TWI595878B

TWI595878B - 製備鞘糖脂之方法及其用途

Info

Publication number: TWI595878B
Application number: TW100100410A
Authority: TW
Inventors: 梁碧惠
Original assignee: 國立臺灣大學
Priority date: 2011-01-05
Filing date: 2011-01-05
Publication date: 2017-08-21
Also published as: TW201228666A

Description

製備鞘糖脂之方法及其用途

本發明係有關於新穎醣鞘脂類似物以及用於其製造的中間產物。具體而言，本發明有關於用於製備醣鞘脂之新穎方法。更具體而言，本發明有關於新穎α鍵結醣鞘脂化合物之合成方法及其用途。

研究顯示，NKT細胞，一種獨特的淋巴球亞群，其特徵在於變異體抗原受體及NK受體之共同表現。人類NKT細胞(Vα24-Jα18)係以CD1d-依賴方式由一特異醣脂抗原所活化。CD1d分子係異二聚體，由一非共價聯繫至一2-微球蛋白的重多肽鍊所組成，並具有與主要組織相容複合體(MHC)第一類蛋白質實質結構相似性。在活化之後，NKT細胞在活體外及活體內都對腫瘤細胞經由數個機制展現不受MHC影響的抗腫瘤活性。經活化的Vα24 NKT細胞產生高濃度的細胞激素，例如IFN-γ，藉此經由活化其他效應器細胞，包括樹突細胞(DC)，NK細胞，及CD8⁺ T細胞，來橋接先天與適應性免疫。NKTs在免疫系統中扮演調節者角色，因此在免疫療法方面其為有吸引力的目標。

目前，最被充份研究的CD1d-呈遞抗原為α-半乳糖苷基神經醯胺(αGalCer，KRN-7000)。它最初引起興趣，是當來自海綿，Agelas mauritianus，之萃取物證實了有新穎抗腫瘤性質時。Kirin Beer藥學公司(美國專利第5849716號)。此潛在活性後來追溯到一α鍵結醣鞘脂(GSLs)家族，自其中，αGalCer係結構上最優的。GSLs由以α鍵結至一腦醯胺之糖部分所構成，該腦醯胺係由一脂肪酸與長鏈鹼之醯胺鍵所形成。

在藉由αGalCer活化下，NKT細胞釋出促發炎(Th1)以及免疫調節(Th2)細胞激素。T_H1細胞激素之產生被認為與抗腫瘤、抗病毒/抗菌，及佐劑活動有關，而T_H2細胞激素之產生被認為能克制自體免疫疾病。αGalCer已因其抗癌潛能而為臨床試驗的標的，但在第一期即被終止。由αGalCer所誘發之細胞激素譜(表達模式)之非特異性之性質，Th1及Th2皆是，使得其做為治療處理之功效稍低。此解釋已鼓勵許多團隊著重在尋找能增加對T_H1或T_H2細胞激素之一反應之選擇性的化合物。Wong等人已合成一系列在其醯側鍊上帶有芳香基之醣脂，並發現這些分子歪曲了細胞激素對T_H1反應釋放譜(表達模式)(J. Am. Chem. Soc. 2006，128，9022-9023。US 2007/0238871)。具侵略性肺癌腫瘤(TC1細胞系)及乳癌腫瘤(4T1細胞系)之小鼠活體內實驗已顯示，相較於以αGalCer處理，以新醣脂處理帶有肺癌之小鼠顯著地延長了存活時間。在帶有乳癌之小鼠中，比起無處理組，以新醣脂處理抑制了腫瘤生長速率75%，對照以α-GalCer處理組之小鼠具50%抑制(Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2007，104，10299-10304)。

因此，需要合成α-醣鞘脂，例如αGalCer化合物，的有效方法，亦需要合成具有免疫調節效果的新穎α-醣鞘脂化合物。

本發明提供用於合成半乳糖苷鞘脂之新穎方法，包含與α-半乳糖苷基神經醯胺及其活性類似物如C34相關之新穎化合物。

本發明提供，在一具體實施例中，由化學式(1)之結構代表的化合物：

其中R₁=OH，NH₂，NHCOR₂；R₂=H或烷基，烯基，或終止於芳基、經取代芳基、雜芳基、或經取代雜芳基之烷基；X=烷基，烯基；R₃，R₄=H，OH；R₅=芳基，經取代芳基，雜芳基，或經取代雜芳基。

在本發明之一具體實施例中，化學式1之化合物藉由一方法獲得，該方法包含，除了別的以外，移除由化學式(2)結構代表的化合物之苯亞基保護基並氫化的步驟：

其中PG係羥基保護基。

另一具體實施例中，該羥基保護基可為苯甲基。

在本發明之一具體實施例中，該化學式2之化合物，其中X=(CH₂)₈，R₃=H，R₄=H，R₅=4-F-苯氧基-苯基，可藉由一方法獲得，該方法包含，除了別的以外，化學式(3)及化學式(4)之化合物之間醯胺鍵生成作用的步驟。

其中，在一具體實施例中，PG係苯甲基

其中在一具體實施例中，X=烷基，烯基，R₃=H，OH，R₄=H，OH，R₅=芳基，經取代芳基，雜芳基，或經取代雜芳基。

在本發明之一具體實施例中，該化學式(3)之化合物，其中R係苯甲基，可藉由一方法獲得，該方法包含，除了別的以外，以下步驟：還原由化學式(5)結構代表的化合物之疊氮化物基：

在本發明之一具體實施例中，該化學式5之化合物，其中PG係苯甲基，可藉由一方法獲得，該方法包含，除了別的以外，以下步驟：將由化學式(6)結構代表的化合物

其中PG係羥基保護基且LG係離去基，與由化學式(7)結構代表的化合物反應

其中PG係羥基保護基，以形成α醣苷鏈，因此獲得化學式(5)之化合物。另一具體實施例中，化學式(6)離去基可為下列任一：

在本發明之一具體實施例中，化學式1之化合物可藉由一方法獲得，該方法包含，除了別的以外，移除由化學式(8)結構代表的化合物之苯亞基保護基並氫化的步驟：

其中PG係羥基保護基。另一具體實施例中，該PG可為，除了別的以外，苯甲基。

在本發明之一具體實施例中，該化學式(8)之化合物可藉由一方法獲得，該方法包含，除了別的以外，以下步驟：將由化學式(9)結構代表的化合物與一化合物反應，，該化合物係由烷酸，芳酸，芳-烷酸，經取代芳-烷酸，及雜環酸所代表。

其中PG係一羥基保護基。

在本發明之一具體實施例中，化合物(9)可藉由一方法獲得，該方法包含，除了別的以外，以下步驟：還原由化學式(10)結構代表的化合物之疊氮化物

其中PG係羥基保護基。

在本發明之一具體實施例中，化合物(10)可藉由一方法獲得，該方法包含，除了別的以外，以下步驟：取代由化學式(11)之結構所代表的化合物

其中R係離去基，因而獲得化學式(11)之化合物。

另一具體實施例中，R可為，除了別的以外，甲磺醯基或甲苯磺醯基。在本發明之一具體實施例中，該化學式(11)之化合物可藉由一方法獲得，該方法包含，除了別的以外，以下步驟：進行由化學式(12)之結構所代表的化合物之羥基部分取代作用

另一具體實施例中，該取代作用可在鹼及甲磺醯氯或甲苯磺醯氯的存在下進行。

在本發明之一具體實施例中，化合物(12)可藉由一方法獲得，該方法包含，除了別的以外，以下步驟：水解由化學式(13)之結構所代表的化合物

其中R係羥基保護基，在一具體實施例中，R係烷基酯。另一具體實施例中，R係醋酸鹽。

在本發明之一具體實施例中，該化合物(13)可藉由一方法獲得，該方法包含，除了別的以外，以下步驟：由化學式(4)結構代表的化合物以及由化學式(14)之結構所代表的化合物的醯胺鍵生成作用，

在本發明之一具體實施例中，化合物(14)可藉由一方法獲得，該方法包含，除了別的以外，以下步驟：還原由化學式(15)結構代表的化合物之疊氮化物。

在本發明之一具體實施例中，該化合物(15)可藉由一方法獲得，該方法包含，除了別的以外，以下步驟：將由化學式(16)結構代表的化合物

其中PG係羥基保護基，LG係離去基，且R係酯類，與由化學式(7)結構代表的化合物反應，其中PG係一羥基保護基，以形成α醣苷鏈，因此獲得化學式(15)之化合物。

另一具體實施例中，該離去基可為下列任一：

在本發明之一具體實施例中，化學式(17)之化合物可藉由一方法獲得，該方法包含，除了別的以外，以下步驟：除去羥基保護基PG1，藉此獲得化學式(17)之化合物，該PG1可為，除了別的以外，三苯甲基。

從以下較佳具體實施例結合以下圖式的描述，這些態樣以及其他態樣將變得很明顯，雖然此處的變化例及修飾例可在不偏離本揭露內容之新穎概念之精神與範圍下做成。

本發明說明中之用詞通常具有在本技術領域中、在本發明內容中、及各用語所在之特定內容中的原始意義。某些用來描述本發明之詞彙將在以下或在發明說明書中討論，以對專門人員提供有關於本發明之描述的附加指南。為了方便，某些詞彙可能會以醒目標示，例如使用協體及/或引號。醒目標示之使用並不影響一詞彙之範圍及意義；一詞彙之範圍及意義在同內容中係相同的，無論是否以醒目標示。可被理解的是，同樣的事情可用一種以上的方式說明。因此，可使用其他語言及同義字用於任何一或多個此處討論的詞彙，且一詞彙是否在此處被詳盡闡述或討論並不賦予任何特殊的意義。提供某些詞彙的同義字。一或多個同義字之敘述並不排除其他同義字之使用。在本發明說明書任一處，實例的使用包括此處所討論的任何詞彙的例子，係僅用於解說，並不限制本發明或舉例用辭彙之範圍及意義。同樣地，本發明並不受本發明說明書中所給的各種具體實施例。

除非另有定義，此處所有使用之技術及科學名詞具有與本發明所屬技術領域中熟習此藝者所一般性了解者相同的含意。如有矛盾的情形，以本文件(包括定義)為準。

合成化學式(1)之新穎方法通常包含將腦醯胺結合至醣類，但亦可能先結合至植物鞘氨醇(phytosphingosine)，接著使胺基衍生成醯胺基以完成化學式1。

做為此合成的一實例，亦可能經由以下步驟合成化學式(1)所代表之化合物，其中半乳糖C6’係羥基(見圖1-圖3)。

植物鞘氨醇鹽酸鹽((2S,3S,4R)-2-胺基-1,3,4-十八烷三元醇)為起始材料，雖然有數種合成植物鞘氨醇之方法，如述於Curr. Org. Chem. 2002，6，365-391者。商業來源─植物鞘氨醇鹽酸鹽係製備自適當的酵母發酵液，其可以合理價格大量獲得(Evonik Degussa Taiwan Ltd.)。具有與天然鞘胺醇不同之構形的異構鞘胺醇可藉由描述於Helvetica Chimica Acta 1957，470，1145；或Chem. Commun. 1991，820中的方法製備而成。

在第一步驟中，以現配的TfN₃藉由重氮移轉反應使植物鞘氨醇之胺基被轉換成疊氮基，以提供A1。TfN₃之製備可見Tetrahedron Lett 1996，37，6029-6032。一級醇A1之三苯甲基保護提供了粗A2，其在NaH及BnCl條件下直接被進行芐化作用，以提供化合物A3。在此路徑中，當苯甲基被使用做為羥基之保護基，亦可使用其他適當的基團例如苯甲酸鹽，(p-甲氧)-苯甲基，或亞異丙基。甲苯被選做為溶劑以合成從A1至A3之化合物。以甲苯做為唯一溶劑無法進行二級醇芐化反應。為了克服在甲苯中芐化作用之低反應度，使用一種10% DMF於甲苯中的共溶劑系統，以改善NaH及中間產物烷氧化物之溶解度。在水狀的實驗流程進行後，得到粗A3之甲苯溶液，將該A3進行酸性去保護，以提供醣受體A4。可使用各種不同酸類在三苯甲基去保護作用，例如鹽酸，硫酸，溴化氫，三氟乙酸，BF₃.OEt，硝酸，酸性樹脂(例如Amberlite )等等。

先前，各種不同的醣化作用方法已應用在醣脂合成，包括醣基氟化物，醣基三氯乙酸亞胺醚(trichloroacetoimidate)，醣基溴化物及醣基碘化物。Tetrahedron 1998，54，3141-3150；J Org Chem 2005，70，10260-10270；J Org Chem 2002，67，4559-4564；Chem Commun 2007，2336-2338。醣基亞胺醚起初被用來在我們的合成作用中，具有極佳的產率(89%)及變旋異構選擇性(α/β=9/1)。由於亞胺醚易被水解而需要現配，在大規模合成中使用此離去基於醣化作用可能會遇到貯存與純化的問題。另擇地，使用路易士酸，例如TMSOTf，Tf₂O，BF₃‧OEt₂，TfOH，Me₂S₂-Tf₂O做為催化劑，並使用分子篩以去水，可達成做為施體(donor)的硫代醣苷(thio醣苷)A5。化合物A5包括有助於醣化作用之疊氮基，而植物鞘氨醇之胺基被醯胺或胺甲酸酯(t-胺甲酸丁酯)保護，見US5849716；US 2007/0238871；J. Am. Chem. Soc. 2004，126，13602-13603；J. Org. Chem. 2005，70，10260-10270；Tetrahedron 1998，54，3141-3150；Synthesis 2004，847-850；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006，16，2195-2199。2-NH及1-OH可形成分子間氫鍵結，其阻礙親核劑進襲經活化之醣苷，而造成醣化作用之低產率。A4與A5之間的醣化作用後，管柱純化可提供純α-型及純β-型之A6。

含疊氮基之化合物A6可藉由使用氫化鋰鋁、硼氫化鈉、甲硼烷錯合物、膦錯合物、酵素還原、氫化作用、或轉移氫化作用任一者而被還原。不使用膦錯合物，其產生難以移除的副產物-膦氧化物，而以氫化鋰鋁(LiAlH₄)進行疊氮化物之還原提供了高純度胺類A7。化合物A7係藕接至各種不同的已製備之羧酸(製備方法見圖3)以提供相應的醯胺化合物。這些化合物之總去保護(Global deprotection)係於在MeOH及CH₂Cl₂之混合溶劑中之催化Pd(OH)₂及H₂存在下在氫解反應條件下達成，以生產C34之類似物，化合物A15-21。

醯基鍊上芳基鹵化物之還原性脫鹵反應係藉由含氯-醯基及溴-醯基之化合物的氫化作用反應而進行。因此，為避免脫鹵反應，A6被去保護且藉由在催化Pd(OH)₂及H₂存在下之水生成作用被還原。在結果的胺類A22在藕接條件下被藕接至適當的酸類(製備方法見圖3)後，產生類似物A23-25(圖2)。對於這個流程，有許多已知的反應方法，特別是醯胺化作用。亦可使用醯基氯化物，及酸酐或羧酸。羧酸係被使用於在適當的縮合劑存在下之縮合反應中。在反應中使用的適當縮合劑包括二環己基碳二亞胺(DCC)，1-乙基-3-(3’二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)，以及2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)，羥基苯并三氮唑(HOBt)或類似物。為了快速進行反應，添加一有機鹼類例如三乙胺，吡啶，N-甲基瑪琳，二甲苯胺，4-二甲胺吡啶，N-甲哌啶，N-甲吡咯啶。溶劑可為任一不會干涉反應的惰性溶劑，例如四氫呋喃，二乙基醚，甲苯，氯仿，二氯甲烷，醋酸乙酯，丙酮或類似物。

為製備各種不同的經取代苯烷酸，使用維蒂希反應(Wittig reaction)，可見於圖3。在此過程中，在溶劑存在下將ω-溴基-烷酸與三苯膦混合。通常該反應係以適當的溶劑進行，但當反應不佳時，可在無溶劑下進行反應以提升反應。該溶劑可為任一不會干涉反應的惰性溶劑，例如甲苯，苯，二甘二甲醚，二甲硫或類似物。

另一個合成的實例，亦可藉由在半乳糖C6’處進行各種不同的取代作用，經由下列步驟來合成由化學式(1)代表的化合物(見圖4-5)。

C6”改質類似物之合成起始於化合物C1，如述於Org Lett 2002年，4期，頁1267-1270者。疊氮化物之還原作用，接著以不同商用芳香酸的醯胺化作用，及完全去保護作用，產生C5-C6(圖4，流程圖4)。此外，為避免自化合物C1製備時冗長的保護基互換，在合成C6”及醯基鍊二改質化合物，使用不同的策略(圖5)。可藉由甲苯磺醯基氯或甲烷磺醯基氯並在鹼類存在下，例如吡啶，二甲基吡啶，三乙胺，二乙基丙胺，DBU或類似物，將A15之C6”羥基甲苯磺醯化或甲磺醯化，接著可藉由疊氮化鈉以疊氮化物取代相應的甲苯磺醯基或甲磺醯基可以提供C18。疊氮化物之斯陶丁格(Staudinger)還原作用，以各種不同酸類之醯胺化作用，產生C20-31。

本發明化合物之用途

由化學式(1)代表的化合物展現下列生理活性，可被用做為抗癌之免疫治療劑或做為抗其他疾病之免疫刺激劑。

APC活化活性：可在A20CD1d及mNK1.2細胞系統中測量IL-2分泌，做為APC及效應器細胞，如實例2所示。

免疫刺激活性：可測量IFN-γ及Il-4細胞激素分泌，如實例2所示，犧牲雌性C57BL/6小鼠(16w4d)且脾被取出以進行試驗。

抗腫瘤劑：本發明之化合物具有Th1偏向細胞激素分泌譜(表達模式)且可被用來抗腫瘤活性及免疫刺激效果。

本發明之化合物可被用做為抗腫瘤免疫治療劑，該等化合物可被單獨使用或合併化學療法或放射療法。

做為抗腫瘤劑或免疫刺激劑之本發明之化合物可以任何適當的劑量路徑施用。化合物通常被形成為稀釋形式之製劑，且與醫藥上可接受之載劑(脂質體，或微胞)一起。當使用本發明之化合物時，可以口服或非口服施用至人類或哺乳類。舉例而言，當以注射方式使用本發明之化合物，可以溶液、懸浮液、或具適當的溶劑之乳劑之形式，以靜脈、肌肉、皮下或吸入施用。在此情形，若有需要，可添加聚山梨醇酯或聚乙二醇，膽固醇做為穩定劑。當經口施用本發明化合物時，可以片劑、粉劑、顆粒，或在適當添加劑中之乾糖漿之形式。

實例

無意限制本發明之範圍，有關於本發明之具體實施例之例示的器具，設備，方法及其等之相關結果提供如下。值得注意的事，標題或子標題可為便於閱讀方便而用於實例中，但不應限制本發明之範圍。再者，此處提出及揭露某些理論；然而，只要本發明是在根據本發明下實施而無考慮到特定理論或行為流程圖，不論這些理論正確與否，都不應限制本發明之範圍。

實例1

以下描述本發明之化合物之合成方法及物理化學性質(關於化合物在合成過程之數目，見如圖1-圖5所示之反應流程圖)。

此處顯示之流程圖中，使用下列縮寫：

THF：四氫呋喃

DMF：N，N-二甲基甲醯胺

MS-4A：分子篩-4A(去水劑)

CH₂Cl₂：二氯甲烷

NMM：N-甲基嗎福林

HBTU：O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲-六氟-磷酸酯

TMSOTf：三甲矽烷三氟甲烷磺酸酯

Tf₂O：三氟甲磺酸酐

CDCl3：d1-氯仿

NMR：核磁共振

HRMS：高解析度質譜

ESI：電噴灑游離

其他縮寫具有與顯示如上之流程圖中相同意義。

合成流程圖1(圖1)

這些路徑特定顯示製備化合物C34，A13，A14，A15，A16，A18，A19，A20，A21之方法，而亦可根據此方法合成本發明化合物1。

合成(2S,3S,4R)-2-疊氮-D-核糖基-十八烷-1,3,4-三元醇(A1)

添加二氯甲烷(350 mL)於疊氮化鈉(64.3 g，989 mmol)之250 mL水溶液中。在冰浴中冷卻該雙相的混合物至5℃，在20分鐘期間內添加三氟甲磺酸酐(47.5 mL，283 mmol)，保持溫度在10℃以下。在冰浴中攪拌2.5小時後，以70 mL飽和K₂CO₃急冷該反應混合物。分離有機相，並以CH₂Cl₂(200 mL)萃取水相。合併該等有機相以提供三氟甲磺醯疊氮化物之二氯甲烷溶液。[注意！三氟甲磺醯疊氮化物係易爆炸的，須與溶劑一起貯存。]

添加植物鞘氨醇鹽酸鹽(高純度植物鞘氨醇鹽酸鹽[(2S,3S,4R)-2-胺基-1,3,4-十八烷三元醇]係來自可以合理價格商業大量獲得適當的酵母發酵液，50.0 g，141 mmol)、碳酸鉀(29.28 g，211.9 mmol)及甲醇(1.0 L)至硫酸銅(0.35 g，1.4 mmol)水溶液(150 mL)中。在鹽冰浴中冷卻該懸浮液至0-5℃，並在10分鐘期間內添加三氟甲磺醯疊氮化物溶液(於550 mL CH₂Cl₂中)。在室溫下攪拌反應混合物12小時後，濃縮該混合物。殘渣以水做成漿狀(1.0 L)並在室溫下攪拌12小時。過濾沉澱物並以水清洗(500 mL×2)。藉由與甲苯(1.5 L)之共沸蒸餾乾燥殘渣(70-80℃，200-250 mmHg)以提供(2S,3S,4R)-2-疊氮-D-核糖基-十八烷-1,3,4-三元醇(A1)(47.0 g，137 mmol，97%)之米白色固體。mp：87℃。¹H-NMR(CD₃OD，400 MHz)δ3.85(dd，J=11.6，3.3 Hz，1H)，3.69(dd，J=11.6，7.9 Hz，1H)，3.50-3.55(m，1H)，3.43-3.47(m，2H)，1.22-1.60(m，26H)，0.83(t，J=6.4 Hz，3H)。¹³C-NMR(CD₃OD，100 MHz)δ74.6，71.5，65.3，61.2，32.5，31.7，29.4，29.4，29.1，25.4，22.4，13.1。C₁₈H₃₇N₃O₃Na[M+Na]⁺之HRMS(ESI)計算值：366.2733，發現：366.2729。

(2S,3S,4R)-2-疊氮-3,4-二-O-苯甲基-D-核糖基-十八烷-1,3,4-三元醇(A4)之合成

(2S,3S,4R)-2-疊氮-D-核糖基-十八烷-1,3,4-三元醇混合物(47.0 g，137 mmol)之甲苯(1.0 L)溶液被添加入三乙胺(46 mL，332 mmol)及氯化三苯甲基(42.0 g，151 mmol)。在攪拌50-55℃ 6小時後，添加三乙胺(4.6 mL，33 mmol)及氯化三苯甲烷(4.20 g，15.1 mmol)，接著另攪拌15小時。添加水(1.0 L)並攪拌混合物3分鐘。以水(1.0 L，500 mL)清洗有機相並濃縮，以提供粗(2S,3S,4R)-2-疊氮-1-三苯甲基-D-核糖基-十八烷-1,3,4-三元醇(A2)。藉由管柱色層分析法純化用於NMR的分析樣本。¹H-NMR(CDCl₃，400 MHz)δ7.22-7.47(m，15H)，3.62(dd，J=3.7，10.1 Hz，2H)，3.53(m，2H)，3.40(dd，J=6，10.1 Hz，1H)，2.35(brs，1H)，1.83(brs，1H)，1.20-1.52(m，26H)，0.87(t，J=6.8 Hz，3H)。¹³C-NMR(CDCl₃，100 MHz)δ143.35，128.54，128.01，127.27，87.78，74.19，72.18，63.48，62.31，31.90，31.74，29.67，29.64，29.60，29.55，29.34，25.59，22.67，14.10。

在10分鐘期間內，添加三份氫化鈉(60%於礦物油中，21.9 g，548 mmol)至粗(2S,3S,4R)-2-疊氮-1-三苯甲基-D-核糖基-十八烷-1,3,4-三元醇(A2)之甲苯(750 mL)及DMF(75 mL)溶液。在攪拌混合物30分鐘後，添加氯甲苯(50.5mL，0.438 mmol)至該反應混合物。加溫該混合物至50-60℃，並攪拌18小時。接著冷卻該混合物至0℃並以滴式添加水(50 mL)。以飽和氯化銨(500 mL×2)及水(500 mL×2)清洗有機相。經由矽鈣石墊(Celite pad)過濾該有機相，濃縮其濾液以提供粗(2S,3S,4R)-2-疊氮-2,3-二-苯甲基-1-三苯甲基-D-核糖基-十八烷-1,3,4-三元醇(A3)。

添加水狀HCl(33%，6.0 mL)至A3之甲苯/甲醇(600 mL，1/1)溶液中。加溫混合物至50-60℃並攪拌20小時。以1.0 N NaOH(55 mL)急冷該反應混合物。以甲苯(500 mL)及水(500 mL)分隔該殘渣。濃縮該有機相，以管柱色層分析法(粗100 g，矽膠500 g，醋酸乙酯/n-己烷=1/10)純化殘渣以提供(2S,3S,4R)-2-疊氮-2,3-di-苯甲基-D-核糖基-十八烷-1,3,4-三元醇(A4)(27.5 g，52.5 mmol，38%，於四個步驟後)之黃油。¹H-NMR(CDCl₃，200 MHz)δ7.26-7.39(m，10H)，4.69(d，J=1.4 Hz，2H)，4.59(d，J=4.3 Hz，2H)，3.59-3.94(m，5H)，1.26-1.61(m，26H)，0.88(t，J=6.4 Hz，3H)。¹³C-NMR(CDCl₃，50 MHz)δ137.9，137.6，128.5，128.4，128.1，127.97，127.81，127.10，80.38，78.96，73.59，72.49，63.03，62.20，21.90，30.16，29.66，29.35，25.43，22.67，14.11。C₃₂H₄₉N₃O₃Na[M+Na]⁺之HRMS(ESI)計算值：546.3672，發現：546.3689

合成4-甲苯-2,3-O-二-苯甲基-4,6-O-苯亞基-1-硫醇-D-半乳糖哌喃糖苷(A5)

可依據描述於Plettenburg,O.等人J. Org. chem. 2002，67，4559-4564中之方法來製備化合物A5。

化合物A5之數據：¹H-NMR(CDCl₃，400 MHz)δ7.58(d，J=8.1 Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.23-7.42(m，15H)，6.98(d，J=8.0 Hz，1H)，5.46(s，1H)，4.69(m，4H)，3.54(d，J=9.5 Hz，1H)，4.35(dd，J=12.3，1.5 Hz，1H)，4.12(d，J=3.2 Hz，1H)，4.03(dd，J=9.8，3.6 Hz，1H)，3.82(t，J=9.3 Hz，1H)，3.60(dd，J=9.2，3.4 Hz，1H)，3.39(s，1H)，2.28(s，3H)。

合成2-疊氮-3,4-二-O-苯甲基-1-O-(2,3-二-O-苯甲基-4,6-O-苯亞基-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-D-核糖基-十八烷-1,3,4-三元醇(A6)

於0-5℃鹽冰浴，添加三氟甲磺酸酐(17 mL，100 mmol)至二硫化二甲基(10.0 mL，113 mmol)之二氯甲烷(75 mL)溶液中。於鹽冰浴中攪拌反應混合物30分鐘後，獲得Me₂S₂-Tf₂O之1.0 M二氯甲烷溶液，且其可被貯存在冰浴中3小時。

混合化合物A4(27. 3g，52.2 mmol)，A5(34.7 g，62.6 mmol)及4分子篩(33 g)，並在真空中乾燥1小時，並添加THF(520 mL)至混合物中。在添加Me₂S₂_Tf₂O(1.0 M之CH₂Cl₂溶液，94 mL，94 mmol)之前，於鹽冰浴中冷卻該混合物至-10℃。在攪拌20分鐘後，以三乙胺(22 mL)急冷該反應混合物並以二氯甲烷(200 mL)稀釋。經由矽鈣石過濾混合物，並以二氯甲烷(50 mL)清洗。濃縮合併的濾液並以二氯甲烷(500 mL)及水(500 mL)分離。濃縮該有機相，並藉由管柱色層分析法(粗重量=153 g，600 g矽膠，醋酸乙酯：n-己烷=1：15至1：12至1：10)純化殘渣，以提供2-疊氮-3,4-二-O-苯甲基-1-O-(2,3-二-O-苯甲基-4,6-O-苯亞基-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-D-核糖基-十八烷-1,3,4-三元醇(A6)(32.07g，33.60 mmol，64%)之米白蠟狀物。mp：59℃。¹H-NMR(CDCl₃，400 MHz)δ7.22-7.50(m，25H)，5.44(s，1H)，4.96(d，J=3.4 Hz，1H)，4.85(d，J=11.9 Hz，1H)，4.79(d，J=12.3 Hz，1H)，4.73(d，J=12.3 Hz，1H)，4.66-4.69(m，2H)，4.59(d，J=8.5 Hz，1H)，4.56(d，J=12.8 Hz，1H)，4.48(d，J=11.5 Hz，1H)，4.15(d，J=2.8 Hz，1H)，4.06-4.12(m，1H)，3.98-4.04(m，3H)，3.86(dd，J=12.5，1.5 Hz，1H)，3.68-3.73(m，3H)，3.60-3.62(m，1H)，3.55(s，1H)，1.25-1.55(m，26H)，0.87(t，J=7.1 Hz，3H)。³C-NMR(CDCl₃，100 MHz)δ138.75，138.36，138.01，137.82，128.85，128.37，128.34，128.26，128.22，128.09，127.90，127.79，127.75，127.70，127.66，127.61，127.50，127.45，126.33，101.05，99.13，79.41，78.95，76.68，75.80，75.44，74.66，73.77，73.49，72.06，72.03，69.31，68.43，62.97，61.80，31.91，30.01，29.75，29.69，29.67，29.65，29.63，29.60，29.35，25.44，22.68，14.10。+63.1(c 1.0，CHCl₃)。C₅₉H₇₅N₃O₈Na[M+Na]⁺之HRMS(ESI)計算值：976.5452，發現：976.5483。

合成3,4-二-O-苯甲基-1-O-(2,3-二-O-苯甲基-4,6-O-苯亞基-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(4-(4-氟苯氧)苯基)十一醯基)胺基-D-核糖基-十八烷-1,3,4-三元醇(A8)

將化合物A7(32.07 g，33.61 mmol)之THF(340 mL)溶液中在冰浴中冷卻，並添加二份之氫化鋁鋰(1.910 g，50.33 mmol)。將混合物回至室溫，攪拌70分鐘。先冷卻該混合物至0℃，接著以水(1.9 mL)，1.0 N NaOH(3.8 mL)及水(1.9 mL)急冷。經由矽鈣石墊過濾該混合物並以二氯甲烷(100 mL)清洗。濃縮該濾液並以二氯甲烷(350 mL)及水(350 mL)分離。

添加11-(4-(4-氟苯氧)苯基))十一酸(B4)(11.27 g，30.26 mmol)至經分離之有機相，接著NMM(9.2 mL，84 mmol)及HBTU(19.12 g，50.41 mmol)。在室溫攪拌12小時後，過濾該混合物並以50 mL CH₂Cl₂清洗。以飽和氯化銨(400 mL)及水(400 mL)清洗合併濾液。濃縮有機相並以管柱色層分析法純化(粗重量=46 g，350 g矽膠，醋酸乙酯/n-己烷=1/6至1/5至1/4)以提供A8(36.06 g，28.11 mmol，84%)之米白蠟狀物。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ6.86-7.51(m，33H)，5.84(d，J=8.0Hz，1H)，5.44(s，1H)，4.94(d，J=3.5Hz，1H)，4.83(d，J=11.6Hz，1H)，4.69-4.74(m，3H)，4.63(d，J=11.6Hz，1H)，4.57(d，J=11.6Hz，1H)，4.50(d，J=3.9Hz，1H)，4.47(d，J=3.9Hz，1H)，4.24-4.31(m，1H)，4.16(d，J=3.1Hz，1H)4.03-4.12(m，3H)，3.92(dd，J=10.3，3.6Hz，2H)，3.73-3.79(m，2H)，3.56(s，1H)，3.51-3.53(m，1H)，2.55(t，J=7.6Hz，2H)，1.87-1.91(m，2H)，1.19-1.69(m，42H)，0.87(t，J=6.6Hz，3H)。¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ172.89，159.76，157.36，155.36，153.36，153.33，138.63，138.52，138.50，138.38，137.81，137.79，129.53，128.84，128.64，128.42，128.35，128.31，128.29，128.08，127.88，127.80，127.69，127.59，127.57，127.55，126.29，120.08，120.00，118.31，116.24，116.01，100.99，99.59，79.81，79.48，76.68，76.14，75.68，74.33，73.81，73.28，71.88，71.69，69.39，68.13，62.91，60.36，50.32，36.69，35.17，31.90，31.61，30.24，29.78，29.69，29.67，29.65，29.59，29.56，29.51，29.42，29.35，29.29，25.81，25.68，22.66，14.17，14.10。C₈₂H₁₀₅FNO₁₀[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：1282.7723，發現：1282.7731。

合成1-O-(α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(4-(4-氟苯氧)苯基)十一醯基)胺基-D-核糖基-十八烷-1,3,4-三元醇(C34)

添加氫氧化鈀(1.8 g)至A8(36.06 g，28.11 mmol)之二氯甲烷/甲醇(200 mL，二氯甲烷/甲醇=1/1)溶液中。在室溫氫下(5巴)攪拌該混合物10小時。經由矽鈣石墊過濾反應混合物並以二氯甲烷/甲醇(100 mL，二氯甲烷/甲醇=1/1)清洗。濃縮該合併濾液並以管柱色層分析法純化(300 g矽膠，二氯甲烷/甲醇=15/1至10/1)以提供粗C34(17.46 g，20.93 mmol，以HPLC測純度=95.72區域%)之米白固體，產率75%。添加乙醇(87.5 mL)至粗C34並加溫至50℃，接著添加丙酮(87.5 mL)。在3小時期間內冷卻溶液至室溫，接著在冰浴中冷卻。過濾該沉澱物並以丙酮(200 mL)清洗以提供C34(16.02 g，19.21 mmol，68%，以HPLC測純度=97.15區域%)之白色固體，回收率92%。mp：163℃。¹H-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，400 MH z)δ7.26(d，J=8.5Hz，2H)，7.07-7.17(m，4H)，7.00(dd，J=6.6，2.0Hz，2H)，5.03(d，J=3.7Hz，1H)，4.33(q，J=4.7Hz，1H)，4.05(d，J=2.7Hz，1H)，4.01(dd，J=4.6，10.8Hz，1H)，3.79-3.97(m，6H)，3.64-3.72(m，2H)，2.71(t，J=7.4Hz，2H)，2.34(t，J=7.5Hz，2H)，1.29-1.43(m，42H)，1.01(t，J=6.6Hz，3H)。¹³C-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，100M Hz)δ173.99，154.82，152.97，137.34，128.95，119.39，119.31，117.71，115.52，115.29，99.21，73.92，71.28，70.41，69.69，69.17，68.37，66.63，61.12，49.92，35.74，34.50，31.66，31.27，31.02，29.10，29.06，28.99，28.95，28.88，28.85，28.77，28.70，28.60，25.28，25.23，21.99，13.10。+57.0(c 1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₄₇H₇₇FNO₃[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：834.5532，發現：834.5595。

合成3,4-二-O-苯甲基-1-O-(2,3-二-O-苯甲基-4,6-O-苯亞基-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(4-苯氧基苯基)十一醯基)胺基-D-核糖基-十八烷-1,3,4-三元醇(A9)

以相似於合成A8之程序，化合物A6(100 mg，0.105 mmol)及化合物B12(33 mg，0.093 mmol)為起始材料，以提供化合物A9(45 mg，0.036 mmol，38%)之白色蠟狀物。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.48-7.52(m，2H)，7.20-7.41(m，25H)，7.12(d，J=8.8Hz，2H)，7.06(t，J=7.3Hz，1H)，6.96-7.00(m，2H)，6.92(d，J=10.4Hz，2H)，5.83(d，J=8.4Hz，1H)，5.45(s，1H)，4.94(d，J=3.6，1H)，4.84(d，J=11.6Hz，1H)，4.69-4.75(m，3H)，4.63(d，J=11.6Hz，1H)，4.57(d，J=11.6Hz，1H)，4.49(d，J=11.6Hz，1H)，4.48(d，J=11.6Hz，1H)，4.24-4.31(m，1H)，4.17(d，J=3.2Hz，1H)4.03-4.12(m，3H)，3.87-3.96(m，3H)，3.74-3.80(m，2H)，3.56(s，1H)，3.50-3.56(m，1H)，2.57(t，J=7.6Hz，2H)，1.82-1.95(m，2H)，1.15-1.65(m，42H)，0.88(t，J=6.6Hz，3H)。¹³C-NMR(CDCl₃，100 MHz)δ172.89，159.69，154.86，138.62，138.51，138.50，138.38，137.89，137.79，129.60，129.49，128.83，128.41，128.34，128.31，128.29，128.07，127.87，127.82，127.80，127.68，127.57，127.55，126.29，122.79，118.92，118.41，100.98，99.60，79.82，79.48，76.14，75.68，74.33，73.80，73.27，71.88，71.69，69.38，68.14，62.91，50.32，36.70，35.21，31.90，31.61，30.24，29.78，29.69，29.67，29.65，29.59，29.56，29.51，29.41，29.34，29.29，25.80，25.68，22.66，14.10。C₈₂H₁₀₆NO₁₀[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：1264.7817，發現：1264.7834。

合成3,4-二-O-苯甲基-1-O-(2,3-二-O-苯甲基-4,6-O-苯亞基-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(4-異丙氧基苯基)十一醯基)胺基-D-核糖基-十八烷-1,3,4-三元醇(A10)

以相似於合成A8之程序，化合物A6(100 mg，0.105 mmol)及B13(30 mg，0.094 mmole)為起始材料，以提供A10(72.0 mg，0.059 mmol，63%)之白色蠟狀物。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.21-7.55(m，25H)，7.06(d，J=8.4Hz，2H)，7.78-7.84(m，2H)，5.86(d，J=8.4Hz，1H)，5.46(s，1H)，4.95(d，J=3.2，1H)，4.85(d，J=11.6Hz，1H)，4.71-4.80(m，3H)，4.63(d，J=11.6Hz，1H)，4.58(d，J=11.6Hz，1H)，4.46-4.54(m，3H)，4.18(d，J=3.2Hz，1H)，4.05-4.14(m，3H)，3.88-3.97(m，3H)，3.75-3.82(m，2H)，3.58(s，1H)，3.51-3.57(m，1H)，2.53(t，J=7.6Hz，2H)，1.83-1.96(m，2H)，1.15-1.71(m，48H)，0.89(t，J=6.6Hz，3H)。¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ172.84，139.68，138.60，138.49，138.46，138.36，137.77，128.81，128.39，128.32，128.28，128.26，128.05，127.86，127.79，127.78，127.66，127.54，126.26，124.00，116.89，116.72，100.96，99.54，79.75，79.46，76.10，75.66，74.29，73.79，73.25，71.84，71.65，69.35，68.08，62.88，50.28，36.66，35.04，31.87，31.20，30.19，29.75，29.67，29.64，29.50，29.48，29.38，29.37，29.31，29.04，25.87，25.64，22.64，14.07。C₇₉H₁₀₈NO₁₀[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：1230.7973，發現：1230.7968。

合成3,4-二-O-苯甲基-1-O-(2,3-二-O-苯甲基-4,6-O-苯亞基-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(3,4-二氟苯)十一醯基)胺基-D-核糖基-十八烷-1,3,4-三元醇(A11)

以相似於合成A8之程序，使用化合物A7(100 mg，0.105 mmol)及B14(28 mg，0.093 mmole)為起始材料以提供A11(63 mg，0.052 mmol，56%)。mp：98℃。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.21-7.54(m，25H)，6.92-7.06(m，2H)，6.81-6.87(m，1H)，5.87(d，J=8.4Hz，1H)，5.45(s，1H)，4.95(d，J=3.2，1H)，4.84(d，J=11.6Hz，1H)，4.69-4.79(m，3H)，4.63(d，J=11.6Hz，1H)，4.58(d，J=11.6Hz，1H)，4.50(d，J=11.6Hz，1H)，4.49(d，J=11.6Hz，1H)，4.25-4.33(m，1H)，4.17(d，J=2.8Hz，1H)4.04-4.13(m，2H)，3.88-3.97(m，3H)，3.74-3.81(m，2H)，3.57(s，1H)，3.51-3.56(m，1H)，2.54(t，J=7.6Hz，2H)，1.82-1.96(m，2H)，1.15-1.69(m，42H)，0.89(t，J=6.8Hz，3H)。¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ172.84，150.02(dd，J=245，13Hz)，148.55(dd，J=244，13Hz)，139.68，138.60，138.49，138.46，138.36，137.77，128.81，128.39，128.32，128.28，128.26，128.05，127.86，127.79，127.78，127.66，127.54，126.26，124.00，116.89，116.72，100.96，99.54，79.75，79.46，76.01，75.66，74.29，73.79，73.25，71.84，71.65，69.35，68.08，62.88，50.28，36.66，35.04，31.87，31.20，30.19，29.75，29.67，29.64，29.50，29.48，29.38，29.37，29.31，29.04，25.78，25.64，22.64，14.07。C₇₆H₁₀₀F₂NO₉[M+H]⁺之hRMS(ESI)計算值：1208.7366，發現：1208.7398。

合成3,4-二-O-苯甲基-1-O-(2,3-二-O-苯甲基-4,6-O-苯亞基-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(2,4-二氟苯)十一醯基)胺基-D-核糖基-十八烷-1,3,4-三元醇(A12)

以相似於合成A8之程序，使用化合物A6(100 mg，0.105 mmol)及B15(28 mg，0.093 mmole)為起始材料，以提供A12(70 mg，0.058 mmol，62%)之白色蠟狀物。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.20-7.55(m，25H)，7.04-7.14(m，1H)，6.69-6.81(m，2H)，5.89(d，J=8.3Hz，1H)，5.45(s，1H)，4.95(d，J=3.2Hz，1H)，4.85(d，J=11.6Hz，1H)，4.70-4.79(m，3H)，4.64(d，J=11.6Hz，1H)，4.58(d，J=11.6Hz，1H)，4.50(d，J=11.6Hz，1H)，4.49(d，J=11.6Hz，1H)，4.25-4.33(m，1H)，4.17(d，J=2.8Hz，1H)4.04-4.13(m，2H)，3.88-3.97(m，3H)，3.74-3.80(m，2H)，3.57(s，1H)，3.51-3.56(m，1H)，2.57(t，J=7.6Hz，2H)，1.82-1.96(m，2H)，1.15-1.69(m，42H)，0.88(t，J=6.6Hz，3H)。¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ172.90，162.30，138.59，138.50，138.45，138.36，137.78，130.89，128.82，128.40，128.33，128.30，128.27，128.06，127.87，127.79，127.68，127.55，126.27，110.07，103.41，99.53，79.75，79.47，76.11，75.67，74.29，73.81，73.27，71,85，71.65，69.36，68.05，62.89，50.29，36.67，31.88，30.19，30.15，29.76，29.67，29.65，29.51，29.37，29.32，29.17，28.38，25.78，25.66，22.65，14.08。C₇₆H₁₀₀F₂NO₉[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：1208.7366，發現：1208.7377。

合成1-O-(α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(4-苯氧基苯基)十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(A15)

以相似於合成C34之程序，從A9(45 mg，0.036 mmol)獲得A15(21 mg，0.026 mmol，72%)之米白固體。mp：131℃。¹H-NMR(CD₃OD/CDCl₃=1/1，400MHz)δ7.45(t，J=8.3Hz，2H)，7.28(d，J=7.7Hz，2H)，7.20(t，J=7.3Hz，1H)，7.10(d，J=8.1Hz，2H)，7.04(d，J=8.1Hz，2H)，5.04(d，J=3.3Hz，1H)，4.26(q，J=7.1Hz，1H)，3.79-4.13(m，10H)，2.73(t，J=7.7Hz，2H)，2.36(t，J=7.5Hz，2H)，1.65-1.82(m，4H)，1.41(brs，38H)，0.89(t，J=7.5Hz，3H)。¹³C-NMR(CD₃OD/CDCl₃=1/1，100MHz)δ174.09，157.18，154.36，137.40，128.98，128.92，122.22，118.25，117.71，99.18，73.88，71.30，70.41，69.68，69.17，68.37，66.63，61.10，60.01，35.80，34.56，31.61，31.29，31.04，29.08，29.02，28.91，28.80，28.72，28.64，25.30，22.01，19.90，13.15。+37.4(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₄₇H₇₈NO₁₀[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：816.5626，發現：816.5637。

合成1-O-(α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(4-異丙氧基)苯基)十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(A16)

以相似於合成C34之程序，從A10(72 mg，0.059 mmol)獲得化合物A16(34 mg，0.044 mmol，74%)。A16之數據：mp：120℃。¹H-NMR(CD₃OD/CDCl₃=1/1，400MHz)δ7.16(d，J=8.5Hz，2H)，6.90(d，J=8.5Hz，2H)，5.01(d，J=3.7Hz，1H)，4.58-4.66(m，1H)，4.32(m，1H)，4.03(d，J=2.6Hz，1H)，3.99(dd，J=10.6，4.8，1H)，3.88-3.96(m，2H)，3.78-3.88(m，4H)，3.62-3.73(m，2H)，2.64(t，J=7.6Hz，2H)，2.32(t，J=7.4Hz，2H)，1.61-1.81(m，4H)，1.32-1.52(m，44H)，0.99(t，J=6.8Hz，3H)。¹³C-NMR(CD₃OD/CDCl₃=1/1，1OOMHz)δ174.06，155.10，134.52，128.54，115.33，99.16，73.81，71.25，70.40，69.65，69.62，69.12，68.33，66.60，61.04，35.75，35.70，34.35，31.53，31.25，31.08，29.09，29.03，28.97，28.94，28.87，28.85，28.76，28.68，28.59，25.27，25.22，21.96，21.08，20.88，13.08。+36.2(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₄₄H₇₉NO₁₀Na[M+Na]⁺之HRMS(ESI)計算值：804.5602，發現：804.5641。

合成1-O-(α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(3,4-二氟苯)十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(A17)

以相似於合成C34之程序，從A11(63 mg，0.052 mmol)獲得化合物A17(37 mg，0.049 mmol，94%)。A18之數據：mp：140℃。¹H-NMR(CD₃OD/CDCl₃=1/1，400MHz)δ7.06-7.22(m，2H)，6.98-7.04(m，1H)，5.03(d，J=3.3Hz，1H)，4.29-4.36(m，1H)，4.05(d，J=2.5Hz，1H)，4.00(dd，J=10.5，4.8，1H)，3.89-3.96(m，2H)，3.78-3.89(m，4H)，3.64-3.73(m，2H)，2.69(t，J=7.5Hz，2H)，2.34(t，J=7.6Hz，2H)，1.63-1.83(m，4H)，1.33-1.48(m，38H)，1.00(t，J=6.5Hz，3H)。¹³C-NMR(CD₃OD/CDCl₃=1/1，100MHz)δ174。07，149.33(d，J=247，13Hz)，147.95(d，J=244，13Hz)，139.47，123.56，116.22，116.06，99.18，73.86，71.82，70.40，69.67，69.15，68.34，66.63，61.08，45.00，35.78，35.73，34.40，31.58，31.28，30.66，29.12，29.06，29.00，28.91，28.85，28.77，28.71，28.44，25.28，21.99，13.12。+44.4(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₄₁H₇₂F₂NO₉[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：760.5175，發現：760.5222。

合成1-O-(α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(2,4-二氟苯)十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(A18)

以相似於合成C34之程序，從化合物A12(70 mg，0.058 mmol)獲得化合物A18(39 mg，0.051 mmol，88%)。A18之數據：mp：149℃。¹H-NMR(CD₃OD/CDCl₃=1/1，400MHz)δ7.29(q，J=8.1Hz，1H)，6.87-6.97(m，2H)，5.05(d，J=3.7Hz，1H)，4.30-4.38(m，1H)，4.07(d，J=2.9Hz，1H)，4.03(dd，J=10.6，4.4Hz，1H)，3.91-3.98(m，2H)，3.66-3.75(m，4H)，3.64-3.73(m，2H)，2.73(t，J=7.5Hz，2H)，2.36(t，J=7.6Hz，2H)，1.65-1.86(m，4H)，1.24-1.60(m，38H)，1.02(t，J=6.6Hz，3H)。¹³C-NMR(CD₃OD/CDCl₃=1/1，100MHz)δ174.09，161.65，159.20，130.48，124.73，110.06，102.62，99.19，73.90，71.31，70.40，69.69，69.17，68.36，66.66，61.11，50.12，35.81，35.76，31.63，31.30，29.59，29.16，29.14，29.09，29.02，28.92，28.87，28.78，28.76，28.73，28.56，27.72，25.30，22.01，13.16。+46.0(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₄₁H₇₁F₂NO₉Na[M+Na]⁺之HRMS(ESI)計算值：782.4995，發現：782.5034。

合成1-O-(α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-((10R,11S)-11-(3,4-二氟苯)-10,11-二羥十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇及1-O-(α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-((10S,11R)-11-(3,4-二氟苯)-10,11-二羥十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(A19)之反二醇異構物之混合物

添加反-B21(32 mg，0.097 mmol)，HBTU(62 mg，0.16 mmol)及NMM(24 μL，0.23 mmol)至A7(101 mg，0.109 mmol)之二氯甲烷(3 mL)溶液中。在室溫攪拌12小時後，濃縮該混合物並以管柱色層分析法(醋酸乙酯/n-己烷=1/4至1/2至1/1)純化殘渣。將結果的白色蠟狀物溶解於二氯甲烷/甲醇(1/1，10 mL)中，接著添加Pd(OH)₂(10 mg)。在室溫氫下攪拌15小時後，經由矽鈣石墊過濾該混合物並以二氯甲烷/甲醇(1/1)清洗。濃縮該濾液並以管柱色層分析法(二氯甲烷/甲醇=10/1接著8/1)純化殘渣，以提供A19(34 mg，0.043 mmol，44%)之米白固體。mp：105℃。¹H-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，400 MHz)δ7.17-7.40(m，3H)，5.01(d，J=3.6Hz，1H)，4.62(d，J=4.8Hz，0.75H)，4.50(d，J=6.0Hz，0.25H)，4.28-4.36(m，1H)，4.03(d，J=2.8Hz，1H)，3.99(dd，J=4.8，10.8Hz，1H)，3.87-3.95(m，2H)，3.76-3.87(m，4H)，3.61-3.71(m，2H)，2.31(t，J=7.4Hz，2H)，1.31-1.83(m，40H)，0.99(t，J=6.9Hz，3H)。¹³C-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，100MHz)δ173.97，149.42(dd，J=245，13Hz)，148.86(dd，J=245，13Hz)，136.65，122.46，116.09，115.77，115.27，115.10，99.16，75.70，75.35，74.74，74.21，73.94，71.25，70.40，69.65，69.10，68.31，66.52，61.03，49.91，35.63，31.94，31.69，31.23，31.18，29.09，29.04，29.00，28.95，28.83，28.76，28.68，28.65，28.53，25.17，25.08，24.96，21.94，13.04。+58.3(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₄₁H₇₁F₂NO₁₁Na[M+Na]⁺之HRMS(ESI)計算值：814.4893，發現：814.4859。

合成1-O-(α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-((10S,11S)-11-(3,4-二氟苯)-10,11-二羥十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇，以及1-O-(α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-((10R,11R)-11-(3,4-二氟苯)-10,11-二羥十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇，(A20)之順-二醇異構物之混合物

添加順-A21(14 mg，0.042 mmol)，HBTU(62 mg，0.16 mmol)及NMM(24 μL，0.22 mmol)至A7(101 mg，0.109 mmol)之二氯甲烷(3 mL)溶液中。在室溫攪拌12小時後，濃縮該混合物並以管柱色層分析法(醋酸乙酯/n-己烷=1/4至1/2至1/1)純化殘渣。溶解其結果的白色蠟狀物於二氯甲烷/甲醇(1/1，10 mL)中，藉著添加Pd(OH)₂(10 mg)。在室溫氫下攪拌15小時後，經由矽鈣石墊過濾該混合物並以二氯甲烷/甲醇(1/1)清洗。濃縮該濾液並以管柱色層分析法(二氯甲烷/甲醇=10/1接著8/1)純化殘渣以提供A20(20 mg，0.025 mmol，60%)之白色固體。mp：80℃。¹H-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，400MHz)δ7.19-7.49(m，3H)，5.02(d，J=3.6Hz，1H)，4.52(d，J=6Hz，1H)，4.30-4.37(m，1H)，4.04(d，J=2.8Hz，1H)，4.01(dd，J=4.4，10.8Hz，1H)，3.89-3.96(m，2H)，3.78-3.88(m，4H)，3.63-3.73(m，3H)，2.33(t，J=7.6Hz，2H)，1.26-1.84(m，40H)，1.01(t，J=6.8Hz，3H)。¹³C-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，100MHz)δ174.00，149.58(dd，J=245，12Hz)，149.07(dd，J=245，12Hz)，138.90，122.46，116.13，115.14，99.21，75.47，74.79，74.01，71.28，70.41，69.69，69.15，68.34，66.57，61.09，49.90，35.67，31.98，31.77，31.27，29.12，29.03，28.98，28.80，28.68，28.56，25.20，25.00，21.98，13.08。[α]+50.0(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₄₁H₇₁F₂NO₁₁Na[M+Na]⁺之HRMS(ESI)計算值：814.4893，發現：814.4893。

合成1-O-(α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(4-溴苯)-10,11-二羥十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(A21)

以相似於合成A19之程序，從A7(90 mg，0.094 mmol)及B19(32 mg，0.086 mmol)獲得化合物A21(18 mg，0.024 mmol，28%)。A21之數據：米白蠟狀物。¹H-NMR(CD₃OD/CDCl₃=1/1，400MHz)δ7.26-7.51(m，5H)，5.02-5.10(m，1H)，5.02(d，J=4.0Hz，1H)，4.23-4.29(m，1H)，4.06-4.15(m，1H)，3.97-4.03(m，2H)，3.83-3.96(m，6H)，3.68(t，J=10.2Hz，1H)，2.84-2.89(m，1H)，2.52(t，J=7.4Hz，2H)，1.27-1.89(m，40H)，1.02(t，J=6.8Hz，3H)。¹³C-NMR(CD₃OD/CDCl₃=1/1，150MHz)δ174.08，173.54，138.50，128.72，127.55，125.39，99.10，72.40，71.92，70.84，70.16，69.92，69.57，69.24，68.23，63.43，61.13，52.30，43.34，36.69，36.39，35.91，35.69，35.26，33.69，32.83，32.03，31.67，31.25，30.90，30.59，29.81，29.30，29.01，28.97，28.86，28.77，28.67，28.54，28.46，25.22，25.00，24.36，24.27，21.97，13.09。[α]+22.7(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₄₁H₇₄NO₁₁[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：778.5081，發現：778.5073。

流程圖2：合成化合物A23-25

合成1-O-(α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(A22)

添加Pd(OH)₂(220 mg)及三滴醋酸至A7(520 mg，0.545 mmol)之二氯甲烷/甲醇(1/1，20 mL)溶液中。於室溫及80磅/平方吋之氫下攪拌該反應混合物16小時。經由矽鈣石過濾該混合物，並以甲醇清洗濾餅。濃縮該濾液並在真空中乾燥以提供粗A22(302 mg，定量)之白色固體。C₂₄H₄₉NO₈H[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：480.3536，發現：480.3515。

合成1-O-(α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(3,4-二氯苯)十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(A23)

添加B16(34 mg，0.10 mmol)，HBTU(59 mg，0.16 mmol)及NMM(23 μL，0.21 mmol)至A22(50 mg，0.10 mmol)之二氯甲烷/甲醇(1/1，3 mL)溶液中。攪拌該反應混合物於室溫12小時。濃縮該混合物並以管柱色層分析法(二氯甲烷/甲醇=15/1至12/1至9/1)純化殘渣以提供A23(16 mg，0.020 mmol，20%)之米白固體。mp：147℃。¹H-NMR(CD₃OD/CDCl₃=1/1，400MHz)δ7.51(s，1H)，7.35(s，2H)，5.08(d，J=3.3Hz，1H)，4.33-4.43(m，1H)，4.08-4.12(m，1H)，4.06(dd，J=10.7，4.0Hz，1H)，3.82-4.02(m，6H)，3.67-3.77(m，2H)，2.86(t，J=7.6Hz，2H)，2.39(t，J=7.5Hz，2H)，1.66-1.88(m，4H)，1.34-1.60(m，38H)，1.06(t，J=6.4Hz，3H)。¹³C-NMR(CD₃OD/CDCl₃=1/1，100MHz)δ174.05，138.47，133.89，131.36，130.64，128.41，126.35，99.25，73.99，71.36，70.42，69.74，69.22，68.42，66.71，61.19，49.97，35.82，32.41，31.76，31.34，29.20，29.17，29.12，29.06，28.95，28.91，28.81，28.76，28.69，25.33，25.29，22.06，13.21。+46.8(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH:1/1)。C₄₁H₇₁Cl₂NO₉Na[M+Na]⁺之HRMS(ESI)計算值：814.4404，發現：814.4311。

合成1-O-(α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(4-氯苯)十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(A24)

以相似於合成A23之程序，從A22(52 mg，0.11 mmol)及B17(32 mg，0.11 mmol)獲得化合物A24(18 mg，0.024 mmol，22%)。A24之數據：米白固體。mp：136℃。¹H-NMR(CD₃OD/CDCl₃=1/1，400MHz)δ7.28(d，J=8.4Hz，2H)，7.17(d，J=8.4Hz，2H)，4.96(d，J=3.6Hz，1H)，4.21-4.29(m，1H)，3.98(d，J=2.5Hz，1H)，3.95(dd，J=10.6，4.4，1H)，3.83-3.90(m，2H)，3.72-3.82(m，4H)，3.58-3.68(m，2H)，2.64(t，J=7.6Hz，2H)，2.28(t，J=7.8Hz，2H)，1.57-1.77(m，4H)，1.20-1.51(m，38H)，0.95(t，J=6.7Hz，3H)。¹³C-NMR(CD₃OD/CDCl₃=1/1，100MHz)δ173.99，140.73，130.53，129.08，127.51，99.15，73.79，71.23，70.34，69.62，69.17，68.32，66.58，61.06，49.87，35.67，34.52，31.53，31.23，30.73，29.01，28.95，28.87，28.81，28.75，28.65，28.46，25.24，21.94，13.03。+41.7(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₄₁H₇₂ClNO₉Na[M+Na]⁺之HRMS(ESI)計算值：780.4793，發現：780.4779。

合成1-O-(α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(4-溴苯)十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(A25)

以相似於合成A23之程序，從A22(52 mg，0.11 mmol)及B28(56 mg，0.16 mmol)獲得化合物A25(22 mg，0.027 mmol，25%)。A25之數據：米白蠟狀物。¹H-NMR(CD₃OD/CDCl₃=1/1，400MHz)δ7.28(d，J=8.4Hz，2H)，7.20-7.47(m，2H)，5.00(d，J=3.6Hz，1H)，4.28-4.33(m，1H)，4.02(d，J=2.8Hz，1H)，3.98(dd，J=10.6，4.6Hz，1H)，3.863-3.94(m，2H)，3.77-3.87(m，4H)，3.62-3.70(m，2H)，2.69(t，J=7.6Hz，2H)，2.31(t，J=7.6Hz，2H)，1.29-1.81(m，42H)，0.98(t，J=6.6Hz，3H)。¹³C-NMR(CD₃OD/CDCl₃=1/1，100MHz)δ171.21，141.18，130.44，129.44，118.39，99.41，74.54，70.41，70.13，69.58，69.50，69.07，68.41，67.22，60.95，49.68，35.58，34.51，31.36，31.18，30.62，28.95，28.90，28.81，28.76，28.68，28.61，28.40，27.00，25.21，24.88，21.89，19.90，19.74，19.57，12.96。+40.7(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。HRMS(ESI)計算值forC₄₁H₇₃BrNO₉[M+H]⁺：802.4469，發現：802.4216。

(3)　合成流程圖3：合成芳-烷酸

合成(9-羧壬基)三苯基溴化鏻(B2)

混合10-溴癸酸(19.65 g，78.24 mmol)及三苯膦(21.45 g，81.78 mmol)並於150℃攪拌24小時。獲得產率100%之威悌試劑(Wittig reagent)B2之黃色糖漿，其可在無須進一步純化下使用。

合成11-(4-(4-氟苯氧)苯基))十一酸(B4)

於0℃添加叔丁醇鉀(10.40g，92.68 mmol)至B2(19.89 g，38.81 mmol)及THF(150 mL)之混合物中。反應混合變成紅色溶液。加溫該反應混合物至室溫並攪拌1小時。於0℃添加4-(4-氟苯氧)苯甲醛(B1)(7.50 g，34.7 mmol)反應混合物並在室溫另攪拌30分鐘。以1.0 N HCl中和反應混合物並濃縮。以醋酸乙酯(200 mL)，水(200 mL)(藉由添加1.0 N HCl調整pH值至5)及滷水(200 mL)分離該殘渣。分離有機相並在減壓下濃縮。以乙醇/水(1/1，80 mL)再結晶殘渣，並以水清洗以提供B3(9.99 g，27.0 mmol，78%)之白色固體。溶解B3於乙醇/醋酸乙酯(1/1，80 mL)中，並在之後添加Pd/C(10%，1.08 g)。於室溫及氫壓下攪拌該混合物12小時。經由矽鈣石墊過濾反應混合物並以醋酸乙酯清洗。濃縮該濾液並以甲醇/水(5/1，12 mL)再結晶，過濾並以水清洗，以提供11-(4-(4-氟苯氧)苯基))十一酸(B4)(9.080 g，24.38 mmol，90%)之白色固體。mp：73℃。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ6.85-7.13(m，8H)，2.56(t，J=7.6Hz，2H)，2.33(t，J=7.4Hz，2H)，1.22-1.65(m，16H)。¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ179.69，159.78，157.38，155.36，153.39，137.88，129.56，120.09，120.01，118.33，116.25，116.02，35.18，33.97，31.59，29.69，29.48，29.44，29.38，29.24，29.20，29.03，24.65。C₂₃H₂₉FO₃Na[M+Na]⁺之HRMS(ESI)計算值：395.1998，發現：395.2003。

合成11-(4-苯氧基)苯基十一酸(B12)

以相似於化合物B4之路徑，自B2(3.47 g，6.76 mmol)及4-苯氧基苯甲醛(1.03 g，5.20 mmol)合成化合物B12(1.34 g，3.78 mmol，97%)。化合物B12之數據：米白固體，mp：55℃。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ6.93-7.35(m，9H)，2.60(t，J=7.4Hz，2H)，2.37(t，J=7.3Hz，2H)，1.65(m，4H)，1.33(m，12H)。¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ180.35，157.71，154.83，137.87，130.13，129.51，122.73，118.97，118.32，35.18，34.10，31.55，29.45，29.42，29.36，29.22，29.18，29.00，24.63。C₂₃H₃₀O₃Na[M+Na]⁺之HRMS(ESI)計算值：377.2093，發現：377.2053。

合成11-(4-異丙氧基)苯基十一酸(B13)

以相似於合成B4之程序，使用化合物B2(2.25 g，4.38 mmol)及4-異丙氧基苯甲醛(479 mg，2.92 mmole)做為起始材料以提供化合物B13(562 mg，1.75 mmol，60%)之白色固體。mp：46℃。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.04(d，J=8.5Hz，2H)，6.78(d，J=8.6Hz，2H)，4.48(m，1H)，2.50(t，J=7.5Hz，2H)，2.32(t，J=7.5Hz，2H)，1.50-1.61(m，4H)，1.25-1.35(m，18H)。¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ179.73，155.82，134.93，129.20，115.77，69.91，35.04，34.11，31.69，29.50，29.47，29.40，29.26，29.22，29.12，29.06，24.71，22.11，21.88。C₂₀H₃₂O₃Na[M+Na]⁺之HRMS(ESI)計算值：343.2249，發現：343.2227。

合成(10 E或10 Z))-11-(3,4-二氟苯)十一-10-烯酸(( E )-B7，及(Z)-B7)

以相似於合成化合物B3之程序，使用B2(12.93 g，25.18 mmol)及THF(80 mL)及3,4-二氟苯甲醛(2.35 g，16.5 mmol)做為起始材料以提供化合物B7(3.77 g，12.7 mmol，77%)。藉由再結晶以正己烷分離Z-型及E-型產物。獲得( E )-B7之白色固體。mp：66℃。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ6.98-7.14(m，3H)，6.25(d，J=15.8Hz，1H)，6.12(m，1H)，2.33(t，J=7.5Hz，2H)，2.16(q，J=7.0Hz，2H)，1.61(m，2H)，1.43(m，2H)，1.30(s，8H)。¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ180.57，150.49(dd，J=246，12Hz)，149.31(dd，J=241，13Hz)，135.29，132.35，127.88，121.99，117.13，114.18，34.15，32.91，29.31，29.22，29.18，29.08，24.70。C₁₇H₂₂F₂O₂Na[M+Na]⁺之HRMS(ESI)計算值：319.1486，發現：319.1485。獲得( Z )-B7之無色油以及25%無法分離之( E )-B7。

合成(3,4-二氟苯)十一酸(B14)

溶解化合物B7(1.61 g，5.43 mmol)於乙醇/醋酸乙酯(1/1，30 mL)中並添加Pd/C(10%，160 mg)至該溶液中。在氫壓下於室溫攪拌混合物12小時。經由矽鈣石墊過濾該混合物並以醋酸乙酯清洗。濃縮該濾液並於真空中乾燥。獲得化合物B14之白色固體(1.61 g，5.40 mmol，99%)。mp：51℃。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ6.90-7.03(m，2H)，6.84(m，1H)，2.53(t，J=7.7Hz，2H)，2.33(t，J=7.5Hz，2H)，1.52-1.64(m，4H)，1.26(m，12H)。¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ180.24，150.13(dd，J=13，247Hz)，148.49(dd，J=13，246Hz)，147.40，139.77，124.05，116.85，35.09，34.01，31.23，29.43，29.36，29.35，29.18，29.05，29.01，24.64。C₁₇H₂₄F₂O₂Na[M+Na]⁺之HRMS(ESI)計算值：321.1642，發現：321.1594。

合成11-(2,4-二氟苯)十一酸(B15)

以相似於合成B4之程序，使用化合物B2(2.76 g，5.38 mmol)及2,4-二氟苯甲醛(588 mg，4.14 mmole)做為起始材料以提供化合物B15(431 mg，1.45 mmol，35%)之米白固體。mp：56℃。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.05-7.13(m，1H)，6.70-6.79(m，2H)，2.66(t，J=7.6Hz，2H)，2.31(t，J=7.4Hz，2H)，1.50-1.62(m，4H)，1.26(m，12H)。¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ180.00，162.19，159.80，130.90，125.31，110.69，103.44，34.11，30.15，29.44，29.36，29.33，29.19，29.16，29.03，28.41，24.69。C₁₇H₂₄F₂O₂Na[M+Na]⁺之HRMS(ESI)計算值：321.1642，發現：321.1637。

合成11-(2,4-二氯苯)十一酸(B16)

以相似於化合物B7之程序，使用B2(2.25 g，4.38 mmol)及2,4-二氯苯甲醛(500 mg，2.86 mmol)做為起始材料以提供(10E或10Z))-11-(2,4-二氯苯)十一-10-烯酸(B9)(576 mg，1.75 mmol，61%)。接著溶解此化合物(210 mg，0.638 mmol)於醋酸乙酯(10 mL)中並接著添加Pd/BaSO₄(21 mg)。在氫壓下於室溫攪拌該混合物12小時。經由矽鈣石墊過濾該混合物並以醋酸乙酯清洗。濃縮合併濾液並在真空中乾燥以提供化合物B16(210 mg，0.634 mmol，99%)之白色固體。mp：78℃。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.32(d，J=1.9Hz，1H)，7.09-7.15(m，2H)，2.65(t，J=7.8Hz，2H)，2.33(t，J=7.5Hz，2H)，1.53-1.63(m，4H)，1.26(m，12H)。¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ180.00，162.19，159.80，130.90，125.31，110.69，103.44，34.11，30.15，29.44，29.36，29.33，29.19，29.16，29.03，28.41，24.69。C₁₇H₂₄Cl₂O₂Na[M+Na]⁺之HRMS(ESI)計算值：353.1051，發現：353.1046。

合成11-(4-氯苯)十一酸(B17)

以相似於合成B10之程序，使用化合物B2(2.20 g，4.28 mmol)及4-氯苯甲醛(401 mg，2.85mmole)做為起始材料以提供B17(526mg，1.77mmo1，62%)。mp：93℃。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.21(d，J=8.4Hz，1H)，7.08(d，J=8.4Hz，2H)，2.54(t，J=7.5Hz，2H)，2.33(t，J=7.5Hz，2H)，1.53-1.63(m，4H)，1.26(m，12H)。¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ179.90，141.28，131.21，129.71，128.27，35.26，34.00，31.35，29.69，29.44，29.39，29.36，29.19，29.13，29.01，24.64。C₁₇H₂₅ClO₂Na[M+Na]⁺之HRMS(ESI)計算值：319.1441，發現：319.1435。

合成11-(4-溴苯)十一酸(B18)

以相似於合成B10之程序，使用化合物B2(330 mg，0.643 mmol)及4-溴苯甲醛(91.5 mg，0.495 mmole)做為起始材料以提供B18(98.0 mg，0.287 mmol，58%)之米白固體。mp：91℃。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.37(d，J=8.3Hz，1H)，7.02(d，J=8.3Hz，2H)，2.53(t，J=7.6Hz，2H)，2.34(t，J=7.5Hz，2H)，1.52-1.63(m，4H)，1.20-1.37(m，12H)。¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ179.94，141.79，141.79，131.22，130.14，119.22，35.31，34.11，31.27，29.44，29.38，29.36，29.19，29.12，29.03，24.68。C₁₇H₂₆BrO₂[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：341.1116，發現：341.1111。

11-(4-溴苯)-10,11-二羥十一酸(B20)

添加NMO(462 mg，3.94 mmol)及四氧化鋨(2.5 wt% in t-BuOH，170 μL，0.167 mmol)至B11(389 mg，1.15 mmol)之叔丁醇/水(4/3，35 mL)溶液中。於室溫攪拌15小時後，以飽和Na₂S₂O₃急冷反應並濃縮。以二氯甲烷(50 mL)及sat.Na₂S₂O₃(50 mL)分離殘渣。以滷水(50 mL)清洗有機相，濃縮並藉由管柱色層分析法純化(醋酸乙酯/n-己烷=1/2接著1/1)以提供B20(256 mg，0.686 mmol，60%)。¹H-NMR(CD₃OD/CDCl₃=1/1，400MHz)δ7.49-7.56(m，2H)，7.28-7.37(m，2H)，4.59(d，J=5.1Hz，0.7H)，4.44(d，J=6.6Hz，0.3H)，3.71-3.77(m，0.7H)，3.62-3.66(m，0.3H)，2.45(t，J=7.2Hz，2H)，1.27-1.78(m，14H)。¹³C-NMR(CD₃OD/CDCl₃=1/1，100MHz)δ169.05，140.40，140.16，130.60，130.30，128.18，120.64，120.27，76.44，75.80，74.81，74.27，31.88，30.94，28.92，28.78，28.67，28.63，28.56，28.48，28.45，28.38，25.10，24.88，24.28。C₁₇H₂₅BrO₄Na[M+Na]⁺之HRMS(ESI)計算值：395.0834，發現：395.0813。

合成L-(-)-薄荷基(10E)-11-(3,4-二氟苯)-十一-10-烯酸酯(薄荷基( E )-B7)

添加L-(-)-薄荷醇(314 mg，2.01 mmol)、EDC‧HCl(347 mg，1.81 mmol)及DMAP(1.2 mg，0.010 mmol)至( E )-B7(298 mg，1.01 mmol)之二氯甲烷(3 mL)溶液中。於室溫攪拌該反應混合物12小時。以二氯甲烷稀釋該混合物(20 mL)，以水(20 mL)清洗並濃縮。以管柱色層分析法(醋酸乙酯/n-己烷=1/50)純化殘渣以提供薄荷基( E ₎ -B7(112 mg，0.258 mmol，26%)之無色油。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ6.95-7.13(m，3H)，6.24(d，J=15.6Hz，1H)，6.15-6.24(m，1H)，4.11-4.20(m，1H)，2.27(t，J=7.6Hz，2H)，2.15(q，J=6.8Hz，2H)，1.92-1.99(m，1H)，1.80-1.89(m，1H)，1.55-1.68(m，4H)，1.38-1.50(m，3H)，1.22-1.35(m，10H)，0.77-1.09(m，9H)，0.73(d，J=7.0Hz，3H)。¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ173.34，150.39(dd，J=245，13Hz)，149.23(dd，J=246，13Hz)，135.15，132.24，127.77，121.87，117.00，114.08，73.82，47.00，40.93，34.67，34.25，32.82，31.33，29.67，29.26，29.14，29.08，29.06，26.22，25.06，23.39，21.97，20.70，16.25。C₂₇H₄₀F₂O₂Na[M+Na]⁺之HRMS(ESI)計算值：457.2894，發現：457.2863。

合成(10S,11S)-11-(3,4-二氟苯)-10,11-二羥十一酸及(10R,11R)-11-(3,4-二氟苯)-10,11-二羥十一酸，順-(B21)做為順-二醇異構體之混合物

添加NMO(103 mg，0.879 mmol)及四氧化鋨(2.5 wt% in t-BuOH，38 μL，0.0037 mmol)至薄荷基(E)-B7(110 mg，0.253 mmol)之叔丁醇/水(2/1，6 mL)溶液中。於室溫攪拌20小時後，以飽和Na₂S₂O₃(10 mL)急冷反應混合物。濃縮該混合物，溶解殘渣於醋酸乙酯(20 mL)中，以飽和Na₂S₂O₃(20 mL)及滷水(20 mL)清洗，並以MgSO₄乾燥之，接著過濾及濃縮。以管柱色層分析法(醋酸乙酯/n-己烷=1/4接著1/3)純化殘渣。將結果的無色油溶解於甲醇(5 mL)中，接著添加1.0 N NaOH(5 mL)。在室溫攪拌12小時後，以1.0 N HCl(5 mL)中和反應混合物並濃縮。以管柱色層分析法(醋酸乙酯/n-己烷=1/2接著1/1)純化殘渣以提供順-B21(35 mg，0.11 mmol，43%)之白色固體。mp：104℃。¹H-NMR(CD₃OD，400MHz)δ6.99-7.25(m，3H)，4.36(d，J=5.6Hz，1H)，3.45-3.52(m，1H)，2.18(t，J=7.4Hz，2H)，1.11-1.54(m，14H)。¹³C-NMR(CD₃OD，100MHz)δ177.70，151.29(dd，J=244，12Hz)，150.76(dd，J=244，13Hz)，141.48，124.36，117.64，116.87，77.23，76.39，34.39，33.72，30.51，30.41，30.27，30.15，26.80，26.03。C₁₇H₂₄F₂O₄Na[M+Na]⁺之HRMS(ESI)計算值：353.1540，發現：353.1550。

合成(10R,11S)-及(10S,11R)-11-(3,4-二氟苯)-(10,11)-二羥十一酸，反-(B21)做為反-二醇異構體之混合物

添加NMO(494 mg，4.22 mmol)及四氧化鋨(2.5 wt% in t-BuOH，186 μL，0.0183 mmol)至( Z )-B7(361 mg，1.22 mmol)之叔丁醇/水(2/1，6 mL)溶液中。於室溫攪拌20小時後，以飽和Na₂S₂O₃(15 mL)急冷反應混合物。濃縮該混合物並將並將殘渣溶解於醋酸乙酯(50 mL)中，以飽和Na₂S₂O₃(50 mL)及滷水(50 mL)清洗，並以MgSO₄乾燥之，接著過濾及濃縮。以管柱色層分析法(醋酸乙酯/n-己烷=1/2接著1/1)純化殘渣以提供反-B21(246 mg，0.745 mmol，61%，反-二醇異構體之混合物)之無色油。¹H-NMR(CD₃OD，400MHz)δ7.03-7.25(m，3H)，4.36(d，J=5.5Hz，1H)，3.47-3.57(m，1H)，2.16-2.22(m，2H)，1.18-1.56(m，14H)。¹³C-NMR(CD₃OD，100MHz)δ177.73，151.19(dd，J=245，13Hz)，150.72(dd，J=245，13Hz)，141.46，124.57，117.49，117.08，77.34，77.25，76.42，76.06，34.95，33.75，33.50，30.63，30.51，30.44，30.34，30.20，26.83，26.07。C₁₇H₂₄F₂O₄Na[M+Na]⁺之HRMS(ESI)計算值：353.1540，發現：353.1566。

(4)　合成流程圖4：合成化合物C5-C7

合成3,4-二-O-苯甲基-1-O-(6-疊氮-2,3,4-三-O-苯甲基-6-去氧-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-二十六烷胺(hexacosanoylamino)-D-核糖基-十八烷-1,3,4-三元醇(C1)

可依據Zhou,X. T.等人著Org Lett 2002，4，1267-1270來合成化合物C1。C1之數據：¹H-NMR(CDCl₃，400Hz)δ7.35-7.21(m，25H)，5.94(d，J=6.0Hz，1H)，4.95(d，J=11.4Hz，1H)，4.82(d，J=3.2Hz，1H)，4.79-4.91(m，4H)，4.63-4.55(m，3H),4.37-4.48(m，2H)，4.18-4.30(m，2H)，4.00(dd，J=3.6，10.1Hz，1H)，3.87-3.81(m，7H)，3.52-3.50(m，1H)，1.78-1.79(m，74H)，0.86(t，J=7.0Hz，6H)。

合成1-O-(6-苯乙醯胺基-6-去氧-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-二十六烷胺-D-核糖基-十八烷-1,3,4-三元醇(C5)

添加三苯膦(10 mg，0.038 mmol)至C1(24 mg，0.018 mmol)之THF/水(10/1，5 mL)溶液中。於室溫攪拌2天後，濃縮該混合物並在真空中乾燥。將殘渣溶解於氯仿(3 mL)中。添加苯乙酸(3 mg，0.02 mmol)、NMM(5 μL，0.05 mmol)及HBTU(10 mg，0.026 mmol)至此溶液中。在室溫攪拌12小時後，濃縮該混合物並以管柱色層分析法純化(醋酸乙酯/n-己烷=1/8至1/6至1/4)以提供化合物C2。將C2之結果中間產物溶解於二氯甲烷/甲醇(1/1，5 mL)中並接著添加Pd(OH)₂。在室溫氫下攪拌15小時後，經由矽鈣石墊過濾該混合物並以二氯甲烷/甲醇(1/1)清洗。濃縮該濾液並以管柱色層分析法純化(二氯甲烷/甲醇=1/1)以提供C5(4.0 mg，0.004 mmol，22%)之白色蠟狀物。¹H-NMR(吡啶-d₅，400Hz)δ7.24-7.43(m，5H)，5.51(d，J=3.8Hz，1H)，4.50-4.67(m，2H)，4.09-4.51(m，8H)，3.89(s，2H)，3.82-4.01(m，1H)，2.21-2.57(m，4H)，1.08-1.96(m，74H)，0.88(t，J=6.1Hz，6H)。¹³C-NMR(吡啶-d₅，150Hz)δ173.75，173.46，142.53，129.24，129.20，126.75，101.71，77.08，72.95，71.64，71.34，70.91，70.50，68.82，51.89，41.50，38.77，37.20，34.81，32.67，32.51，30.78，30.55，30.42，30.39，30.32，30.20，29.99，26.90，26.79，23.32，14.66。+39.3(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₅₈H₁₀₇N₂O₉[M+H]⁺之LRMS(ESI)計算值：975.80，發現：975.67。

合成1-O-(6-(3-苯丙醯胺基)-6-去氧-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-二十六烷胺-D-核糖基-十八烷-1,3,4-三元醇(C6)

以相似於合成C5之程序，使用化合物C1(24 mg，0.018 mmol)及3-苯丙酸(2.2 mg，0.018 mmole)做為起始材料以提供C6(10 mg，0.010 mmol，55%)。¹H-NMR(吡啶-d₅，400Hz)δ7.29-7.30(m，5H)，5.50(d，J=3.7Hz，1H)，5.20-5.30(m，1H)，4.56-4.65(m，2H)，4.48(t，J=6.6Hz，1H)，4.25-4.38(m，5H)，4.15-4.23(m，1H)，3.86-3.95(m，1H)，3.17-3.26(m，2H)，2.74-2.89(m，2H)，2.41-2.55(m，2H)，1.08-2.04(m，74H)，0.89(t，J=6.7Hz，3H)。¹³C-NMR(吡啶-d₅，400Hz)δ173.81，173.52，149.78，142.60，129.32，129.27，126.83，101.78，77.15，73.00，71.70，71.41，70.98，70.56，68.88，51.94，38.84，37.26，34.88，32.74，32.58，30.86，30.63，20.50，30.47，30.39，26.97，26.87，23.40，14.74.+36.0(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₅₉H₁₀₉N₂O₉[M+H]⁺之LRMS(ESI)計算值：989.81，發現：989.60。

合成of 1-O-(6-(4-苯丁醯胺基)-6-去氧-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-二十六烷胺-D-核糖基-十八烷-1,3,4-三元醇(C7)

以相似於合成C5之程序，使用化合物C1(24 mg，0.018 mmol)及4-苯丁酸(2.0 mg，0.018 mmole)做為起始材料以提供C7(9.0 mg，0.090 mmol，50%)。¹H-NMR(吡啶-d₅，400Hz)δ7.27-7.40(m，5H)，5.50(d，J=3.7Hz，1H)，5.21-5.27(m，1H)，4.55-4.66(m，2H)，4.48(t，J=6.6Hz，1H)，4.25-4.37(m，6H)，4.15-4.23(m，1H)，3.87-3.95(m，1H)，3.16-3.25(m，2H)，2.74-2.89(m，2H)，2.41-2.55(m，2H)，1.02-1.98(m，74H)，0.88(t，J=7.2Hz，6H)。¹³C-NMR(吡啶-d₅，400Hz)δ173.30，173.02，142.07，128.82，128.70，126.33，101.28，76.66，72.50，71.19，70.90，70.48，70.05，68.39，51.44，41.06，38.34，36.77，34.38，32.25，32.10，30.37，30.13，30.01，29.98，29.91，29.79，29.76，29.59，29.58，26.47，26.37，22.91，14.25。+36.9(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₆₀H₁₁₁N₂O₉[M+H]⁺之LRMS(ESI)計算值：1003.83，發現：1003.47。

(5)　合成流程圖5：合成化合物C20-C31

合成1-O-(6-O-甲苯磺醯基-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(3,4-二氟苯)十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(C17)

在冰浴中，添加p-甲苯磺醯氯(712 mg，3.74 mmol)之吡啶(20 mL)溶液至A15(2.58 g，3.40 mmol)之吡啶(30 mL)溶液中。回復該反應混合物至室溫。在攪拌16小時後，蒸發該溶劑並以管柱色層分析法(二氯甲烷/甲醇=100/1至50/1至20/1至15/1)純化殘渣以提供C17之黃色蠟狀(782 mg，0.855 mmol，25%，100% BRSM，具2.01 g之起始材料)。¹H-NMR(CD₃OD/CDCl₃=1/1，400MHz)δ7.96(d，J=8.3Hz，2H)，7.56(d，J=8.1Hz，2H)，7.10-7.27(m，2H)，7.02-7.09(m，1H)，5.01(d，J=3.2Hz，1H)，4.29-4.42(m，3H)，4.21(t，J=5.9Hz，1H)，3.96-4.04(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，3.81(dd，J=4.0，10.6Hz，1H)，3.70-3.76(m，2H)，2.74(t，J=7.6Hz，2H)，2.62(s，3H)，2.35-2.43(m，2H)，1.67-1.88(m，4H)，1.36-1.60(m，38H)，1.05(t，J=6.7Hz，3H)。¹³C-NMR(CD₃OD/CDCl₃=1/1，100MHz)δ173.84，149.47(dd，J=246，13Hz)，148.00(dd，J=244，13Hz)，144.74，139.43，132.04，129.32，127.44，123.60，116.22，114.55，99.09，73.87，71.39，69.27，68.98，68.51，68.15，68.07，66.95，35.85，34.46，31.71，31.34，30.72，29.21，29.17，29.12，29.06，28.96，28.91，28.82，28.77，28.50，25.30，22.06，20.67，13.22。C₄₈H₇₈F₂NO₁₁S[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：914.5264，發現：914.5228。

合成1-O-(6-疊氮-6-去氧-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(3,4-二氟苯)十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(C18)

添加疊氮化鈉(322 mg，4.95 mmol)至C17(1.63 g，1.78 mmol)之DMF(15 mL)溶液中。於100℃攪拌該反應混合物2天。濃縮該混合物並以管柱色層分析法(二氯甲烷/甲醇=20/1至15/1)純化殘渣以提供粗C18(1.15 g，1.47 mmol，82%)之黃色固體。mp：101℃。¹H-NMR(CD₃OD/CDCl₃=1/1，400MHz)δ7.25-7.51(m，3H)，5.36(d，J=3.2Hz，1H)，4.57-4.67(m，1H)，4.12-4.42(m，6H)，3.94-4.06(m，3H)，3.74(dd，J=12.8，4.8Hz，1H)，3.00(t，J=7.7Hz，2H)，2.60-2.67(m，2H)，1.62-2.15(m，42H)，1.32(t，J=6.8Hz，3H)。C₄₁H₇₁F₂N₄O₈[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：785.5240，發現：785.5267。

合成1-O-(6-胺基-6-去氧-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(3,4-二氟苯)十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(C19)

添加三苯膦(0.74 g，2.8 mmol)至C18(1.11 g，1.41 mmol)之THF/水(10/1，33 mL)溶液中。於室溫攪拌該反應混合物2天。濃縮該混合物並以管柱色層分析法1%三乙胺，二氯甲烷/甲醇=6/1至4/1至2/1)純化殘渣以提供C19(566 mg，0.746 mmol，53%)之白色固體。mp：161℃。¹H-NMR(CD₃OD，400MHz)δ6.95-7.09(m，2H)，6.86-6.88(m，1H)，4.82(d，J=3.2Hz，1H)，4.13-4.19(m，1H)，3.83(dd，J=10.4，4.4Hz，1H)，3.75(d，J=2.0，1H)，3.63-3.73(m，3H)，3.59(dd，J=10.8，5.6Hz，1H)，3.44-3.54(m，2H)，2.87(dd，J=13.2，7.6Hz，1H)，2.72(dd，J=13.2，4.4Hz，1H)，2.51(t，J=7.6Hz，2H)，2.14(t，J=7.5Hz，2H)，1.50-1.63(m，4H)，1.16-1.32(m，38H)，0.82(t，J=6.8Hz，3H)。¹³C-NMR(CD₃OD，100MHz)δ176.07，151.5(d，J=246，13Hz)，150.8(d，J=243，12Hz)，141.74，125.79，118.16，118.02，101.43，75.90，73.12，72.46，72.02，71.63，70.33，68.35，52.18，43.44，37.46，36.20，33.37，33.26，32.68，31.06，31.02，30.96，30.89，30.81，30.73，30.67，30.62，30.39，27.30，27.21，23.29。C₄₁H₇₃F₂N₂O₈[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：759.5335，發現：759.5319。

合成1-O-(6-(4-硝基苯乙醯胺基)-6-去氧-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(3,4-二氟苯)十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(C20)

添加4-硝基苯乙酸(8.1 mg，0.045 mmol)、HBTU(34 mg，0.090 mmol)及NMM(20 μL，0.18 mmol)至C19(34 mg，0.045 mmol)之二氯甲烷/甲醇(1/1，3 mL)溶液中。於室溫攪拌16小時後，濃縮該混合物並以管柱色層分析法(二氯甲烷/甲醇=30/1至20/1)純化。將粗產物溶解於二氯甲烷/甲醇(1/1，3mL)中並添加碳酸矽矽膠(HOBT清除劑，100 mg)至該溶液中。於室溫攪拌1小時後，過濾該混合物並以二氯甲烷/甲醇(1/1)清洗。濃縮該濾液並在真空中乾燥以提供C20(13 mg，0.014 mmol，31%)之淡黃臘狀。¹H-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，200MHz)δ8.25(d，J=8.7Hz，2H)，7.68(d，J=8.7Hz，2H)，6.90-7.21(m，3H)，4.94(d，J=3.2Hz，1H)，4.20-4.26(m，1H)，3.77-3.92(m，5H)，3.58-3.74(m，6H)，2.63(t，J=7.4Hz，2H)，2.28(t，J=7.6Hz，2H)，1.30-1.81(m，42H)，0.98(t，J=6.8Hz，3H)。¹³C-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，50MHz)δ173.93，170.81，149.17(dd，J=246，13Hz)，148.05(dd，J=244，13Hz)，146.43，142.53，139.35，129.58，123.59，122.95，116.28，116.11，98.99，73.65，71.21，69.35，69.18，68.41，68.14，66.16，49.81，41.69，39.69，36.34，35.69，34.36，31.61，31.25，30.66，29.04，28.74，28.41，25.27，21.97，13.07。+39.3(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₄₉H₇₈F₂N₃O₁₁[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：922.5604，發現：922.5629。

合成1-O-(6-(2,4-二硝基苯乙醯胺基)-6-去氧-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(3,4-二氟苯)十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(C21)

以相似於合成C20之程序，使用化合物C19(34 mg，0.045 mmol)及2,4-二硝基苯乙酸(10 mg，0.045 mmole)做為起始材料以提供C21(4.0 mg，具無法方離之雜質，0.0041 mmol，9%)。¹H-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，600MHz)δ7.39-7.48(m，3H)，6.97-7.17(m，3H)，4.98(d，J=3.2Hz，1H)，4.24-4.31(m，1H)，3.59-3.93(m，10H)，2.65(t，J=7.4Hz，2H)，2.26-2.31(m，2H)，1.14-1.87(m，42H)，0.90-1.02(m，3H)。¹³C-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，150MHz)δ173.95，169.65，148.64，147.80，139.33，134.76，132.72，129.90，129.13，123.53，123.15，116.92，116.57，116.13，110.69，99.01，73.64，73.42，71.16，69.32，69.08，68.12，66.07，49.80，39.45，39.60，38.18，38.13，36.30，35.66，34.33，34.30，33.63，32.01，31.60，31.43，30.67，30.58，29.73，29.23，28.39，28.35，28.23，26.30，25.23，25.17，23.06，22.25，22.20，21.78，12.98。+47.1(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₄₉H₇₆F₂N₃O₁₃H[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：967.5455，發現：967.5485。

1-O-(6-(4-叔丁基苯乙醯胺基)-6-去氧-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(3,4-二氟苯)十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(C22)

以相似於合成C20之程序，使用化合物C19(34 mg，0.045 mmol)及4-叔丁基苯乙酸(8.6 mg，0.044 mmole)做為起始材料以提供C22(12 mg，0.013 mmol，29%)。mp：170℃。¹H-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，400MHz)δ7.47(d，J=8.0Hz，2H)，7.32(d，J=8.0Hz，2H)，6.98-7.22(m，3H)，4.97(d，J=3.2Hz，1H)，4.29-4.34(m，1H)，3.80-3.95(m，5H)，3.76(dd，J=10.8，4.4Hz，1H)，3.61-3.71(m，5H)，3.36(dd，J=7.8，13.8Hz，1H)，2.68(t，J=7.6Hz，2H)，2.33(t，J=7.6Hz，2H)，1.63-1.82(m，4H)，1.31-1.53(m，47H)，1.00(t，J=6.5Hz，3H)。¹³C-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，100MHz)δ173.91，172.88，149.40(dd，J=246，12Hz)，148.02(dd，J=243，13Hz)，139.36，131.28，124.96，123.57，116.21，116.05，99.06，73.79，71.30，69.35，68.97，68.40，68.20，66.42，49.84，41.82，39.39，35.72，34.37，33.66，31.66，31.25，30.65，30.38，29.14，29.09，29.05，29.03，28.97，28.89，28.83，28.75，28.71，28.68，28.42，25.28，25.24，21.96，13.06。+36.4(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₅₃H₈₈F₂N₂O₉[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：933.6380，發現：933.6435。

合成1-O-(6-(4-溴苯乙醯胺)-6-去氧-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(3,4-二氟苯)十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(C23)

以相似於合成C20之程序，使用化合物C19(34 mg，0.045 mmol)及4-溴苯醋酸(9.7 mg，0.044 mmole)做為起始材料以提供C23(15 mg，0.016 mmol，35%)之米白固體。mp=177℃。¹H-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，400MHz)δ7.54(d，J=8.4Hz，2H)，7.29(d，J=8.0Hz，2H)，6.97-7.20(m，3H)，4.97(d，J=3.6Hz，1H)，4.28-4.33(m，1H)，3.78-3.92(m，5H)，3.59-3.74(m，6H)，3.37(dd，J=7.6，13.6Hz，1H)，2.66(t，J=7.6Hz，2H)，2.31(t，J=7.6Hz，2H)，1.30-1.81(m，42H)，0.98(t，J=6.8Hz，3H)。¹³C-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，100MHz)δ173.90，171.91，149.53(dd，J=247，13Hz)，147.86(dd，J=245，12Hz)，139.35，133.70，130.98，130.29，123.58，120.22，120.22，116.18，116.02，99.03，73.77，71.26，69.34，69.08，68.38，68.15，66.32，49.81，41.48，39.51，35.68，34.35，31.63，31.23，30.62，29.11，29.08，29.01，28.95，28.87，28.81，28.73，28.68，28.66，28.40，25.25，25.22，21.94，13.03。+42.3(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₄₉H₇₈BrF₂N₂O₉[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：955.4859，發現：955.4920。

合成1-O-(6-(4-甲氧苯乙醯胺基)-6-去氧-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(3,4-二氟苯)十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(C24)

以相似於合成C20之程序，使用化合物C19(34 mg，0.045 mmol)及4-甲氧苯乙酸(7.5 mg，0.045 mmole)做為起始材料以提供C24(15 mg，0.017 mmol，38%)之米白固體。mp：172℃。¹H-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，400MHz)δ7.36(d，J=8.8Hz，2H)，7.12-7.26(m，2H)，7.01-7.09(m，3H)，5.02(d，J=3.6Hz，1H)，4.32-4.38(m，1H)，3.97(s，3H)，3.72-3.96(m，5H)，3.69-3.78(m，4H)，3.65(s，2H)，3.40(dd，J=7.8，14.0Hz，1H)，2.74(t，J=7.6Hz，2H)，2.38(t，J=7.6Hz，2H)，1.38-1.89(m，42H)，1.05(t，J=6.8Hz，3H)。¹³C-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，100MHz)δ173.91，173.06，149.59(dd，J=247，13Hz)，148.08(dd，J=244，13Hz)，158.27，129.40，129.66，126.43，123.61，116.29，116.12，114.55，113.62，99.08，73.92，71.39，61.41，69.03，68.41，68.24，66.43，54.47，49.78，41.57，39.46，35.82，34.46，31.80，31.33，30.71，29.22，29.17，29.12，29.11，29.05，28.96，28.90，28.82，28.78，28.75，28.49，25.34，25.31，22.04，13.19。+44.3(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₅₀H₈₁F₂N₂O₁₀[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：907.5859，發現：907.5890。

合成1-O-(6-(3,4-二(三氟甲基)苯-乙醯胺)-6-去氧-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(3,4-二氟苯基)十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(C25)

以相似於合成C20之程序，使用化合物C19(34 mg，0.045 mmol)及3,4-二(三氟甲基)苯乙酸(12 mg，0.045 mmole)做為起始材料以提供C25(11 mg，0.011 mmol，24%)之米白固體。mp：180℃¹H-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，400MHz)δ7.98(s，2H)，7.91(s，1H)，769-7.22(m，3H)，5.01(d，J=3.6Hz，1H)，4.28-4.33(m，1H)，3.84-3.99(m，5H)，3.83(s，2H)，3.78(dd，J=4.2，10.8Hz，1H)，3.22-3.32(m，3H)，3.42-3.51(m，1H)，2.69(t，J=7.6Hz，2H)，2.33(t，J=7.4Hz，2H)，1.39-1.82(m，42H)，1.00(t，J=6.8Hz，3H)。(¹³C-NMRCDCl₃/CD₃OD=1/1，100MHz)δ174.04，170.56，143.17，139.37，137.65，131.13，130.80，129.10，124.18，123.56，121.47，120.09，116.22，116.06，114.50，99.07，73.77，71.32，69.40，69.27，68.42，68.20，66.30，49.99，41.14，39.78，35.75，34.39，31.73，31.27，30.66，29.14，29.09，29.04，28.99，28.88，28.75，28.71，28.69，28.42，25.29，25.24，21.98，13.08。+40.1(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₅₁H₇₇F₈N₂O₉[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：1013.5501，發現：1013.5567。

合成1-O-(6-(3,4-二氟苯乙醯胺)-6-去氧-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(3,4-二氟苯)十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(C26)

以相似於合成C20之程序，使用化合物C19(34 mg，0.045 mmol)及3,4-二氟苯醋酸(7.7 mg，0.045 mmole)做為起始材料以提供C26(17 mg，0.019 mmol，42%)之米白固體。mp：182℃¹H-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，400MHz)δ6.97-7.43(m，6H)，4.97(d，J=3.6Hz，1H)，4.28(q，J=4.4，9.6Hz，1H)，3.83-4.01(m，4H)，3.80(dd，J=3.2，10.0Hz，1H)，3.71(dd，J=4.4，10.6Hz，1H)，3.60-3.68(m，3H)，3.59(s，2H)，3.38(dd，J=8.0，13.6Hz，1H)，2.66(t，J=7.6Hz，2H)，2.30(t，J=7.6Hz，2H)，1.32-1.81(m，42H)，0.97(t，J=6.8Hz，3H)。¹³C-NMRCDCl₃/CD₃OD=1/1，100MHz)δ173.92，171.63，150.67，150.03，149.13，148.25，147.65，146.72，139.34，131.81，124.72，123.54，117.52，117.34，116.97，116.59，116.42，116.25，116.08，115.93，99.02，73.75，71.23，69.34，69.15，68.38，68.14，66.24，49.82，41.06，39.57，35.66，34.33，31.63，31.23，30.61，29.10，29.07，29.00，28.94，28.85，28.79，28.71，28.65，28.38，25.24，25.20，21.93，13.01。+53.8(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₄₉H₇₇F₄N₂O₉[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：913.5565，發現：913.5606。

合成1-O-(6-(3-三氟甲苯-乙醯胺)-6-去氧-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(3,4-二氟苯)十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(C27)

以相似於合成C20之程序，使用化合物C19(34 mg，0.045 mmol)及3-三氟甲苯醋酸(9.2 mg，0.045 mmole)做為起始材料以提供C27(12 mg，0.013 mmol，29%)之米白固體。mp：157℃。¹H-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，400MHz)δ6.96-7.82(m，7H)，4.96(d，J=3.6Hz，1H)，4.25-4.30(m，1H)，4.03-4.10(m，1H)，3.77-3.91(m，5H)，3.53-3.74(m，5H)，3.36-3.44(m，1H)，2.65(t，J=7.6Hz，2H)，2.29(t，J=7.6Hz，2H)，1.27-1.76(m，42H)，0.97(t，J=6.8Hz，3H)。¹³C-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，100MHz)δ174.52，172.19，150.04(dd，J=247，13Hz)，148.52(dd，J=244，13Hz)，139.90，136.43，132.64，129.02，127.67，125.80，124.17，116.76，116.60，111.27，99.64，74.33，71.87，69.93，69.73，68.98，68.76，66.90，60.57，50.44，42.27，40.16，36.25，34.92，32.20，31.82，31.21，29.68，29.65，29.59，29.53，29.44，29.38，29.30，29.24，28.97，25.83，25.80，22.52，13.60。+47.4(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₅₀H₇₈F₅N₂O₉[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：945.5627，發現：945.5611。

合成1-O-(6-(4-甲苯乙醯胺)-6-去氧-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(3,4-二氟苯)十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(C28)

以相似於合成C20之程序，使用化合物C19(34 mg，0.045 mmol)及4-甲苯醋酸(6.8 mg，0.045 mmole)做為起始材料以提供C28(11 mg，0.012 mmol，27%)之米白固體。mp：171℃。¹H-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，400MHz)δ7.28-44(m，4H)，7.12-7.26(m，2H)，7.03-7.08(m，1H)，5.01(d，J=3.6Hz，1H)，4.32-4.41(m，1H)，3.83-3.95(m，5H)，3.67-3.79(m，3H)，3.66(s，2H)，3.40(dd，J=7.6，13.6Hz，1H)，2.73(t，J=7.6Hz，2H)，2.37(t，J=7.6Hz，2H)，1.32-1.87(m，42H)，1.05(t，J=6.8Hz，3H)。¹³C-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，100MHz)δ173.94，172.96，149.83(dd，J=247，13Hz)，148.02(dd，J=244，13Hz)，139.42，136.24，131.26，128.86，128.47，123.42，116.31，116.15，99.10，73.89，71.43，69.40，68.98，68.41，68.25，66.49，49.82，42.07，39.42，35.83，34.47，31.78，31.34，30.73，29.23，29.19，29.12，29.06，28.97，28.92，28.84，28.80，28.77，28.51，25.35，25.32，22.06，20.10，13.22。+31.8(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₅₀H₈₁F₂N₂O₉[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：891.5910，發現：891.5988。

合成1-O-(6-(3-甲苯乙醯胺)-6-去氧-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(3,4-二氟苯)十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(C29)

以相似於合成C20之程序，使用化合物C19(34 mg，0.045 mmol)及3-甲苯醋酸(6.8 mg，0.045 mmole)做為起始材料以提供C29(14 mg，0.016 mmol，35%)之米白固體。mp：167℃。¹H-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，400MHz)δ7.18-7.51(m，7H)，5.08(d，J=4.0Hz，1H)，4.36-4.43(m，1H)，3.91-4.02(m，5H)，3.23-3.35(m，4H)，3.73(s，2H)，3.47(dd，J=7.8，13.8Hz，1H)，2.79(t，J=7.8Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.43(t，J=7.6Hz，2H)，1.46-1.94(m，42H)，1.11(t，J=6.8Hz，3H)。¹³C-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，100MHz)δ173.96，172.85，149.52(dd，J=245，13Hz)，148.13(dd，J=243，13Hz)，139.43，137.90，134.27，129.41，128.13，127.37，125.61，123.67，116.35，116.19，99.15，73.99，71.49，69.44，69.00，68.41，68.30，66.53，49.88，42.50，39.46，35.89，34.52，31.91，31.39，30.76，29.28，29.23，29.11，29.01，28.96，28.88，28.84，28.81，28.55，25.38，25.36，22.11，13.29。+36.8(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₅₀H₈₁F₂N₂O₉[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：891.5910，發現：891.5950。

合成1-O-(6-(2-甲苯乙醯胺)-6-去氧-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(3,4-二氟苯)十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(C30)

以相似於合成C20之程序，使用化合物C19(34 mg，0.045 mmol)及2-甲苯醋酸(6.8 mg，0.045 mmole)做為起始材料以提供C30(16 mg，0.018 mmol，40%)之米白固體。mp：182℃。¹H-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，400MHz)δ7.31-7.37(m，4H)，7.01-7.26(m，3H)，4.99(d，J=3.6Hz，1H)，4.30-4.35(m，1H)，3.83-3.94(m，5H)，3.68-3.75(m，6H)，3.40(dd，J=8.0，13.8Hz，1H)，2.72(t，J=7.8Hz，2H)，2.45(s，3H)，2.36(t，J=7.6Hz，2H)，1.32-1.87(m，42H)，1.04(t，J=6.8Hz，3H)。¹³C-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，100MHz)δ173.86，172.42，149.48(dd，J=246，13Hz)，147.94(dd，J=243，13Hz)，139.41，136.38，132.67，129.91，129.65，126.99，125.79，123.63，116.28，116.11，99.15，73.91，71.38，69.38，69.11，68.35，68.20，66.56，49.74，40.27，39.49，35.80，34.45，31.78，31.32，30.70，29.21，29.16，29.10，29.04，28.95，28.90，28.81，28.77，28.74，28.48，25.33，25.29，22.03，18.65，13.17。+38.3(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。C₅₀H₈₁F₂N₂O₉[M+H]⁺之HRMS(ESI)計算值：891.5910，發現：891.5987。

合成1-O-(6-(2-萘基乙醯胺)-6-去氧-α-D-半乳糖哌喃糖苷)-2-(11-(3,4-二氟苯)十一醯基)胺基-D-核糖基-1,3,4-十八烷三元醇(C31)

以相似於合成C20之程序，使用化合物C19(34 mg，0.045 mmol)及2-萘基醋酸(8.4 mg，0.045 mmole)做為起始材料以提供C31(12 mg，0.013 mmol，29%)之白色固體。mp：178℃。¹H-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，400MHz)δ7.85-8.04(m，3H)，7.40-7.69(m，4H)，7.05-7.29(m，3H)，5.03(d，J=3.6Hz，1H)，4.31-4.40(m，1H)，3.87-4.01(m，6H)，3.72-3.81(m，4H)，3.46(dd，J=7.8，14.0Hz，1H)，2.76(t，J=7.6Hz，2H)，2.38(t，J=8.0Hz，2H)，1.32-1.90(m，42H)，1.08(t，J=6.6Hz，3H)。¹³C-NMR(CDCl₃/CD₃OD=1/1，150MHz)δ173.92，172.58，149.54(dd，J=244，12Hz)，147.93(dd，J=240，13Hz)，142.73，139.39，133.06，131.96，127.78，127.34，127.01，126.97，126.48，125.61，125.20，123.60，123.30，123.14，117.04，116.24，116.09，110.83，99.07，73.85，71.38，69.38，69.05，68.42，68.21，66.45，49.81，42.35，39.52，35.75，34.41，31.74，31.29，30.67，29.72，29.18，29.13，29.07，29.01，28.92，28.68，28.78，28.72，28.45，25.30，25.28，22.00，13.12。+8.3(c1.0，CH₂Cl₂/CH₃OH：1/1)。

合成化學式(1)之化合物

若干醣鞘脂被合成及測試NKT細胞活化作用。化合物之結構係如化學式1。

其中R選自於表1，以提供相應之化合物。

實例2 抗原呈遞細胞(APC)活化作用

使用A20CD1d細胞及mNK1.2細胞分別做為APC及效應器細胞。使用Guava ViaCount試劑以測定生存力及具Guava EasyCyte Plus之存活細胞數。使用Mouse IL-2 DuoSet ELISA Development系統以偵測IL-2之生產。於37℃共培養細胞及醣脂並在培養24小時後蒐集上清液。以及，培養2天後，採集細胞以測定生存力，而結果顯示這些醣鞘脂沒有毒性。如圖6所示，在此聯結，所有的測試化合物都展現APC活化作用的活性。

IFN-γ及II-4細胞激素分泌

犧牲雌性C57BL/6小鼠(16w4d)並採集其脾臟以做試驗。於37℃共培養細胞及醣脂3天，並在培養3天後(約60小時)蒐集上清液。接著，添加阿爾瑪藍(alarma Blue)(5%/200ul)，培養細胞7小時以測定細胞之增生。使用小鼠IL-4及IFN-γ Duo Set ELISA Development系統以測定細胞激素生產。在此試驗中，DMSO係陰性對照組而KRN-7000係陽性對照組。如圖7-9所示，化合物已顯示傾向Th1細胞激素分泌譜(表達模式)，指出其抗腫瘤、抗病毒/抗菌、佐劑活性方面之可應用性。

本說明書中所有引用之文獻及專利申請案以引用的方式併入本文中，由如每獨立文獻或專利申請案被特定且獨立地指出以引用的方式併入。

雖然前述發明已以明確理解之目的藉由圖說及實例詳盡地敘述，熟悉此一行業技藝人士依本發明之教示，可明顯知道某種變形與修飾是可在不離所附之申請專利範圍之精神或範疇下被做成的。

以下圖式為本說明書之一部份，且為進一步證明本揭露內容的某些態樣而被涵蓋其中，藉由參考此處所呈之一或多個圖式結合特定具體實施例之詳細說明，可更了解本發明。

圖1係描述C34，A15-21之合成的簡明示意圖。流程圖1。試劑及條件：(a)TfN₃，K₂CO₃，CuSO₄，DCM，MeOH，H₂O；(b)氯化三苯甲基，三乙胺，甲苯；(c)BnCl，NaH，DMF，甲苯；(d)HCl，甲苯，MeOH；(e)A5，Me₂S₂-Tf₂O，THF，4 MS；(f)LiAlH₄，THF；(g)RCO₂H，HBTU，NMM，DCM；(h)Pd(OH)₂，H₂，MeOH，DCM。

圖2係描述A23-A25之合成的簡明示意圖。流程圖2。試劑及條件：(a)Pd(OH)₂，H₂(80 psi)，MeOH，DCM，AcOH；(b)RCO₂H，HBTU，NMM，DCM MeOH。

圖3係描述化學式(4)之合成的簡明示意圖。流程圖3。

圖4係描述化合物C5-C7之合成的簡明示意圖。流程圖4。試劑及條件：(a)PPh₃，THF，H₂O；(b)Ph(CH₂)_nCO₂H，HBTU，NMM，DCM；(c)Pd(OH)₂，H₂，DCM，MeOH。

圖5係描述化合物C20-C31之合成的簡明示意圖。流程圖5。試劑及條件：(a)TsCl，吡啶；(b)NaN₃，DMF；(c)PPh₃，THF，H₂O；(d)RCH₂CO₂H，HBTU，NMM，MeOH，DCM。

圖6顯示在A20CD1d及mNK1.2細胞系統中醣鞘脂誘發之IL-2分泌。數據為平均數+標準差；"-"指無化合物。

圖7顯示來自雌性C57BL/6小鼠之脾細胞所導致之INF-r細胞激素分泌。

圖8顯示來自雌性C57BL/6小鼠之脾細胞所導致之IL-4細胞激素分泌。

圖9顯示得自圖7與圖8之比較的細胞激素分泌比例。

Claims

一種製備化學式(1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類的方法，其中R₁為OH；X為C₈烷基；R₃為OH或H；R₄為OH或H；以及R₅為苯基、經取代苯基、吡啶基或經取代吡啶基；其中該方法包含：(a)以化學式(6)之化合物與化學式(7)之化合物在路易士酸的存在下反應，以產生化學式(5)之化合物其中PG係羥基保護基，以及LG係下列化學式之離去基： (b)還原化學式(5)之化合物，以產生化學式(3)之化合物 (c)偶合化學式(3)之化合物至化學式(4)之化合物：或其醫藥上可接受之鹽類，以產生化學式(2)之化合物以及(d)對化學式(2)之化合物去保護，以提供化學式(1)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽類。
根據申請專利範圍第1項之方法，其中該路易士酸為TMSOTf、Tf₂O、BF₃．OEt₂、TfOH或Me₂S₂-Tf₂O。
根據申請專利範圍第1項之方法，其中分子篩存在於該反應步驟(a)中。
根據申請專利範圍第1項之方法，其中該還原步驟(b)係藉由使用氫化鋰鋁、硼氫化鈉、甲硼烷錯合物、膦錯合物、酵素還原、氫化作用或轉移氫化作用而達成。
如申請專利範圍第1項之方法，其中化學式(2)之化合物係以氫化催化劑在氫中去保護。
根據申請專利範圍第5項之方法，其中該氫化催化劑係Pd/C、Pd(OH₂)或雷氏鎳。
根據申請專利範圍第1項之方法，其中化學式(1)之化合物係具有化學式：
一種具以下化學式之一的化合物，或其鹽類。
一種化學式(6)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽類，其中PG係羥基保護基，以及LG係下列化學式之之離去基：
一種製備化學式(5)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類的方法，包含以化學式(6)之化合物與化學式(7)之化合物在路易士酸的存在下反應，其中PG係羥基保護基，以及LG係下列化學式之之離去基：
根據申請專利範圍第10項之方法，其中該路易士酸為TMSOTf、Tf₂O、BF₃．OEt₂、TfOH或Me₂S₂-Tf₂O。
根據申請專利範圍第10項之方法，進一步包含還原化學式(5)之化合物以產生化學式(3)之化合物
根據申請專利範圍第12項之方法，進一步包含以化學式(3)之化合物與化學式(4)之化合物反應或其醫藥上可接受之鹽類，其中X為C₈烷基或C₈烯基；R₃為H或OH；R₄為H或OH；以及R₅為苯基、經取代苯基、吡啶基或經取代吡啶基，以提供化學式(2)之化合物：
根據申請專利範圍第13項之方法，進一步包含以氫與氫化催化劑與化學式(2)之化合物反應，以提供化學式(1)之化合物或其醫藥上可接受之鹽類其中R₁為OH；X為C₈烷基；R₃為OH或H；R₄為OH或H；以及R₅為苯基、經取代苯基、吡啶基或經取代吡啶基。
根據申請專利範圍第1項之方法，其中化學式(1)之化合物係：或其醫藥上可接受之鹽類。
根據申請專利範圍第1項之方法，其中化學式(3)之化合物係：
根據申請專利範圍第1項之方法，其中化學式(5)之化合物係：
根據申請專利範圍第1項之方法，其中化學式(4)之化合物係：