よりチロシナーゼ活性阻害剤として
いくつかのフェノール性化合物が知られており、そのい
くつかは皮膚美白化粧品等の用途に用いられている。し
かしながら、これらには人体に対する安全性、化学的安
定性および有効性に問題を有するものが多い。
いくつかのフェノール性化合物が知られており、そのい
くつかは皮膚美白化粧品等の用途に用いられている。し
かしながら、これらには人体に対する安全性、化学的安
定性および有効性に問題を有するものが多い。
【０００３】現在、チロシナーゼ活性阻害剤として４位
にアルキル基を有するレゾルシノール類等が知られてい
る。例えば、特開平6-100433号には新規なチロシナーゼ
活性阻害剤が開示されているが、これらの阻害剤の水溶
性は十分でないという問題点を有している。また、一部
のものはチロシナーゼ活性阻害作用に加えて、細胞毒性
を有するという問題点を抱えている。
にアルキル基を有するレゾルシノール類等が知られてい
る。例えば、特開平6-100433号には新規なチロシナーゼ
活性阻害剤が開示されているが、これらの阻害剤の水溶
性は十分でないという問題点を有している。また、一部
のものはチロシナーゼ活性阻害作用に加えて、細胞毒性
を有するという問題点を抱えている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記従来の
問題を解決するものであり、その目的とするところは、
水溶性が改善されたチロシナーゼ活性阻害剤を得ること
にある。
問題を解決するものであり、その目的とするところは、
水溶性が改善されたチロシナーゼ活性阻害剤を得ること
にある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、式
【０００６】
【化６】
【０００７】［式中、R1は水素原子または１〜９個の炭
素原子を有するアルキル基もしくはアルケニル基であ
り、R2は１〜９個の炭素原子を有するアルキル基もしく
はアルケニル基である。］で示す構造を有する化合物の
フェノール性水酸基を１つのみ配糖化したチロシナーゼ
活性阻害剤を提供するものであり、そのことにより上記
目的が達成される。
素原子を有するアルキル基もしくはアルケニル基であ
り、R2は１〜９個の炭素原子を有するアルキル基もしく
はアルケニル基である。］で示す構造を有する化合物の
フェノール性水酸基を１つのみ配糖化したチロシナーゼ
活性阻害剤を提供するものであり、そのことにより上記
目的が達成される。
【０００８】また、本発明は、式
【０００９】
【化７】
【００１０】［式中、R3およびR4は独立して水素原子ま
たは１〜９個の炭素原子を有するアルキル基もしくはア
ルケニル基である。］で示す構造を有する化合物からな
る群から選ばれる化合物のフェノール性水酸基の少なく
とも１つを配糖化したチロシナーゼ活性阻害剤を提供す
る。
たは１〜９個の炭素原子を有するアルキル基もしくはア
ルケニル基である。］で示す構造を有する化合物からな
る群から選ばれる化合物のフェノール性水酸基の少なく
とも１つを配糖化したチロシナーゼ活性阻害剤を提供す
る。
【００１１】上記(I)、(II)、(III)、(IV)及び(V)の式
で示す構造を有する化合物を得る方法は特に限定されな
い。これらの化合物を当業者に周知の方法により合成し
てもよい。例えば、それぞれ以下の方法により合成する
ことができる。
で示す構造を有する化合物を得る方法は特に限定されな
い。これらの化合物を当業者に周知の方法により合成し
てもよい。例えば、それぞれ以下の方法により合成する
ことができる。
【００１２】化合物(I)の製造方法 まず、アルキルカルボン酸とレゾルシノールとを反応さ
せることにより2,4-ジハイドロキシアルキルフェノンを
得る。次に、これを亜鉛と塩化第２水銀とにより得られ
る亜鉛アマルガムを用いて還元することにより4-アルキ
ルレゾルシノールが得られる。
せることにより2,4-ジハイドロキシアルキルフェノンを
得る。次に、これを亜鉛と塩化第２水銀とにより得られ
る亜鉛アマルガムを用いて還元することにより4-アルキ
ルレゾルシノールが得られる。
【００１３】化合物(II)の製造方法 まず、1,3-ジメトキシ-5-ベンゾイルクロライドとアル
キルマグネシウムブロマイドとを反応させることにより
1,3-ジメトキシ-アルキルフェノンを得る。次いで、こ
れを亜鉛と塩化第２水銀とにより得られる亜鉛アマルガ
ムを用いて還元する。さらに濃塩酸を添加することによ
り反応を促進させる。反応終了後冷却後、周知の方法で
精製を行うことにより5-アルキルレゾルシノールが得ら
れる。
キルマグネシウムブロマイドとを反応させることにより
1,3-ジメトキシ-アルキルフェノンを得る。次いで、こ
れを亜鉛と塩化第２水銀とにより得られる亜鉛アマルガ
ムを用いて還元する。さらに濃塩酸を添加することによ
り反応を促進させる。反応終了後冷却後、周知の方法で
精製を行うことにより5-アルキルレゾルシノールが得ら
れる。
【００１４】化合物(III)の製造方法 まず、1,3-ジメトキシ-5-アルキルベンゼン、フェノキ
シアセチルクロライド及びアルミニウムクロライドを反
応させることにより6,6'-ジアルキル-2,2',4,4'-テトラ
メトキシジフェニルメタンを得る。これを周知の方法で
加水分解することにより6,6'-ジアルキル-2,2',4,4'-テ
トラハイドロキシジフェニルメタンが得られる。
シアセチルクロライド及びアルミニウムクロライドを反
応させることにより6,6'-ジアルキル-2,2',4,4'-テトラ
メトキシジフェニルメタンを得る。これを周知の方法で
加水分解することにより6,6'-ジアルキル-2,2',4,4'-テ
トラハイドロキシジフェニルメタンが得られる。
【００１５】化合物(IV)及び(V)の製造方法 これらの化合物は構造異性体であるので、例えば、２分
子の5-アルキルレゾルシノールをパラホルムアルデヒド
により橋架けし、クロマトグラフィーにより分離するこ
とによって得ることができる。この反応および分離は、
当業者に周知の方法を利用したものである。5-アルキル
レゾルシノールのアルキル基を代えることにより、種々
の化合物を合成することが可能である。
子の5-アルキルレゾルシノールをパラホルムアルデヒド
により橋架けし、クロマトグラフィーにより分離するこ
とによって得ることができる。この反応および分離は、
当業者に周知の方法を利用したものである。5-アルキル
レゾルシノールのアルキル基を代えることにより、種々
の化合物を合成することが可能である。
【００１６】配糖化された化合物 本発明のチロシナーゼ活性阻害剤は、上述の(I)、(II)
または、(III)〜(V)で示す化合物を配糖化したものであ
る。配糖化とは、化学結合を介して糖を結合させること
をいう。形成される化学結合は、通常エーテル結合であ
る。糖としては、一般にグルコースが用いられる。ま
た、グルコースの光学異性および立体配置については特
定されるものではない。本発明のチロシナーゼ活性阻害
剤は、少なくとも１つの配糖化されたフェノール性水酸
基を有している。また、チロシナーゼ活性阻害はフェノ
ール性水酸基によるものと考えられることから、本発明
のチロシナーゼ活性阻害剤は、少なくとも１つの配糖化
されたフェノール性水酸基と少なくとも１つの配糖化さ
れていないフェノール性水酸基を有している必要があ
る。なお、配糖化されたフェノール性水酸基の数は、合
成の容易さから１つであることが好ましい。具体的な化
合物の構造を以下に挙げる。
または、(III)〜(V)で示す化合物を配糖化したものであ
る。配糖化とは、化学結合を介して糖を結合させること
をいう。形成される化学結合は、通常エーテル結合であ
る。糖としては、一般にグルコースが用いられる。ま
た、グルコースの光学異性および立体配置については特
定されるものではない。本発明のチロシナーゼ活性阻害
剤は、少なくとも１つの配糖化されたフェノール性水酸
基を有している。また、チロシナーゼ活性阻害はフェノ
ール性水酸基によるものと考えられることから、本発明
のチロシナーゼ活性阻害剤は、少なくとも１つの配糖化
されたフェノール性水酸基と少なくとも１つの配糖化さ
れていないフェノール性水酸基を有している必要があ
る。なお、配糖化されたフェノール性水酸基の数は、合
成の容易さから１つであることが好ましい。具体的な化
合物の構造を以下に挙げる。
【００１７】
【化８】
【００１８】［式中、R1は水素原子または１〜９個の炭
素原子を有するアルキル基もしくはアルケニル基、R2は
１〜９個の炭素原子を有するアルキル基もしくはアルケ
ニル基、Glcはグルコースユニットである。］
素原子を有するアルキル基もしくはアルケニル基、R2は
１〜９個の炭素原子を有するアルキル基もしくはアルケ
ニル基、Glcはグルコースユニットである。］
【００１９】
【化９】
【００２０】
【化１０】
【００２１】
【化１１】
【００２２】［式中、R3およびR4は水素原子または１〜
９個の炭素原子を有するアルキル基もしくはアルケニル
基、Glcはグルコースユニットである。］
９個の炭素原子を有するアルキル基もしくはアルケニル
基、Glcはグルコースユニットである。］
【００２３】配糖化は当業者に周知の方法により行うこ
とができる。例えば、水酸基を保護したアセトブロモ−
α−Ｄ−グルコースを配糖化剤として用いて、過塩素酸
銀存在下で反応を行った後、保護基を脱離することによ
り合成することができる。なお、必要に応じてそれぞれ
の段階で高速液体カラムクロマトグラフィーやシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー等によって精製を行っても
よい。
とができる。例えば、水酸基を保護したアセトブロモ−
α−Ｄ−グルコースを配糖化剤として用いて、過塩素酸
銀存在下で反応を行った後、保護基を脱離することによ
り合成することができる。なお、必要に応じてそれぞれ
の段階で高速液体カラムクロマトグラフィーやシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー等によって精製を行っても
よい。
【００２４】本発明のチロシナーゼ活性阻害剤を化粧料
に用いる場合は、式(I)、(II)及び(III)で示される少な
くとも１種の化合物を選択して混合し、化粧料によく利
用される基剤(例えば、オリーブ油およびミンク油のよ
うな油脂類、ラノリンおよび蜜ロウのようなワックス、
ワセリンおよびスクワランのような炭化水素類、パルミ
チン酸イソプロピルのようなエステル類、セチルアルコ
ールおよびラウリルアルコールのような高級アルコール
類、ステアリン酸およびパルミチン酸のような高級脂肪
酸、コレステロールのようなステロール類)およびアル
コール類(例えば、エタノール、イソプロピルアルコー
ルおよびプロピレングリコール)などに溶解もしくは分
散させて各種の化粧料(例えば、クリーム、乳液、化粧
水液、パックおよび洗顔料のような各種基礎化粧料、フ
ァンデーション、頬紅、ブラッシャーおよびリップスチ
ックのような各種メーキャップ料、および石鹸、シャン
プー、リンス、香水およびオーデコロンその他の化粧
料)に広範囲に適用できる。この場合に、各種化粧品添
加剤(例えば、各種界面活性剤、溶剤、色素、香料、防
腐剤、抗酸化剤、保湿剤、ビタミンおよび動植物抽出物
その他の添加剤)とも併用できる。また、前記各種化粧
料の形状は、溶液、エマルジョン、軟膏、オイル、ワッ
クス、ゲル、ゾル、粉末およびスプレー等の各種形状で
適用することができる。
に用いる場合は、式(I)、(II)及び(III)で示される少な
くとも１種の化合物を選択して混合し、化粧料によく利
用される基剤(例えば、オリーブ油およびミンク油のよ
うな油脂類、ラノリンおよび蜜ロウのようなワックス、
ワセリンおよびスクワランのような炭化水素類、パルミ
チン酸イソプロピルのようなエステル類、セチルアルコ
ールおよびラウリルアルコールのような高級アルコール
類、ステアリン酸およびパルミチン酸のような高級脂肪
酸、コレステロールのようなステロール類)およびアル
コール類(例えば、エタノール、イソプロピルアルコー
ルおよびプロピレングリコール)などに溶解もしくは分
散させて各種の化粧料(例えば、クリーム、乳液、化粧
水液、パックおよび洗顔料のような各種基礎化粧料、フ
ァンデーション、頬紅、ブラッシャーおよびリップスチ
ックのような各種メーキャップ料、および石鹸、シャン
プー、リンス、香水およびオーデコロンその他の化粧
料)に広範囲に適用できる。この場合に、各種化粧品添
加剤(例えば、各種界面活性剤、溶剤、色素、香料、防
腐剤、抗酸化剤、保湿剤、ビタミンおよび動植物抽出物
その他の添加剤)とも併用できる。また、前記各種化粧
料の形状は、溶液、エマルジョン、軟膏、オイル、ワッ
クス、ゲル、ゾル、粉末およびスプレー等の各種形状で
適用することができる。
【００２５】チロシナーゼ活性阻害剤の各種化粧料中へ
の配合量は、その使用形態により適宜選択・変化させる
ことができる。原則的には、有効量存在させればよい。
一般的には化粧料組成物中(総重量に対して)0.001〜20
重量％、好ましくは0.01〜５重量％配合するのがよい。
本発明のチロシナーゼ活性阻害剤は、配糖化されている
ことにより、水溶性が増加している。このため、皮膚に
対する毒性及び刺激性が低く、光および熱に対する安定
性が高く、さらには各種化粧基材および添加剤に対する
安定性も高く、これらの各種化粧品基材、添加剤等とも
併用することができる。
の配合量は、その使用形態により適宜選択・変化させる
ことができる。原則的には、有効量存在させればよい。
一般的には化粧料組成物中(総重量に対して)0.001〜20
重量％、好ましくは0.01〜５重量％配合するのがよい。
本発明のチロシナーゼ活性阻害剤は、配糖化されている
ことにより、水溶性が増加している。このため、皮膚に
対する毒性及び刺激性が低く、光および熱に対する安定
性が高く、さらには各種化粧基材および添加剤に対する
安定性も高く、これらの各種化粧品基材、添加剤等とも
併用することができる。
【００２６】
【実施例】以下の実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが本発明はこれらに限定されない。
明するが本発明はこれらに限定されない。
【００２７】実施例１ 化合物(I)（R1＝ペンチル基）の配糖体；4-ペンチルレ
ゾルシノール-β-モノグルクロニドの合成 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルブ
ロマイド411mgと4-ペンチルレゾルシノール180mgにモレ
キュラーシーブス4Aパウダーを適量加え、塩化メチレン
20mlに溶解した。ここに過塩素酸銀207mgを加えて、室
温下で24時間撹拌した。ろ過により、モレキュラーシー
ブスを除いた後、減圧乾固させることによって粗生成物
を得た。これをセファデックスLH-20を用いて、未反応
のアグリコンを除いた。得られたフラクションを高速液
体クロマトグラフィーで精製し、２種類の4-ペンチルレ
ゾルシノール-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-モノグロ
ニドをそれぞれ10%の収率で得た。これのそれぞれ30mg
をメタノール10mlに溶解し、ナトリウムメトキシド5滴
を加えて室温で4時間撹拌した。その後、得られた反応
物を逆相系シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い
て精製し、下記の式で示される4-ペンチルレゾルシノー
ル-β-モノグルクロニドを、それぞれ90%の収率で得
た。
ゾルシノール-β-モノグルクロニドの合成 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシルブ
ロマイド411mgと4-ペンチルレゾルシノール180mgにモレ
キュラーシーブス4Aパウダーを適量加え、塩化メチレン
20mlに溶解した。ここに過塩素酸銀207mgを加えて、室
温下で24時間撹拌した。ろ過により、モレキュラーシー
ブスを除いた後、減圧乾固させることによって粗生成物
を得た。これをセファデックスLH-20を用いて、未反応
のアグリコンを除いた。得られたフラクションを高速液
体クロマトグラフィーで精製し、２種類の4-ペンチルレ
ゾルシノール-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-モノグロ
ニドをそれぞれ10%の収率で得た。これのそれぞれ30mg
をメタノール10mlに溶解し、ナトリウムメトキシド5滴
を加えて室温で4時間撹拌した。その後、得られた反応
物を逆相系シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い
て精製し、下記の式で示される4-ペンチルレゾルシノー
ル-β-モノグルクロニドを、それぞれ90%の収率で得
た。
【００２８】
【化１２】
【００２９】得られた化合物の性状を以下に示す。 4-ペンチルレゾルシノール−β−モノグルコシド(収率6
3.9％) 白色非晶質、融点179-183℃ UVλmax(MeOH)nm (1ogε)；220(3.51),276(3.44) IRνmax(NaCl)cm-1；3400,2950,10801 H-NMR(CD3OD)δ；0.89(3H,t,J=6.5Hz,H-5'),1.31(4H,
m,H-3',4'),1.54(2H,m,H-2'),2.50(2H,t,J=7.6Hz,H-
1'),3.39(4H,m,H-2",3",4",5"),3.70(1H,dd,J=5.1,12.0
Hz,H-6"),3.89(1H,dd,J=1.9,11.1Hz,H-6"),4.85(1H,d,J
=7.4Hz,H-1"),6.50(1H,dd,J=2.4,8.3Hz,H-6),6.54(1H,
d,J=2.2Hz,H-2),6.90(1H,d,J=8.3Hz,H-5)13 C-NMR(CD3OD)δ；14.5(C-5'),23.7(C-4'),30.6(C-
2'),30.9(C-3'),32.8(C-1'),62.6(C-6"),71.4(C-4"),7
4.9(C-2"),78.1(C-5"),78.1(C-3"),102.5(C-1"),104.9
(C-2),108.5(C-6),124.5(C-4),131.2(C-5),156.9(C-3),
158.1(C-1) FAB-MS：m/z 343(M+H)+
3.9％) 白色非晶質、融点179-183℃ UVλmax(MeOH)nm (1ogε)；220(3.51),276(3.44) IRνmax(NaCl)cm-1；3400,2950,10801 H-NMR(CD3OD)δ；0.89(3H,t,J=6.5Hz,H-5'),1.31(4H,
m,H-3',4'),1.54(2H,m,H-2'),2.50(2H,t,J=7.6Hz,H-
1'),3.39(4H,m,H-2",3",4",5"),3.70(1H,dd,J=5.1,12.0
Hz,H-6"),3.89(1H,dd,J=1.9,11.1Hz,H-6"),4.85(1H,d,J
=7.4Hz,H-1"),6.50(1H,dd,J=2.4,8.3Hz,H-6),6.54(1H,
d,J=2.2Hz,H-2),6.90(1H,d,J=8.3Hz,H-5)13 C-NMR(CD3OD)δ；14.5(C-5'),23.7(C-4'),30.6(C-
2'),30.9(C-3'),32.8(C-1'),62.6(C-6"),71.4(C-4"),7
4.9(C-2"),78.1(C-5"),78.1(C-3"),102.5(C-1"),104.9
(C-2),108.5(C-6),124.5(C-4),131.2(C-5),156.9(C-3),
158.1(C-1) FAB-MS：m/z 343(M+H)+
【００３０】実施例２ 化合物(II)（R2＝ペンチル基）の配糖体；5-ペンチルレ
ゾルシノール-β-モノグルクロニドの合成 4-ペンチルレゾルシノールに代えて5-ペンチルレゾルシ
ノールを用いた以外は実施例１と同様の手順によって、
5-ペンチルレゾルシノール-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-
モノグロニド(収率19%)および下記の式で示される5-ペ
ンチルレゾルシノール-β-モノグルクロニド(収率90%)
を得た。
ゾルシノール-β-モノグルクロニドの合成 4-ペンチルレゾルシノールに代えて5-ペンチルレゾルシ
ノールを用いた以外は実施例１と同様の手順によって、
5-ペンチルレゾルシノール-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-
モノグロニド(収率19%)および下記の式で示される5-ペ
ンチルレゾルシノール-β-モノグルクロニド(収率90%)
を得た。
【００３１】
【化１３】
【００３２】得られた化合物の性状を以下に示す。 5−ペンチルレゾルシノール−β−モノグルコシド(収率
89.7％) 無色顆粒、融点118-120℃ UVλmax(MeOH)nm (1ogε)；220(3.44),278(2.80) IRνmax(KBr)cm-1；3440,2950,1590,10851 H-NMR(CD3OD)δ；0.90(3H,t,J=7.0Hz,H-5'),1.31(4H,
m,H-3',4'),1.58(2H,m,H-2'),2.48(2H,t,J=7.8Hz,H-
1'),3.39(4H,m,H-2",3",4",5"),3.71(1H,dd,J=4.8,11.9
Hz,H-6"),3.89(1H,dd,J=1.6,11.1Hz,H-6"),4.85(1H,d,J
=7.6Hz,H-1"),6.3-6.4(3H,m,H-2,4,6)13 C-NMR(CD3OD)δ：14.4(C-5'),23.6(C-4'),32.1(C-
2'),32.6(C-3'),37.0(C-1'),62.5(C-6"),71.4(C-4"),7
4.9(C-2"),78.0(C-5"),78.1(C-3"),102.2(C-1"),102.4
(C-2),109.2(C-4),110.6(C-6),146.4(C-5),159.3(C-3),
160.1(C-1) FAB-MS：m/z 343(M+H)+
89.7％) 無色顆粒、融点118-120℃ UVλmax(MeOH)nm (1ogε)；220(3.44),278(2.80) IRνmax(KBr)cm-1；3440,2950,1590,10851 H-NMR(CD3OD)δ；0.90(3H,t,J=7.0Hz,H-5'),1.31(4H,
m,H-3',4'),1.58(2H,m,H-2'),2.48(2H,t,J=7.8Hz,H-
1'),3.39(4H,m,H-2",3",4",5"),3.71(1H,dd,J=4.8,11.9
Hz,H-6"),3.89(1H,dd,J=1.6,11.1Hz,H-6"),4.85(1H,d,J
=7.6Hz,H-1"),6.3-6.4(3H,m,H-2,4,6)13 C-NMR(CD3OD)δ：14.4(C-5'),23.6(C-4'),32.1(C-
2'),32.6(C-3'),37.0(C-1'),62.5(C-6"),71.4(C-4"),7
4.9(C-2"),78.0(C-5"),78.1(C-3"),102.2(C-1"),102.4
(C-2),109.2(C-4),110.6(C-6),146.4(C-5),159.3(C-3),
160.1(C-1) FAB-MS：m/z 343(M+H)+
【００３３】実施例３ 化合物(III)（R3、R4＝ペンチル基）の配糖体；ビス(ジ
ヒドロキシ-ペンチルフェニル)メタン-α-モノグルクロ
ニドの合成 4-ペンチルレゾルシノールに代えてビス(ジヒドロキシ-
ペンチルフェニル)メタンを用いた以外は実施例１と同
様の手順によって、ビス(ジヒドロキシ-ペンチルフェニ
ル)メタン-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-モノグロニ
ド(収率20%)および下記の式で示される5-ペンチルレゾ
ルシノール-α-モノグルクロニド(収率90%)を得た。
ヒドロキシ-ペンチルフェニル)メタン-α-モノグルクロ
ニドの合成 4-ペンチルレゾルシノールに代えてビス(ジヒドロキシ-
ペンチルフェニル)メタンを用いた以外は実施例１と同
様の手順によって、ビス(ジヒドロキシ-ペンチルフェニ
ル)メタン-2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-モノグロニ
ド(収率20%)および下記の式で示される5-ペンチルレゾ
ルシノール-α-モノグルクロニド(収率90%)を得た。
【００３４】
【化１４】
【００３５】得られた化合物の性状を以下に示す。 ビス(2,6−ジヒドロキシ−4−ペンチルフェニル)メタン
−α−モノグルコシド白色非晶質、融点160-163℃1 H-NMR(CD3OD)δ；0.89(6H,m,CH3),1.20(8H,m,CH2),1.2
4(4H,m,CH2),2.31(2H,t,J=7.6Hz,CH2),2.38(2H,t,J=7.5
Hz,CH2),2.50(2H,t,J=7.6Hz,H-1'),3.39(4H,m,H-2'',
3'',4'',5''),3.70(1H,dd,J=5.1,12.0Hz,H-6''),3.89(1
H,dd,J=1.9,11.1Hz,H-6''),4.85(1H,d,J=7.4Hz,H-1''),
6.50(1H,dd,J=2.4,8.3Hz,H-6),6.54(1H,d,J=2.2Hz,H-
2),6.90(1H,d,J=8.3Hz,H-5)13 C-NMR(CD3OD)δ：14.5(C-5'),23.7(C-4'),30.6(C-
2'),30.9(C-3'),32.8(C-1'),62.6(C-6''),71.4(C-4''),
74.9(C-2''),78.1(C-5''),78.1(C-3''),102.5(C-1''),1
04.9(C-2),108.5(C-6),124.5(C-4),131.2(C-5),156.9(C
-3),158.1(C-1)
−α−モノグルコシド白色非晶質、融点160-163℃1 H-NMR(CD3OD)δ；0.89(6H,m,CH3),1.20(8H,m,CH2),1.2
4(4H,m,CH2),2.31(2H,t,J=7.6Hz,CH2),2.38(2H,t,J=7.5
Hz,CH2),2.50(2H,t,J=7.6Hz,H-1'),3.39(4H,m,H-2'',
3'',4'',5''),3.70(1H,dd,J=5.1,12.0Hz,H-6''),3.89(1
H,dd,J=1.9,11.1Hz,H-6''),4.85(1H,d,J=7.4Hz,H-1''),
6.50(1H,dd,J=2.4,8.3Hz,H-6),6.54(1H,d,J=2.2Hz,H-
2),6.90(1H,d,J=8.3Hz,H-5)13 C-NMR(CD3OD)δ：14.5(C-5'),23.7(C-4'),30.6(C-
2'),30.9(C-3'),32.8(C-1'),62.6(C-6''),71.4(C-4''),
74.9(C-2''),78.1(C-5''),78.1(C-3''),102.5(C-1''),1
04.9(C-2),108.5(C-6),124.5(C-4),131.2(C-5),156.9(C
-3),158.1(C-1)
【００３６】溶解性試験 5-ペンチルレゾルシノール、4-ペンチルレゾルシノー
ル、ビス(ジヒドロキシ-ペンチルフェニル)メタンなら
びにその配糖体（実施例１〜３で合成したもの、下記の
構造式で示される）それぞれ10mgに精製水を加え、ボル
テックスミキサーで２〜３分撹拌して静置したときに不
溶物が目視で認められなくなるときの最大濃度をそれぞ
れの化合物の溶解度とした。その結果を表１に示す。
ル、ビス(ジヒドロキシ-ペンチルフェニル)メタンなら
びにその配糖体（実施例１〜３で合成したもの、下記の
構造式で示される）それぞれ10mgに精製水を加え、ボル
テックスミキサーで２〜３分撹拌して静置したときに不
溶物が目視で認められなくなるときの最大濃度をそれぞ
れの化合物の溶解度とした。その結果を表１に示す。
【００３７】
【化１５】
【００３８】
【表１】
【００３９】動物細胞によるチロシナーゼ阻害試験およ
び細胞毒性試験 4-ペンチルレゾルシノールおよびその配糖化された化合
物である、実施例１で合成した、下記の式で示される4-
ペンチルレゾルシノール-β-モノグルクロニドについ
て、以下に示す手順に従ってチロシナーゼ阻害率および
細胞毒性を求めた。
び細胞毒性試験 4-ペンチルレゾルシノールおよびその配糖化された化合
物である、実施例１で合成した、下記の式で示される4-
ペンチルレゾルシノール-β-モノグルクロニドについ
て、以下に示す手順に従ってチロシナーゼ阻害率および
細胞毒性を求めた。
【００４０】
【化１６】
【００４１】動物細胞によるチロシナーゼ阻害試験 (1)96穴プレートにマウスB16メラノーマ細胞を各ウェル
に2.5×103個／100μlＭＥＭ培地（GIBCO社製の10%牛胎
児血清（ＦＣＳ）含有α-ＭＥＭ培地）となるように移
植した。 (2)インキュベーターにて24時間培養（37℃、ＣＯ2濃度
5%）後、培地だけを除去した。 (3)4-ペンチルレゾルシノール-β-モノグルクロニドの
0.5mMＭＥＭ培地溶液を調製し、100μlずつウェルに投
与した。コントロール群には無添加の培地を用いた。 (4)４℃、700rpmで２分間遠心分離後、プレートリーダ
ーで１回撹拌した。 (5)インキュベーターにて48時間培養した。 (6)各ウェルの培地をパスツールピペットで除去し、Ｐ
ＢＳ（GIBCO社製のDulbecco's Phosphate-Buffered Sal
ine）100μlで洗浄後、除去した。 (7)１％Triton-X（SIGMA社製）を45μlずつ各ウェルに
加え、同条件で遠心分離後、プレートリーダーで１回撹
拌し、細胞膜を破壊した。 ［なお、操作(1)から(7)は無菌操作］ (8)10ｍMドーパ溶液（ナカライテスク社製）を５μlず
つ各ウェルに加え、同条件で遠心分離後、プレートリー
ダーで２回撹拌した。 (9)37℃で30分間インキュベートした。 (10)490nmで吸光度を測定し、チロシナーゼ阻害率を下
記式に当てはめて算出した。
に2.5×103個／100μlＭＥＭ培地（GIBCO社製の10%牛胎
児血清（ＦＣＳ）含有α-ＭＥＭ培地）となるように移
植した。 (2)インキュベーターにて24時間培養（37℃、ＣＯ2濃度
5%）後、培地だけを除去した。 (3)4-ペンチルレゾルシノール-β-モノグルクロニドの
0.5mMＭＥＭ培地溶液を調製し、100μlずつウェルに投
与した。コントロール群には無添加の培地を用いた。 (4)４℃、700rpmで２分間遠心分離後、プレートリーダ
ーで１回撹拌した。 (5)インキュベーターにて48時間培養した。 (6)各ウェルの培地をパスツールピペットで除去し、Ｐ
ＢＳ（GIBCO社製のDulbecco's Phosphate-Buffered Sal
ine）100μlで洗浄後、除去した。 (7)１％Triton-X（SIGMA社製）を45μlずつ各ウェルに
加え、同条件で遠心分離後、プレートリーダーで１回撹
拌し、細胞膜を破壊した。 ［なお、操作(1)から(7)は無菌操作］ (8)10ｍMドーパ溶液（ナカライテスク社製）を５μlず
つ各ウェルに加え、同条件で遠心分離後、プレートリー
ダーで２回撹拌した。 (9)37℃で30分間インキュベートした。 (10)490nmで吸光度を測定し、チロシナーゼ阻害率を下
記式に当てはめて算出した。
【００４２】
【数１】チロシナーゼ阻害率（％）＝｛１−（サンプル
の吸光度−ブランクの吸光度）／（コントロールの吸光
度−ブランクの吸光度）｝×100
の吸光度−ブランクの吸光度）／（コントロールの吸光
度−ブランクの吸光度）｝×100
【００４３】細胞毒性試験 (1)96穴プレートにマウスB16メラノーマ細胞を各ウェル
に2.5×103個／100μlＭＥＭ培地（GIBCO社製の10%牛胎
児血清（ＦＣＳ）含有α-ＭＥＭ培地）となるように移
植した。 (2)インキュベーターにて24時間培養（37℃、ＣＯ2濃度
5%）後、培地だけを除去した。 (3)4-ペンチルレゾルシノール-β-モノグルクロニドの
0.5mMＭＥＭ培地溶液を調製し、100μlずつウェルに投
与した。コントロール群には無添加の培地を用いた。 (4)４℃、700rpmで２分間遠心分離後、プレートリーダ
ーで１回撹拌した。 (5)インキュベーターにて48時間培養した。 (6)各ウェルの培地をパスツールピペットで除去した。 (7)新たに各ウェルに100μlずつ培地（GIBCO社製のフェ
ノールレッド不含 10%牛胎児血清（ＦＣＳ）含有α-Ｍ
ＥＭ培地）を加えた。 (8)各ウェルにＷＳＴ-１試薬（同仁化学社製）および１
-メトキシＰＭＳ試薬（同仁化学社製）の混合物を20μl
ずつ加えた。 (9)４℃、700rpmで２分間遠心分離後、プレートリーダ
ーで１回撹拌した。 (10)37℃で３時間インキュベートした。 ［なお、操作(1)から(10)は無菌操作］ (11)450nmで吸光度を測定し、増殖阻害率（細胞毒性）
を下記式に当てはめて算出した。
に2.5×103個／100μlＭＥＭ培地（GIBCO社製の10%牛胎
児血清（ＦＣＳ）含有α-ＭＥＭ培地）となるように移
植した。 (2)インキュベーターにて24時間培養（37℃、ＣＯ2濃度
5%）後、培地だけを除去した。 (3)4-ペンチルレゾルシノール-β-モノグルクロニドの
0.5mMＭＥＭ培地溶液を調製し、100μlずつウェルに投
与した。コントロール群には無添加の培地を用いた。 (4)４℃、700rpmで２分間遠心分離後、プレートリーダ
ーで１回撹拌した。 (5)インキュベーターにて48時間培養した。 (6)各ウェルの培地をパスツールピペットで除去した。 (7)新たに各ウェルに100μlずつ培地（GIBCO社製のフェ
ノールレッド不含 10%牛胎児血清（ＦＣＳ）含有α-Ｍ
ＥＭ培地）を加えた。 (8)各ウェルにＷＳＴ-１試薬（同仁化学社製）および１
-メトキシＰＭＳ試薬（同仁化学社製）の混合物を20μl
ずつ加えた。 (9)４℃、700rpmで２分間遠心分離後、プレートリーダ
ーで１回撹拌した。 (10)37℃で３時間インキュベートした。 ［なお、操作(1)から(10)は無菌操作］ (11)450nmで吸光度を測定し、増殖阻害率（細胞毒性）
を下記式に当てはめて算出した。
【００４４】
【数２】増殖阻害率（細胞毒性）（％）＝｛１−（サン
プルの吸光度−ブランクの吸光度）／（コントロールの
吸光度−ブランクの吸光度）｝×１００
プルの吸光度−ブランクの吸光度）／（コントロールの
吸光度−ブランクの吸光度）｝×１００
【００４５】測定結果
【００４６】
【表２】
【００４７】
【発明の効果】水溶性が改善され、化学的に安定でしか
も毒性が低いチロシナーゼ活性阻害剤が提供された。
も毒性が低いチロシナーゼ活性阻害剤が提供された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99
Claims (2)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、R1は水素原子または１〜９個の炭素原子を有す
るアルキル基もしくはアルケニル基である。］で示す構
造を有する化合物、及び式 【化２】 ［式中、R2は１〜９個の炭素原子を有するアルキル基も
しくはアルケニル基である。］で示す構造を有する化合
物からなる群から選ばれる化合物のフェノール性水酸基
を１つのみ配糖化したチロシナーゼ活性阻害剤。 - 【請求項２】 式 【化３】 ［式中、R3およびR4は独立して水素原子または１〜９個
の炭素原子を有するアルキル基もしくはアルケニル基で
ある。］で示す構造を有する化合物、式 【化４】 ［式中、R3およびR4は上記と同意義である。］で示す構
造を有する化合物、および式 【化５】 ［式中、R3およびR4は上記と同意義である。］で示す構
造を有する化合物からなる群から選ばれる化合物のフェ
ノール性水酸基の少なくとも１つを配糖化したチロシナ
ーゼ活性阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4499196A JPH09241128A (ja) | 1996-03-01 | 1996-03-01 | チロシナーゼ活性阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4499196A JPH09241128A (ja) | 1996-03-01 | 1996-03-01 | チロシナーゼ活性阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09241128A true JPH09241128A (ja) | 1997-09-16 |
Family
ID=12706918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4499196A Pending JPH09241128A (ja) | 1996-03-01 | 1996-03-01 | チロシナーゼ活性阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09241128A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002044192A1 (fr) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de glucopyranosyloxybenzylbenzene, compositions medicinales contenant ces derives et produits intermediaires obtenus lors de l'elaboration de ces compositions |
| JP2003238585A (ja) * | 2002-02-08 | 2003-08-27 | Ogawa & Co Ltd | ナフトール配糖体およびそれを含有する美白外用剤組成物 |
| WO2007077770A1 (ja) * | 2005-12-26 | 2007-07-12 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | アルキルレゾルシノール配糖体とその製造方法並びに用途 |
| JP2009023947A (ja) * | 2007-07-19 | 2009-02-05 | Kuraray Co Ltd | 皮膚外用剤 |
-
1996
- 1996-03-01 JP JP4499196A patent/JPH09241128A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002044192A1 (fr) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de glucopyranosyloxybenzylbenzene, compositions medicinales contenant ces derives et produits intermediaires obtenus lors de l'elaboration de ces compositions |
| US7053060B2 (en) | 2000-11-30 | 2006-05-30 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof |
| US7129381B2 (en) | 2000-11-30 | 2006-10-31 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof |
| JP2003238585A (ja) * | 2002-02-08 | 2003-08-27 | Ogawa & Co Ltd | ナフトール配糖体およびそれを含有する美白外用剤組成物 |
| WO2007077770A1 (ja) * | 2005-12-26 | 2007-07-12 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | アルキルレゾルシノール配糖体とその製造方法並びに用途 |
| JP2013129658A (ja) * | 2005-12-26 | 2013-07-04 | Hayashibara Co Ltd | アルキルレゾルシノール配糖体とその製造方法並びに用途 |
| JP5244400B2 (ja) * | 2005-12-26 | 2013-07-24 | 株式会社林原 | アルキルレゾルシノール配糖体とその製造方法並びに用途 |
| JP2009023947A (ja) * | 2007-07-19 | 2009-02-05 | Kuraray Co Ltd | 皮膚外用剤 |
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