ES2345377B1 - Compuestos aminociclitoles, procedimiento de obtencion y usos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos aminociclitoles, procedimiento de
obtención y usos.
Compuestos aminociclitoles y sus usos como
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades
asociadas con alteraciones en las células iNKT, más concretamente a
enfermedades autoinmunes, cáncer, infecciones causadas por
microorganismos patógenos o enfermedades inflamatorias. Además, la
invención se refiere al procedimiento de obtención de dichos
compuestos.
Description
Compuestos aminociclitoles, procedimiento de
obtención y usos.
La presente invención se refiere a los
compuestos de fórmula general (I) y a sus usos como composiciones
farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades asociadas con
alteraciones en las células iNKT. Además, la invención se refiere al
procedimiento de obtención de dichos compuestos. Por tanto, la
invención se puede englobar en el campo químico y/o
farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células T asesinas naturales NKT (del inglés
natural killer T cells) son una clase de linfocitos que regula una
amplia gama de respuestas inmunes. Una subclase de células NKT, las
células NKT invariantes (iNKT), reconocen antígenos de tipo
glicolipídico presentados por proteínas MHC CD1d y que participan en
diversas respuestas inmunes mediante la promoción de la secreción de
citoquinas. El papel de estas células ha sido descrito en la
regulación de la autoinmunidad, la respuesta a los tumores, las
infecciones microbianas y la patogenia de procesos inflamatorios
como el asma.
El glicolípido sintético
\alpha-galactosilceramida
(\alpha-GalCer) fue el primer antígeno conocido
presentado por CD1d que estimula el receptor de células T invariante
(TCR), expresadas por las células iNKT.
\alpha-GalCer es un análogo estructural optimizado
de compuestos antitumorales aislados a partir de esponjas marinas
que contiene una galactosa unida al hidroxilo primario de
fitoceramida en configuración alfa, y que se encuentra acilada en el
nitrógeno con ácidos grasos de cadena larga. Desde su
descubrimiento, \alpha-GalCer ha sido el prototipo
de antígeno para la estimulación de células iNKT, aunque otros
glicolípidos que actúan como antígenos presentados por proteínas CD1
han sido también identificados. La excepcional potencia de
\alpha-GalCer en la estimulación de células NKT
origina una serie de respuestas biológicas, derivadas de la
liberación simultánea de citoquinas de tipo Th1 y Th2, que ejercen
efectos celulares opuestos y determinan una fase de anergia antes de
recuperar el equilibrio homeostático, limitando la eficacia de
\alpha-GalCer como inmunomodulador.
Por otra parte, los determinantes estructurales
de la interacción del glicolípido con la proteína presentadora CD1d
son conocidos, y también la estructura cristalina del complejo de la
\alpha-GalCer unida a las proteínas CD1d y TCR.
Estos estudios estructurales muestran que la ceramida se une a CD1d
en dos bolsillos hidrófobos donde se insertan las cadenas de los
lípidos, mientras que una red de enlaces de hidrógeno bloquea la
posición de la galactosa, que sobresale del sitio de unión y se
presenta al TCR para su reconocimiento, donde los grupos hidroxilo
del glicolípido desempeñan un papel fundamental.
La extraordinaria potencia de la estimulación de
las células NKT por \alpha-GalCer no está exenta
de problemas, hecho que ha impulsado el diseño y síntesis de
compuestos similares con el fin de mejorar sus propiedades
biológicas, incluso a expensas de la obtención de compuestos menos
potentes, y dirigido principalmente a la modulación de la proporción
Th1/Th2 en la producción de citoquinas inducidas.
Se han descrito varios enfoques para el diseño
de compuestos análogos de \alpha-GalCer,
principalmente en relación con las variaciones en la longitud y
naturaleza de los lípidos (cfr. C. McCarthy, et al., J Exp
Med 2007, 204, 1131; M. Trappeniers, et al., Chem Med
Chem 2008, 3, 1061; K. Fuhshuku, et al., Bioorg Med
Chem 2008, 16, 950; T. Tashiro, et al., Bioorg Med
Chem 2008, 16, 8896) o la sustitución de la galactosa por otros
mono o polisacáridos (cfr. T. Kawano et al., Science
1997, 278, 1626) y otras diversas sustituciones relacionadas (cfr.
US2007238871A1). Algunos análogos de \alpha-GalCer
con grupos lineales no glicosídicos son capaces de activar células
iNKT e inducen respuestas inmunológicas, lo que demuestra que es
posible la modulación de los efectos del glicolípido después de la
introducción de modificaciones estructurales en el anillo de
galactosa de \alpha-GalCer (cfr. J. D. Silk et
al., J Immunol 2008, 180, 6452; R. W. Franck, Acc Chem
Res 2006, 39, 692).
A la vista de lo anteriormente expuesto, sería
conveniente el descubrimiento de compuestos nuevos de tipo
glicolípido o bien análogos de glicolípidos conocidos, tales como la
\alpha-GalCer, que permitan la modulación de la
respuesta inmune mediada por células y que sean de utilidad para el
desarrollo de medicamentos, adyuvantes, vacunas y para cualquier
inmunoterapia diseñada para estimular las células NKT.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona compuestos
análogos de glicolípidos capaces de estimular y activar células NKT
con producción preferente de citoquinas de tipo Th2. La estructura
de estos compuestos consiste en la presencia de una ciclohexilamina
polihidroxilada unida al hidroxilo primario de un lípido de tipo
ceramida por un enlace amina secundaria.
\newpage
Un primer aspecto de la presente invención se
refiere a los compuestos de fórmula general (I) o sus isómeros, sus
sales y/o solvatos de los mismos (a partir de ahora compuestos de la
invención):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- R^{1} es un grupo alquilo (C_{5}-C_{35}), sustituido o no sustituido.
- R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan de la lista que comprende hidrógeno (H), hidroxilo (OH), alcoxilo (OR_{a}) o alquilo (C_{1}-C_{6}), sustituido o no sustituido;
- R^{6} se selecciona de la lista que comprende los siguientes grupos, sustituidos o no sustituidos, alquilo (C_{5}-C_{35}), arilo, cicloalquilo o heterociclo; y
- - - - - representa la existencia o no de un doble enlace.
\vskip1.000000\baselineskip
El término "alquilo" se refiere en la
presente invención en el caso de R^{1} y/o R^{6}, a cadenas
alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 6 a 35 átomos de
carbono. En el caso de R^{2}, R^{3}, R^{4} y/o R^{5}, el
término alquilo se refiere a cadenas alifáticas, lineales o
ramificadas, que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo,
metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo,
terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, aunque preferiblemente tienen de 1 a 3
átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente
sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno,
hidroxilo, azida, ácido carboxílico o por un grupo, sustituido o no
sustituido, seleccionado entre: arilo, hidroxilo, amino, amido,
éster, ácido carboxílico, éter, tiol, acilamino o carboxamido.
Cuando el grupo alquilo esta sustituido por un arilo se describe
como "arilalquilo", como por ejemplo, y no limitativamente, en
el caso de un grupo bencilo.
El término "alcoxilo" se refiere en la
presente invención a un grupo de fórmula -OR_{a} en la que
R_{a} es un alquilo (C_{1}-C_{8}), como por
ejemplo, y no limitativamente, metoxilo, etoxilo o propoxilo.
Preferiblemente el alcoxilo es un metoxilo.
El término "arilo" se refiere en la
presente invención a una cadena carbocíclica aromática, que tiene de
6 a 18 átomos de carbono, pudiendo ser de anillo único ó múltiple,
en este último caso con anillos separados y/o condensados. Se pueden
dar como ejemplos de grupo arilo, pero no limitativamente, los
grupos: fenilo, naftilo, indenilo, etc. Preferiblemente el grupo
arilo es un fenilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical
estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, que está
saturado o parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de
carbono e hidrógeno, tal como ciclopentilo, ciclohexilo o
adamantilo.
El término "heterociclo" se refiere, en la
presente invención, a un radical estable monocíclico o bicíclico de
3 a 10 miembros, que está insaturado, saturado o parcialmente
saturado, y que consiste en átomos de carbono y de al menos un
heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno,
oxígeno o azufre. Preferiblemente el heteroátomo es nitrógeno, y más
preferiblemente el ciclo es un anillo de 5 ó 6 miembros. Ejemplos de
heterocicloalquilos pueden ser, no limitativamente: piperidina,
piperazina, purina, pirazolina o pirrolidina.
En una realización preferida de los compuestos
de la invención, R^{1} es un grupo alquilo
(C_{7}-C_{25}).
\newpage
En otra realización preferida de los compuestos
de la invención, R^{2}, R^{3}, R^{4} y/o R^{5} son
hidroxilo. Más preferiblemente R^{4} es hidroxilo y/o R^{5} es
hidrógeno y/o R^{3} es hidroxilo o hidroxialquilo, más
preferiblemente dicho hidroxialquilo (R^{3}) es un hidroximetilo
y/o R^{2} es hidrógeno, un grupo hidroxilo o alcoxilo, en cuyo
caso dicho alcoxilo es más preferiblemente metoxilo.
En otra realización preferida de los compuestos
de la invención, R^{6} es un grupo alquilo
(C_{10}-C_{20}).
En una realización más preferida los compuestos
de la invención se seleccionan de la lista que comprende:
(2S,3S,4R)-2-octanamido-1-(1'rs,2'RS,3'SR,4'SR,5'RS,6'SR)-2',3',4',5',6'-pentahidroxiciclohexilaminooctade-
cano-3,4-diol;
cano-3,4-diol;
(2S,3S,4R)-2-Hexacosanamido-1-(1'rs,2'RS,3'SR,4'sr,5'RS,6'SR)-2',3',4',5',6'-pentahidroxiciclohexilaminooc-
tadecano-3,4-diol;
tadecano-3,4-diol;
(2S,3S,4R)-2-octanamido-1-(1'R,2'S,3'R,4'S,5'S,6'S)-2,,3',4',5',6'-pentahidroxiciclohexilaminooctadecano-3,
4-diol;
4-diol;
(2S,3S,4R)-2-Hexacosanamido-1-(1'R,2'S,3'R,4'S,5'S,6'S)-2,3,4,5,6-pentahidroxiciclohexilaminooctadecano-3,
4-diol;
4-diol;
(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-(1'S,2'S,3'R,4'R,5'S)-2,3,4,5,-tetrahidroxiciclohexilaminooctadecano-3,4-diol;
(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-(1'R,2'S,3'R,4'R,5'S)-2,3,4,5,-tetrahidroxiciclohexilaminooctadecano-3,4-diol;
(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-(1'S,2'S,3'R,4'R,5'S,6'S)-2,3,4,5,-tetrahidroxi-6-metoxiciclohexilaminoocta-
decano-3,4-diol;
decano-3,4-diol;
(2S,3S,4R)-2-Hexacosanamido-1-(1'S,4'S,5'S,6'S)-4'-5',6'-trihidroxiciclohexenilaminooctadecano-3,4-diol;
(2S,3S,4R)-2-Hexacosanamido-1-(1'S,4'S,5'S,6'S)-4',5',6'-trihidroxiciclohexilaminooctadecano-3,4-diol;
(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-((1'S,2'S,3'S,4'S,5'S,6'R)-5-hidroximetil-2,3,4,6,-tetrahidroxiciclohexilamino)
octadecano-3,4-diol;
octadecano-3,4-diol;
(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-((1'S,2'S,3'S,4'S,5'R)-5-hidroximetil-2,3,4,-trihidroxiciclohexilamino)octadecano-3,4-diol;
(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-((1'R,2'S,3'S,4'S,5'R)-5-hidroximetil-2,3,4,-trihidroxiciclohexilamino)octadecano-3,4-diol;
o
cualquiera de sus sales, preferiblemente
clorhidratos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a los compuestos de la fórmula general (I) para su uso en la
elaboración de un medicamento o composición farmacéutica,
preferiblemente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades
autoinmunes, cáncer, infecciones causadas por microorganismos
patógenos, enfermedades inflamatorias, y, en general, de cualquier
enfermedad cuyo tratamiento y/o prevención es susceptible de
beneficiarse de las actividades biológicas mostradas por los
productos descritos en la presente invención a través de la
estimulación de células iNTK, o bien a una sal, derivado o solvato
de los mismos, o bien a un profármaco farmacéuticamente aceptable de
los mismos.
Los compuestos de la fórmula general (I),
también se pueden utilizar para la elaboración de vacunas o
adyuvantes de vacunación u otros métodos de activación de la
respuesta del sistema inmunitario conocidos por un experto en la
materia.
Las enfermedades infecciosas causadas por
microorganismos patógenos pueden ser infecciones víricas como por
ejemplo gripe, SIDA o hepatitis; infecciones bacterianas como por
ejemplo clamidiosis, tuberculosis, estreptococosis, o
pseudomoniasis; o infecciones parasitarias como por ejemplo
leishmaniosis, malaria o tripanosomiasis.
Las enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias
se pueden seleccionar de la lista que comprende, no limitativamente,
lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus de tipo 1, esclerosis
múltiple, síndrome de Sjögren, artritis reumatoide, asma, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC, o bien COPD en sus siglas en
inglés), colitis crónica o diversas alergias.
El término "cáncer" o "canceroso" tal
y como se utiliza en la presente descripción, se refiere a una
alteración de las células tumorales que tienen capacidad de invadir
tejidos o de producir metástasis en lugares distantes del tumor
primario. Son ejemplos de cáncer, no limitativamente: cáncer de
mama, cánceres ginecológicos, cáncer de colon, cáncer de próstata,
cáncer de piel, cáncer hepatocelular, cáncer de pulmón, cáncer de
esófago, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga,
cáncer de hígado, cáncer del tracto urinario, cáncer tiroideo,
cáncer renal, melanoma, cáncer de cerebro, sarcoma, linfoma o
leucemia.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (I) pueden incluir isómeros,
dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z,
E), incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de la
presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o
diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen
dentro del alcance de la presente invención, es decir, el término
isómero también se refiere a cualquier mezcla de isómeros, como
diastereómeros, racémicos, etc., incluso a sus isómeros ópticamente
activos o las mezclas en distintas proporciones de los mismos. Los
enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas,
pueden separarse mediante técnicas convencionales.
Tal como aquí se utiliza, el término
"derivado" incluye tanto a compuestos farmacéuticamente
aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (I) que
pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como
derivados farmacéuticamente no aceptables ya que éstos pueden ser
útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables.
La naturaleza del derivado farmacéuticamente aceptable no es
crítica, siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable.
Asimismo, dentro del alcance de esta invención
se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (I). El
término "profármaco" tal como aquí se utiliza incluye a
cualquier compuesto derivado de un compuesto de fórmula (I)
-por ejemplo y no limitativamente: ésteres (incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc.), carbamatos, amidas, etc.- que al ser administrado a un individuo puede ser transformado directa o indirectamente en dicho compuesto de fórmula (I) en el mencionado individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de fórmula (I) cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación del compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
-por ejemplo y no limitativamente: ésteres (incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc.), carbamatos, amidas, etc.- que al ser administrado a un individuo puede ser transformado directa o indirectamente en dicho compuesto de fórmula (I) en el mencionado individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de fórmula (I) cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación del compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos de la invención pueden estar en
forma cristalina como compuestos libres o como solvatos. En este
sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza,
incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir,
solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en
la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no
aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de
solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del
solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando
sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el
solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos
convencionales de solvatación conocidos por los expertos en la
materia.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de
fórmula (I), sus derivados isómeros, sales, profármacos o solvatos,
se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente
aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de
pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos
farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no
incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación
normales. Los niveles de pureza para el principio activo son
preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al
70%, y todavía más preferiblemente superiores al 90%. En una
realización preferida, son superiores al 95% de compuesto de fórmula
(I), o de sus sales, solvatos o profármacos.
Los compuestos de la presente invención de
formula (I) pueden ser obtenidos o producidos mediante una vía
sintética química u obtenidos a partir de una materia natural de
distinto origen.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un procedimiento de obtención de los compuestos de la invención de
fórmula (I) o un isómero, sus sales y/o solvato del mismo, que
comprende los siguientes pasos que se resumen en el esquema 1:
- A)
- preparación de aminociclitoles de fórmula general (II), por:
- A1)
- reducción de ciclohexil o ciclohexenil azidas (fórmula general (III)) en los que los sustituyentes hidroxilo se han bloqueado con un grupo protector (PG), preferentemente bencilo, o
- A2)
- por sustitución de haluros o sulfonatos de ciclohexilo o ciclohexenilo (fórmula general (IV)) con amoniaco u otras aminas en los que los sustituyentes hidroxilo se han bloqueado con un grupo protector (PG), preferentemente bencilo;
- B)
- activación de fitoesfingosina o moléculas análogas mediante la preparación de:
- B1)
- aldehídos (VI), en los que los sustituyentes hidroxilo se han bloqueado con un grupo protector, preferentemente bencilo, o
- B2)
- mediante la formación de aziridinas (V), en las que los sustituyentes hidroxilo del diol se han bloqueado con un grupo protector, preferentemente bencilo o isopropilideno.
- C)
- acoplamiento de los aminociclitoles obtenidos según el paso (A) con:
- C1)
- los aldehídos obtenidos en el paso (B1) mediante aminación reductiva; ó
- C2)
- ataque nucleofílico sobre las aziridinas derivadas de fitoesfingosina, obtenidas en el paso (B2); y
- D)
- acilación de la amina presente en la fitoesfingosina con ácidos carboxílicos o sus derivados seguida de la eliminación de los grupos protectores.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Donde:
- R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} están descritos anteriormente; X es un haluro o sultanato; y PG es un grupo protector.
Otro aspecto más de la presente invención se
refiere a una composición farmacéutica útil para el tratamiento y/o
prevención de enfermedades a través de la estimulación de las
células iNKT, en adelante composición farmacéutica de la invención,
que comprende un compuesto o mezcla de compuestos de fórmula (I), en
cantidad terapéuticamente efectiva, o una sal, profármaco, solvato,
derivado o estereoisómero de los mismos farmacéuticamente aceptable,
junto con un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente
aceptable, para la administración a un paciente.
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente
aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los
adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la materia y
utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones
terapéuticas.
En el sentido utilizado en esta descripción, la
expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la
cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la acción
terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas,
calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá
determinada, entre otras causas, por las características propias de
los compuestos, incluyendo la edad, estado del paciente, la
severidad de la alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia de
administración.
Los compuestos descritos en la presente
invención, sus derivados, sales, profármacos y/o solvatos así como
las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser
utilizados junto con otros fármacos, o principios activos,
adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos
fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición
farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma
de una composición separada para su administración simultánea o no a
la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de
fórmula (I), o un profármaco, solvato, derivado o sus sales.
En otra realización particular, dicha
composición terapéutica se prepara en forma de una forma sólida o
suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. La
composición terapéutica proporcionada por esta invención puede ser
administrada por cualquier vía de administración apropiada, para lo
cual dicha composición se formulará en la forma farmacéutica
adecuada a la vía de administración elegida. En una realización
particular, la administración de la composición terapéutica
proporcionada por esta invención se efectúa por vía oral, tópica,
rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal,
intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.).
El uso de los compuestos de la invención es
compatible con su uso en protocolos en que los compuestos de la
fórmula (I), o sus mezclas se usan por sí mismos o en combinaciones
con otros tratamientos o cualquier procedimiento médico.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración,
y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
Fig. 1.- Muestra los análisis por citometría de
flujo de esplenocitos de ratón incubados con diferentes compuestos
durante 5,5 días. Los compuestos fueron ensayados a una
concentración final de 1 \mug/mL en medio completo con 1% de
metanol (MeOH), mientras que la \alpha-GalCer
(\alphaGC) se usó a 0.2 \mug/mL. Los cultivos celulares fueron
marcados con anticuerpos específicos
anti-NK1-PE y
anti-TCR-FITC. Los porcentajes de
células NKT (células doblemente positivas) fueron calculados entre
la población de células T seleccionadas electrónicamente.
Fig. 2- Muestra la capacidad de compuestos de
tipo aminociclitol para inducir citoquinas por estimulación de
células NKT. Esplenocitos derivados de 3 ratones B6 fueron
combinados y cultivados por tetraplicado con 1 \mug/mL de
aminociclitoles o 0,1 \mug/mL de \alpha-GalCer
(aGC) y se determinaron las citoquinas IFN\gamma (Fig. 2A) e
IL-4 (Fig. 2B) presentes en los sobrenadantes de los
cultivos a los cuatro días mediante ELISA (2 determinaciones). Los
datos representan la media \pm SD de un experimento
representativo. * Indica resultados estadísticamente significativos
frente a cultivos control sin compuesto a ensayar.
Fig. 3.- Muestra como el compuesto 4b induce
citoquinas de tipo Th1 y Th2 producidas por células NKT.
Cuantificación de la producción de IFN\gamma (Fig. 3A) e
IL-4 (Fig. 3B) tras la estimulación in vitro
de cultivos de células de bazo de ratón conteniendo agonistas
lipídicos de células iNKT en un ensayos
dosis-respuesta. Los datos muestran la media \pm
SD de un experimento representativo con 2 ratones, cultivos
duplicados de cada ratón a las concentraciones indicadas de agonista
y 3 determinaciones ELISA para cada sobrenadante de cultivo.
A continuación se ilustrará la invención
mediante unos ensayos realizados por los inventores, que desarrollan
el proceso de selección de los compuestos de la invención.
Ejemplo
1
A una disolución de 249 mg (0.5 mmol) de 3,4
di-O-bencilfitoesfingosina (C. Xia et al. Bioorganic
& Medicinal Chemistry Letters 2006, 16,
2195-2199) en THF (tetrahidrofurano) (10 mL) se
añade ácido octanoico (143 mg, 1.1 mmol) y el hidrocloruro de
N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC, 1.1 mmol) y la mezcla de reacción se agita a reflujo durante 3
h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se añade disolución
saturada de NH_{4}Cl. Se extrae con Et_{2}O (éter etílico) y se
seca con Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtra el sólido y se evaporan
los disolventes para dar un crudo que se purifica cromatografía en
sílica gel utilizando una mezcla (acetato de etilo/hexano 1:10 a 1:5
v:v). Se obtiene el producto (249 mg) en forma de aceite con un
rendimiento del 81%.
[\alpha]_{D} = - 32.3 (CDCl_{3}, c,
1.0); IR (neat, cm^{-1}): 3305, 2929, 1654, 1540, 1070;
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 500 MHz); \delta 7.35 (m,
10H); 6.06 (d, J = 8.5, 1H); 4.73 (d, J = 12, 1H);
4.67 (d, J = 12, 1H); 4.62 (d, J = 12, 1H); 4.46 (d,
J = 12, 1H); 4.15 (m, 1H); 4.00 (dd, J = 11.5, 3, 1H);
3.70 (m, 2H); 3.62 (dd, J =, 11.5, 4.5 1H); 3.05 (br, 1H);
2.00 (m, 2H),1.77-1.41 (m, 6H); 1.26 (m, 30 H); 0.88
(t, J = 7, 6H). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100
MHz): \delta 172.8, 138.1, 137.7, 128.6-127.7 (10
C), 82.1, 79.0, 73.0, 72.8, 62.9, 50.5, 36.6, 31.8, 31.6, 30.7,
29.6-29.0 (11 C), 25.9, 25.6, 22.6 (2C), 14.0 (2C).
HRMS (Espectro de masas de alta resolución). Calculado para
C_{40}H_{65}NO_{4} (M+H^{+}): 624.4992. Encontrado:
624.5015.
Ejemplo
2
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 1
se obtiene la amida a partir de 302 mg de ácido hexacosanoico, 251
mg de 3,4 di-O-bencilfitoesfingosina
y 215 mg de EDC para dar un sólido incoloro (83%).
Pf: 102-103;
[\alpha]_{D} = - 27.2 (CDCl_{3}, c, 1.0); IR (neat,
cm^{-1}): 3310, 2945, 1659,1533, 1063; ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 100 MHz); \delta 7.34 (m, 10 H); 6.03 (d, J =
8, 1H); 4.72 (d, J= 11.5, 1H); 4.66 (d, J= 11.5, 1H);
4.61 (d, J= 11.5, 1H); 4.45 (d, J = 11.5, 1H); 4.13
(m, 1H); 3.99 (dd, J =11.5, 3 1H); 3.70 (m, 2H); 3.61 (dd,
J = 11.5, 4.4, 1H); 3.05 (br, 1H); 2.00 (m,
2H),1.76-1.40 (m, 6H); 1.27 (m, 66H); 0.87 (t,
J = 7, 6H). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100
MHz): \delta 172.8, 138.1, 137.8, 128.7-127.8
(10C), 82.3, 79.0, 73.0, 72.9, 63.0, 50.5, 36.7, 31.9 (2C), 30.8,
29.7-29.3 (29C), 26.0, 25.6, 22.7 (2C),14.1 (2C).
HRMS. Calculado para C_{58}H_{101}NO_{4} (M+H^{+}):
876.7609. Encontrado: 876.7828.
Ejemplo
3
De acuerdo con un método descrito [M. Ocejo,
et al Synlett 2005, 13, 2110-2112] se
disuelven 123 mg (0.2 mmol) de
N-((2S,3S,4R)-3,4-bis(benciloxi)-1-hidroxioctadecan-2-il)octanamida
preparada en el ejemplo 1 en acetato de etilo (AcOEt) (40 mL) y se
añaden 224 mg (0.8 mmol) de ácido o-iodoxibenzoico
(IBX) a temperatura ambiente. Se calienta a reflujo durante 3 h y se
lleva seguidamente la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con
hexano (40 mL) y se filtra el sólido. El filtrado se evapora para
dar 120 mg del aldehído de gran pureza con rendimiento cercano al
100%. Este material se utiliza de manera inmediata en las reacciones
siguientes.
IR (film, cm^{-1}): 3383, 2903, 1708, 1497,
1041, 738. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 500 MHz);
\delta: 9.67 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 10H); 6.06 (d,
J= 7.5, 1H); 4.96 (dd, 7.5, J = 2.5, 1H); 4.61 (m, 2H); 4.54
(m, 2H); 3.94 (m,1H); 3.62 (q, J = 5.5, 1H); 2.04 (m, 2H);
1.71 (m, 2H); 1.53 (m, 2H); 1.28 (m, 32H); 0.90 (t, J = 7,
6H); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz): \delta
198.0, 172.1, 137.3, 137.1, 128.5-127.8 (10C), 81.3,
76.6, 72.0, 71.5, 58.6, 36.8, 31.9, 30.3, 29.6-28.9
(13C), 25.5, 24.6, 22.8, 14.1(2C).
Ejemplo
4
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 3 se
obtiene el aldehído por oxidación con IBX de
N-((2S,3S,4R)-3,4-bis(benciloxi)-1-hidroxioctadecan-2-il)hexacosanamida
obtenida según el ejemplo 2.
IR (film, cm^{-1}): 3381, 2900, 1711, 1502,
1045, 740. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 500 MHz);
\delta: 9.68 (s, 1H), 7.39-7.28 (m, 10H); 6.06 (d,
J = 8, 1H); 4.96 (dd, J = 7.5, 2.5, 1H); 4.62 (d,
J = 11, 1H)4.61 (d, J = 11, 1H); 4.54 (d,
J = 11, 1H) 4.53 (d, J = 11, 1H); 3.94 (dd, J =
5.5, 2.5, 1H); 3.63 (q, J = 5.5, 1H); 2.04 (m, 2H), 1.72 (m,
2H); 1.53 (m, 2H); 1.28 (m, 68H); 0.90 (t, J = 7, 6H);
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz): \delta 198.1,
173.5, 137.5, 137.4, 128.6-127.8 (10C), 81.5, 76.9,
72.1, 71.7, 58.7, 36.4, 31.9, 30.1, 29.7-29.2 (31C),
25.5, 24.7, 22.7, 14.1(2C).
Ejemplo
5
Una disolución de 158 mg (0.25 mmol) de
(1'rs,2'RS,3'SR,4'SR,5RS,6'SR)-2,3,4,5,6-pentakis(benciloxi)ciclohexanamina
[Serrano et al. J Org Chem 2005, 70, 7829] en
metanol/CH_{2}Cl_{2} (1:3, v/v) (4 mL) bajo atmósfera de argón
se trata sucesivamente y por este orden con cianoborohidruro de
sodio (3 equiv.) ácido acético (20 \muL) y
N-((2S,3S,4R)-3,4-bis(benciloxi)-1-oxooctadecan-2-il)octanamida
obtenida según el procedimiento del ejemplo 3. Se agita durante 18 h
a temperatura ambiente, la mezcla se trata con agua (3 mL) y se
extrae con acetato de etilo (3 X 20 mL). Los extractos orgánicos se
combinan, se lavan con agua y se secan con sulfato de sodio anhidro.
Se filtra el sólido y se evaporan los volátiles para dar un crudo
que se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con
mezclas de hexano/acetato de etilo (3:1 a 1:1, v/v), para dar 89 mg,
0.07 mmoles (29%) del producto en forma de aceite
claro.
claro.
[\alpha]_{D} = - 6.0 (CDCl_{3}, c,
1.0); IR (neat, cm^{-1}): 3336, 2915, 2847, 1642, 1451, 1048;
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 500 MHz); \delta
7.35-7.20 (m, 35 H); 6.39 (d, J = 8.5, 1H);
4.96-4.83 (m, 7 H); 4.78 (d, J = 11.5, 1H);
4.74 (d, J = 11.5, 1H); 4.65 (d, J = 11.5, 1H); 4.58
(d, J = 11.5, 1H); 4.54 (d, J = 11.5, 1H); 4.50 (d,
J = 11.5, 1H); 4.40 (d, J = 11.5, 1H); 4.08 (m, 1H);
3.71 (dd, J = 5, 4, 1H); 3.57 (m, 3H); 3.45 (m, 1H); 3.24 (m,
3H); 2.95 (dd, J = 13, 4.5, 1H); 2.58 (t, J = 10, 1H);
1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 2H); 1.40 (m, 4H); 1.28 (m, 30H); 0.90 (t,
J = 7, 3H); 0.88 (t, J = 7, 3H). ^{13}C-NMR
(CDCl_{3}, 100 MHz): \delta 172.6, 138.6, 138.5, 138.3, 138.2
(2C), 138.1 (2C), 128.4-127.1 (35C), 84.1, 83.9,
83.0, 82.4, 82.1, 80.1, 75.7 (2C), 75.6, 75.4, 74.5, 73.4, 71.3,
62.4, 49.9, 48.7, 36.3, 31.8, 30.0; 29.8-29.3 (12C),
25.7, 25.6, 22.6 (2C), 14.1, 14.0. HRMS. Calculado para
C_{81}H_{106}N_{2}O_{8} (M+H^{+}): 1235.8027. Encontrado:
1235.8049.
Ejemplo
6
Por un procedimiento análogo al descrito en el
ejemplo 5 se obtiene la amida a partir de
(1s,2R,3S,4r,5R,6S)-2,3,4,5,6-pentakis(benciloxi)ciclohexanamina
(cfr. Serrano et al. J Org Chem 2005, 70, 7829) y
N-((2S,3S,4R)-3,4-bis(benciloxi)-1-oxooctadecan-2-il)hexacosanamida
por aminación reductora con un 28% de rendimiento.
Aceite, [\alpha]_{D} = -6.3
(CDCl_{3}, c, 1.0); IR (film, cm^{-1}): 3513, 2933, 2855,
1719,1450, 1074; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 500 MHz);
\delta 7.39-7.22 (m, 35 H); 6.42 (d, J =
8.8, 1H); 4.95-4.82 (m, 7H); 4.79 (d, J
=11.5, 1H); 4.73 (d, J =, 11.5, 1H); 4.63 (d, J =,
11.5, 1 H); 4.59 (d, J =, 11.5, 1H); 4.53 (d, J =
11.5, 1H); 4.49 (d, J =, 11.5, 1 H); 4.40 (d, J =
11.5, 1H); 4.08 (m, 1H); 3.71 (dd, J = 5,4,1 H); 3.57 (m,
3H); 3.46 (m, 1H); 3.25 (m, 3H); 2.96 (dd, J = 13, 4.5, 1H);
2.58 (t, J = 10, 1H); 1.74 (m, 2H), 1.58 (m, 2H); 1.40 (m,
4H); 1.28 (m, 66H); 0.90 (t, J = 7, 6H);
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz): \delta 172.8,
138.5 (2C), 138.3, 138.2 (4C), 128.4-127.1 (35C),
84.1, 83.9, 83.0, 82.3, 82.0, 80.0, 75.8 (2C), 75.6, 75.4, 74.5,
73.4, 71.3, 62.3, 49.4, 48.7, 48.5, 36.3, 31.9, 31.7;
29.9-29.0 (30C), 25.7, 25.6, 22.6, 22.5 14.1, 14.0.
HRMS. Calculado para C_{99}H_{142}N_{2}O_{8} (M+H^{+}):
1488.0844. Encontrado: 1488.0773.
Ejemplo
7
Según un procedimiento descrito en serie
racémica (Serrano et al. J Org Chem 2005, 70, 7829) se
prepara a partir de
(+)-tetra-O-bencilconduritol B epóxido (cfr.
González-Bulnes et al., Carbohydr Res
2007, 342, 1947-52) el compuesto
(1R,2S,3R,4S,5S,6S)-2,3,4,5,6-pentahidroxiciclohexilamina,
que se hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento de aminación
reductora descrito en el ejemplo 5 con el aldehído intermedio
N-((2S,3S,4R)-3,4-bis(benciloxi)-1-oxooctadecan-2-il)hexacosanamida
para dar el compuesto requerido con un 40% de rendimiento.
Aceite, [\alpha]_{D} = + 1.6
(CDCl_{3}, c, 1.0); IR (film, cm^{-1}): 3431, 2916, 2847, 1653,
14940, 1061; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 500 MHz);
\delta 7.38-7.28 (m, 30 H); 6.16 (d, J = 8,
1H); 4.89-4.56 (m, 11 H); 4.44 (d, J = 12,
1H);4.24 (m, 1H); 4.01 (m, 1H); 3.98 (dd, J = 9,4,1 H); 3.81
(m, 3H); 3.73 (t, J = 4,1 H); 3.56 (dd, J = 11, 5,
1H); 3.16 (t, J = 4, 1H); 2.94 (dd, J = 11, 4, 1H);
2.61 (dd, J = 11, 5, 1H); 2.00 (m, 2H), 1.64 (m, 2H); 1.57
(m, 2H); 1.28 (m, 68H); 0.91 (t, J = 7, 3H); 0.90 (t, J= 7,
3H). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz): \delta
172.3, 138.8, 138.7, 138.3(2C), 138.2, 137.9,
128.4-127.3 (30C), 82.4, 81.9, 81.5, 80.4, 79.1,
79.0, 75.9, 75.6, 73.8, 73.1, 72.3, 71.4, 67.3, 58.2, 48.5, 48.4,
36.7, 31.8, 30.2, 29.7-29.3 (31C), 25.6, 25.4, 22.6,
14.0 (2C). HRMS. Calculado para C_{92}H_{13}6N_{2}O_{8}
(M+H^{+}): 1398.0375. Encontrado:
1398.0386.
1398.0386.
Ejemplo
8
Se prepara por aminación reductora según el
ejemplo 7 a partir de
(1R,2S,3R,4S,5S,6S)-2,3,4,5,6-pentahidroxiciclohexilamina
y del aldehído intermedio
N-((2S,3S,4R)-3,4-bis(benciloxi)-1-oxooctadecan-2-il)hexacosanamida
con un 38%de rendimiento.
Aceite. [\alpha]_{D} = +2.0
(CDCl_{3}, c, 1.0); IR (film, cm^{-1}): 3414, 2918, 2854, 1649,
1451, 1096; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) 500 MHz);
\delta 7.36-7.25 (m, 30H); 6.16 (d, J = 8,
1H); 4.86-4.56 (m, 11H); 4.43 (d, J = 12,
1H); 4.23 (m, 1H);4.01 (m, 1H);3.98 (dd, J = 9, 4, 1H); 3.82
(m, 3H); 3.73 (t, J = 4,1 H); 3.57 (dd, J = 11, 5,
1H); 3.17 (t, J = 4, 1H); 2.95 (dd, J = 11, 4, 1H);
2.62 (dd, J = 11, 5, 1H); 1.98 (m, 2H), 1.66 (m, 2H); 1.54
(m, 2H); 1.28 (m, 32H); 0.91 (t, J = 7, 3H); 0.85 (t,
J = 7, 3H). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100
MHz): \delta 172.3, 138.8, 138.7, 138.3(2C), 138.2, 137.9,
128.4-127.4 (30C), 82.4, 81.8, 81.5, 80.4, 79.1,
79.0, 75.9, 75.6, 73.8, 73.1, 72.4, 71.4, 67.3, 58.2, 48.6, 48.5,
36.7, 31.8, 30.2, 29.7-29.3 (13C), 25.6, 25.4, 22.6,
14.1, 14.0. HRMS. Calculado para C_{74}H_{100}N_{2}O_{8}
(M+H^{+}): 1145.7558. Encontrado: 1145.7560.
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución en diclorometano (2 mL) de 53 mg
(0.05 mmol) de
(2S,3S,4R)-(3,4-dibenciloxi-1-(1'rs,2'RS,3'SR,
4'SR,5'RS,6'SR)-2',3',4',5',6'-pentabenciloxiciclohexilamino)octadecan-2-il)octanamida se enfría a -78ºC mediante un baño externo y se mantiene bajo argón. Se añade una disolución de BCl_{3} (1M) en heptano (2 equiv. por cada grupo OBn). La mezcla de reacción se deja que llegue a temperatura ambiente y se agita durante 16 h. pasado este tiempo, se vuelve a enfriar a -78ºC, y se añaden 2 mL de metanol gota a gota. Se retira el baño y se deja llegar a temperatura ambiente, tras lo cual se concentra a vacío. Seguidamente, se añade AcOEt (3 mL) al residuo resultante y se introduce en un baño de ultrasonidos durante 5-7 minutos. El sólido resultante se recoge por filtración. Se lava con AcOEt (3x1 mL) y se seca a vacío, para dar el compuesto 27 mg (0.042 mmol, 85%) en forma de hidrocloruro.
4'SR,5'RS,6'SR)-2',3',4',5',6'-pentabenciloxiciclohexilamino)octadecan-2-il)octanamida se enfría a -78ºC mediante un baño externo y se mantiene bajo argón. Se añade una disolución de BCl_{3} (1M) en heptano (2 equiv. por cada grupo OBn). La mezcla de reacción se deja que llegue a temperatura ambiente y se agita durante 16 h. pasado este tiempo, se vuelve a enfriar a -78ºC, y se añaden 2 mL de metanol gota a gota. Se retira el baño y se deja llegar a temperatura ambiente, tras lo cual se concentra a vacío. Seguidamente, se añade AcOEt (3 mL) al residuo resultante y se introduce en un baño de ultrasonidos durante 5-7 minutos. El sólido resultante se recoge por filtración. Se lava con AcOEt (3x1 mL) y se seca a vacío, para dar el compuesto 27 mg (0.042 mmol, 85%) en forma de hidrocloruro.
Pf =241-243.
[\alpha]_{D} = + 9.6 (MeOH, c, 0.8); IR (film): 3358,
2931, 2852, 1657, 1458, 1111. ^{1}H-NMR
(CD_{3}OD, 500 MHz); \delta 4.37 (q, J = 5.5, 1H); 3.68
(t, J = 5.5, 1H); 3.63 (dd, J = 12, 5.5, 1H); 3.55 (m,
3H); 3.39 (dd, J = 13, 6, 1H); 3.33-3.2 (m,
4H); 3.05 (t, J = 11, 1H), 2.29 (t, J = 7, 2H); 1.64
(m, 2H), 1.29 (m, 34H); 0.90 (t, J = 7, 6H);
^{13}C-NMR (CD_{3}OD, 100 MHz): \delta 177.6,
77.9, 77.4 (2C), 76.0, 74.1, 71.2, 71.1, 64.5, 49.6, 49.4, 37.9,
33.9, 33.6; 31.7-31.3 (10 C), 31.3, 31.2, 31.0,
27.8, 27.6, 24.6 15.3 (2C). HRMS. Calculado para
C_{32}O_{64}N_{2}O_{8} (M+H+): 605.4741. Encontrado:
605.4739.
Ejemplo
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara por desbencilación con BCl_{3}
según el procedimiento del ejemplo 9 del producto
(2S,3S,4R)-(3,4-dibenciloxi-1-(1'rs,2'RS,3'SR,4'SR,5'RS,6'SR)-2',3',4',5',6'-pentabenciloxiciclohexilaminooctadecan-2-il)hexacosanamida.
Rendimiento 83%.
Pf =242-244.
[\alpha]_{D} = +8.1 (MeOH, c, 0.8). IR (film): 3363 (br),
2922, 2845, 1649, 1455, 1069. ^{1}H-NMR
(CD_{3}OD, 400 MHz); \delta 4.36 (m, 1H); 3.65 (dd, J =
6, 4.8, 1H); 3.56 (m, 2H); 3.48 (m, 2H); 3.36-3.13
(m, 5H); 3.01 (t, J = 10, 1H), 2.26 (t, J = 7, 2H);
1.61 (m, 2H), 1.29 (m, 70H); 0.90 (t, J = 7, 6H);
^{13}C-NMR (DMSO, 60ºC, 100 MHz): \delta 173.9,
76.1, 75.6 (2C), 74.5, 71.6, 69.7, 69.6, 63.3, 48.3, 48.1,36.2,
32.7, 31.9; 29.7-29.3 (31 C), 26.0, 25.7, 22.7 14.4
(2C). HRMS. Calculado para C_{50}H_{100}N_{2}O_{8}
(M+H^{+}): 857.7558. Encontrado: 857.7563.
Ejemplo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara por desbencilación con BCl_{3}
según el procedimiento del ejemplo 9 del producto
(2S,3S,4R)-(3,4-dibenciloxi-1-(1'R,2'S,3'R,4'S,5'S,6'S)-2',3',4',5',6'-pentabenciloxiciclohexilamino)octadecan-2-il)octanamida.
Rendimiento 84%.
Pf =214-216.
[\alpha]_{D} = -6.8 (MeOH, c, 0.75); IR (film): 3417,
2931, 2850, 1650, 1443, 1034. ^{1}H-NMR
(CD_{3}OD, 400 MHz); \delta 4.36 (q, J = 5.2, 1H); 4.15
(m, 2H), 3.90 (m, 2H); 3.86 (m, 1H); 3.65 (t, J = 5, 1H);
3.57 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 12.5, 6, 1H); 3.20 (dd, J
= 12.5, 6, 1H), 2.23 (t, J = 7, 2H); 1.60 (m, 2H), 1.29 (m,
34H); 0.88 (t, J = 7, 6H). ^{13}C-NMR
(CD_{3}OD, 100 MHz): \delta 176.7, 77.0, 74.7, 73.6, 72.9. 72.8,
69.9, 66.3, 59.9, 48.4, 47.8, 36.9, 33.5, 33.0, 32.8, 30.7 (8C),
30.4, 30.3, 30.1, 26.9, 26.7, 23.7 (2C), 14.4 (2C). HRMS. Calculado
para C_{32}H_{64}N_{2}O_{8} (M+H^{+}): 605.4741.
Encontrado: 605.4738.
Ejemplo
12
Se prepara por desbencilación con BCl_{3}
según el procedimiento del ejemplo 9 del producto
(2S,3S,4R)-(3,4-dibenciloxi-1-(1'R,2'S,3'R,4'S,5'S,6'S)-2',3',4',5',6'-pentabenciloxiciclohexilaminooctadecan-2-il)hexacosanamida.
Rendimiento 89%.
Pf =235-237;
[\alpha]_{D} = -9.3 (MeOH, c, 0.75). IR (film): 3368,
2923, 2847, 1645, 1461, 1042. ^{1}H-NMR
(CD_{3}OD, 45ºC, 400 MHz); \delta 4.37 (q, J = 5, 1H);
4.16 (m, 2H), 3.98 (m, 2H); 3.88 (m, 1H); 3.67 (t, J = 5,
1H); 3.57 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 10, 5.2,1H); 3.21 (dd,
J = 10, 5.2, 1H), 2.23 (t, J = 7, 2H); 1.60 (m, 2H),
1.29 (m, 70H); 0.88 (t, J = 7, 6H).
^{13}C-NMR (CD_{3}OD, 45ºC, 100 MHz): \delta
176.7, 77.0, 74.7, 73.6, 72.9. 72.8, 69.9, 66.3, 59.9, 48.4, 47.8,
36.9, 33.5, 33.0, 30.7-30.4 (31C), 26.9, 26.8, 23.7,
14.4 (2C). HRMS. Calculado para C_{50}H_{101}N_{2}O_{8}
(M+H^{+}): 857.7558. Encontrado: 857.7580.
Ejemplo
13
Una disolución de
O-tetrabencilconduritol B
[González-Bulnes et al Carbohydr Res 2007,
342, 1947-52] (1 g, 1.97 mmol) en THF (50 mL) se
agita a 0ºC mientras se añade BH_{3}\cdotTHF (1 M en THF, 6 mL,
6 mmol) gota a gota durante unos 5 min. La mezcla de reacción se
lleva a temperatura ambiente y se continúa la agitación durante 16
h. Se añade NaOH (1 M aq., 8 mL), y peróxido de hidrógeno (30% w/v
aq., 4 mL) y se agita vigorosamente durante 1 h a temperatura
ambiente. Se extrae con éter y las fases orgánicas combinadas se
lavan con agua y disolución saturada de NaCl, se secan
(Na_{2}SO_{4}) y se concentran a vacío para dar un sólido que se
purifica por cromatografía flash (Hexano: AcOEt, 7:3), para dar un
sólido blanco (723 mg, 70%).
[\alpha]_{D} = +8 (CHCl_{3}, C, 1);
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 500 MHz); \delta 7.34 (m,
20H); 5.03-4.95 (m, 3H); 4.87 (t, J = 10,
2H); 4.89 (m, 3H); 3.61 (t, J = 9, 1H); 3.53 (m, 3H); 3.36
(t, J = 9, 1H); 2.37 (dt, J = 13, 4, 1H); 2.33 (br,
1H); 1.48 (q, J = 13, 1H). ^{13}C-NMR
(CDCl_{3}, 75 MHz): \delta 138.6, 138.4 (2C), 138.2,
128.6-127.6 (20C), 85.8 (2C), 83.3, 77.4, 75.8 (2C),
75.4, 72.3, 68.3, 33.9. HRMS. Calculado para C_{34}H_{36}O_{5}
(M+H^{+}): 525.2641. Encontrado: 525.2644.
Ejemplo
14
Una disolución de
(1R,2S,3R,4R,5S)-2,3,4,5-tetrakis(benciloxi)ciclohexanol
(540 mg, 1.02 mmol) preparado de acuerdo con el ejemplo 9 y
trietilamina (0.44 mL, 3 mmol) en THF (15 mL) se trata con MsCl
(cloruro de metansulfonilo) (232 mg, 2.04 mmol). Se agita a
temperatura ambiente durante 3 h, se diluye con H_{2}O (20 mL), y
se extrae con AcOEt (3x15 mL). los extractos se secan con
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora para dar el mesilato
intermedio, que se disuelve en DMF(dimetilformamida)/H_{2}O
(98/2) (10 mL) y se agita a 140ºC en tubo cerrado durante 96 h. Se
elimina el disolvente a presión reducida y el residuo resultante se
trata con Et_{2}O (10 mL), se lava con H_{2}O (3X10 mL), se seca
y se evapora para dar una aceite que se purifica mediante
cromatografía flash (hexano/AcOEt 7:3) para dar el alcohol (60 mg,
30%).
Pf = 65-67;
[\alpha]_{D} = -4 (CHCl_{3}, C, 1); IR (neat,
cm^{-1}): 3361, 2943, 1427, 1118, 986. ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 400 MHz); \delta 7.33 (m, 20H);
4.95-4.65 (m, 8H); 4.12 (m, 1H); 3.95 (m, 1H); 3.84
(t, J = 9.2, 1H); 3.49 (m, 2H); 2.84 (dt, J = 14, 4,
1H); 1.40 (ddd, J = 14, 12, 2.4, 1H),
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 75 MHz): \delta 138.8,
138.7, 138.6, 137.9, 128.5-127.4 (20 C), 85.7, 82.8,
81.5, 77.0, 76.0, 75.7, 72.9, 72.8, 65.9, 32.4. HRMS. Calculado para
C_{34}H_{36}O_{5} (M+H^{+}): 525.2641. Encontrado:
525.2644.
Ejemplo
15
Una disolución de
(1R,2S,3R,4R,5S)-2,3,4,5-tetrakis(benciloxi)ciclohexanol
(mg, 0.28 mmol) preparado de acuerdo con el ejemplo 9 y trietilamina
(0.12 mL, 0.84 mmol) en diclorometano (10 mL) se trata con MsCl (43
\muL, 0.56 mmol) a 0ºC. La mezcla se agita y se lleva a
temperatura ambiente durante dos horas. Se añade diclorometano (10
mL) y se lava tres veces con NaOH 1N (10 mL). La fase orgánica se
lava con agua y se seca Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se
concentra a vacío para dar un aceite que se disuelve en DMF (5 mL).
Se añade NaN_{3} (182 mg, 2.8 mmol) y se calienta la mezcla a 90ºC
durante 12 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se
añade éter dietílico (20 mL), y se extrae con disolución acuosa
saturada de NaCl (3x20 mL). La fase orgánica se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra a vacío para dar la azida
intermedia que se purifica por cromatografía flash en silica gel
(hexano/AcOEt 9:1). (109 mg, 71%), sólido blanco: Pf =
87-89, [\alpha]_{D} = -8.5 (CHCl_{3},
C, 1).
La azida se reduce a la amina mediante
LiAlH_{4} (13 mg, 0.36 mmol) que se añade en una porción a una
disolución de la misma en THF (10 mL) a 0ºC y se agita a esta
temperatura 1 h y durante 1 h a temperatura ambiente. Tras enfriar a
0ºC la mezcla de reacción se añaden gota a gota 0.3 mL de disolución
acuosa saturada de Na_{2}SO_{4}. Las sales se filtran sobre
Celite® que se lava con Et_{2}O y los filtrados se evaporan a
vacío para dar la amina pura en forma de sólido blanco (96 mg,
93%).
Pf = 74.76. [\alpha]_{D} = +2
(CHCl_{3}, C, 1); IR (film, cm^{-1}): 3351, 2957, 2362, 1433,
1112. ^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta
7.30 (m, 20H); 4.87 (m, 4H); 4.69 (m, 4H); 3.96 (m, 2H); 3.46 (m,
3H); 2.80 (dt, J = 14, 3.2, 1H); 1.43 (m, 1H).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz); \delta: 139.0,
138.9, 138.7, 138.5, 128.4-127.4 (20C), 86.2, 83.1,
81.4, 77.1, 75.9, 75.6, 72.8, 72.4, 46.8, 33.5. HRMS. Calculado para
C_{34}H_{37}NO_{4} (M+H+): 524.2801. Encontrado: 524.2821.
Ejemplo
16
Se prepara a partir de
(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4,5-tetrakis(benciloxi)ciclohexanol
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 11 para dar
un sólido blanco (45 mg, 55%).
Pf = 102-103.
[\alpha]_{D} = -11.5 (CDCl_{3}, C, 1.0). IR (neat,
cm^{-1}): 3355, 2923, 2366, 1454, 1069.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta 7.31 (m,
20H); 4.98 (m, 3H); 4.84 (m, 2H); 4.67 (m, 3H), 3.54 (m, 3H); 3.18
(t, J = 9.2, 1H); 2.71 (m, 1H); 2.20 (dt, J = 13.2, 4,
1H); 1.57 (br, 2H, NH_{2}), 1.31 (m, 1H).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz): \delta 138.6,
138.4 (2C), 138.3, 128.5-127.5 (20C), 86.8, 86.0,
84.4, 78.4, 75.7 (2C), 75.5, 72.3, 49.8, 35.1. HRMS. Calculado para
C_{34}H_{37}NO_{4} (M+H^{+}): 524.2801. Encontrado:
524.2819.
Ejemplo
17
A una disolución de 70 mg (0.13 mmol) de
(1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4,5-tetrakis(benciloxi)cíclohexanamina
en MeCN seco (5 mL) se añaden 68 mg (0.13 mmol) de
(S)-2-((4S,5R)-2,2-dimetil-5-tetradecil-1,3-dioxolan-4-il)-1-(2-nitrofenilsulfonil)aziridina
(cfr. Y. Harrak et al. Eur J Org Chem 2008,
4647-4654). La mezcla se agita a reflujo durante 3
h, se enfría a temperatura ambiente y se concentra a vacío. Se
purifica el residuo por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 4:1)
para dar un aceite incoloro (118 mg, 87%).
[\alpha]_{D} = +5.1 (CDCl_{3}, C,
1.0). IR (film, cm^{-1}): 3316, 2924, 2853, 1541, 1306, 1070, 697.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 500 MHz); \delta 8.12 (d,
J = 7.5, 1H); 7.65 (t, J = 7, 1H); 7.56 (m, 2H); 7.31
(m, 20H); 4.84 (m, 4H); 4.60 (m, 4H); 4.13 (m, 2H); 3.85 (m, 3H);
3.53 (dd, J = 9.5, 4, 1H); 3.49 (t, J = 9, 1H); 3.01
(d, J = 2.5, 1H); 2.87 (dd, J = 12, 4, 1H); 2.72 (dd,
J = 12, 3.5, 1H); 2.17 (dt, J = 14, 3.5, 1H); 1.51 (m,
3H); 1.40 (s, 3H); 1.27 (m, 27 H); 0.91 (t, J = 7, 3H).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz): \delta 147.7,
139.1, 139.0, 138.9, 138.5, 135.3, 133.3, 132.7, 129.7,
128.3-127.3 (20C), 125.3, 107.9, 85.7, 82.6, 81.6,
78.2, 77.5, 77.4, 75.8, 75.4, 72.7, 72.5, 54.1, 53.4, 49.1, 31.9,
29.8-29.3 (11C), 27.4, 26.7, 25.2, 22.7, 14.1. HRMS.
Calculado para C_{61}H_{81}N_{3}O_{10}S (M+H^{+}):
1048.5721. Encontrado: 1048.5742.
Ejemplo
18
De acuerdo con el procedimiento del ejemplo 17
se hacen reaccionar
(1R,2S,3R,4R,5S)-2,3,4,5-tetrakis(benciloxi)ciclohexanamina
y
(S)-2-((4S,5R)-2,2-dimetil-5-tetradecil-1,3-dioxolan-4-il)-1-(2-nitrofenilsulfonil)aziridina
(cfr. Y. Harrak et al., Eur J Org. Chem 2008,
4647-4654) para dar un aceite incoloro (71 mg,
87%).
[\alpha]_{D} = +30 (CDCl_{3}, C,
1.0); IR (film): 3340, 2924, 2853, 1593, 1365, 1072.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta 8.03 (d,
J = 7.6, 1H); 7.61 (t, J = 7.6, 1H); 7.52 (t, J
= 7.6, 1H); 7.44 (d, J = 8, 1H), 7.28 (m, 21H);
4.96-4.54 (m, 8H); 4.08 (m, 2H); 3.66 (m, 1H), 3.44
(m, 3H); 3.16 (t, J = 9.2, 1H); 2.80 (d, J = 10, 1H);
2.55 (d, J = 10, 1H); 2.42 (t, J = 10, 1H); 2.23 (m,
1H); 1.51 (m, 3H); 1.33 (s, 3H); 130 (s, 3H), 1.27 (m, 24H); 0.87
(t, J = 7, 3H); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100
MHz): \delta 147.7, 138.6, 138.4 (2C), 138.3, 135.3, 133.3, 132.6,
130.0, 128.4-127.4 (20 C), 125.1, 107.8, 85.8, 84.8,
82.9, 78.3, 77.5, 76.6, 75.7 (2C), 74.8, 72.3, 55.4, 54.3, 45.7,
32.0, 31.8, 29.6-29.2 (10 C), 27.8, 26.3, 25.5,
22.6, 14.1. HRMS. Calculado para C_{61}H_{81}N_{3}O_{10}S
(M+H+): 1048.5721. Encontrado: 1048.5739.
Ejemplo
19
A una disolución de
N-((1S)-1-((4S,5R)-2,2-dimetil-5-tetradecil-1,3-dioxolan-4-il)-2-((1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4,5-tetrakis(benciloxi)ciclohexilamino)etil)-2-nitrobencenosulfonamida
(105 mg, 0.1 mmol) en CH_{3}CN seco (2 mL), se añaden tiofenol (44
mg, 0.4 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (98 mg, 0.3 mmol). Se agita a
temperatura ambiente durante 24 horas y se añade disolución acuosa
saturada de NaHCO_{3} (20 mL), extrayéndose la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre
MgSO_{4}, se filtran y se concentran a presión reducida para dar
un aceite que se purifica por cromatografía en columna
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 99:1) para dar un liquido claro (73 mg,
85%).
[\alpha]_{D} = +10.0 (CDCl_{3}, C,
1.0); IR (film): 3350, 2920, 2832, 1449, 1367, 1081.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 500 MHz); \delta 7.31 (m,
20H); 4.87 (m, 4H); 4.67 (m, 4H); 4.12 (m, 1H); 3.91 (m, 1H); 3.75
(dd, J = 9.5, 5.5, 1H); 3.55 (dd, J = 9.5, 4, 1H);
3.48 (m, 2H); 3.11 (m, 1H); 2.88 (m, 1H); 2.69 (dd, J = 12,
3, 1H), 2.56 (dd, J = 12, 6.5, 1H); 2.23 (dt, J =
13.5, 4.5, 1H); 1.54 (m, 3H); 1.42 (s, 3H); 1.30 (s, 3H); 1.27 (m,
24H); 0.90 (t, J = 7, 3H). ^{13}C-NMR
(CDCl_{3}, 100 MHz): \delta 138.9 (2C), 138.7, 138.4,
128.3-127.4 (20C), 107.7, 86.2, 83.1, 82.1, 80.0,
77.9, 76.7, 75.9, 75.7, 72.7, 72.2, 53.6, 51.8, 50.2, 31.9,
30.2-29.3 (11C), 28.3, 26.2, 25.9, 22.6, 14.1. HRMS.
Calculado para C_{55}H_{78}N_{2}O_{6} (M+H^{+}): 863.5938.
Encontrado: 863.5942.
Ejemplo
20
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 19 se hace reaccionar
(S)-1-((4S,5R)-2,2-dimetil-5-tetradecil-1,3-dioxolan-4-il)-N^{2}-((1R,2S,3R,4R,5S)-2,3,4,5-tetrakis(benciloxi)ciclohexil)etano-1,2-diamina
con tiofenol y carbonato de cesio para dar el producto en forma de
aceite con un 82% de rendimiento.
[\alpha]_{D} = -7 (CDCl_{3}, C,
1.0); R (film): 3402, 2924, 2853, 1454, 1367, 1069.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta 7.33 (m,
20H); 5.02-4.68 (m, 8H); 4.13 (m, 1H); 3.77 (dd,
J = 8.4, 5.6, 1H); 3.56 (m, 3H); 3.38 (t, J = 8.8,
1H); 2.84 (dd, J = 11.2, 3.2, 1H); 2.77 (dt, J = 8.4,
2.8, 1H), 2.52 (m, 1H); 2.35 (dt, J = 12.8, 4, 1H); 1.50 (m,
3H); 1.39 (s, 3H); 1.31 (s, 3H); 1.28 (m, 24H); 0.90 (t, J =
7.2, 3H). ^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz):
\delta 138.7, 138.5, 138.4, 138.3, 128.4-127.5
(20C), 107.8, 85.8, 84.7, 84.2, 80.6, 78.5, 77.8, 75.8, 75.7, 75.4,
72.4, 55.6, 50.8, 50.1, 32.4, 31.9, 30.2-29.3 (10C),
28.3, 26.0, 25.9, 22.6, 14.1. HRMS. Calculado para
C_{55}H_{78}N_{2}O_{6} (M+H^{+}): 863.5938. Encontrado:
863.5943.
Ejemplo
21
A una disolución de
(S)-1-((4S,5R)-2,2-dimetil-5-tetradecil-1,3-dioxolan-4-il)-N^{2}-((1S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4,5-tetrakis(benciloxi)ciclohexil)etano-1,2-diamina
(70 mg, 0.08 mmol) y ácido cerótico (32 mg, 0.08 mmol) en THF seco
(10 mL) se añade EDC (23 mg, 0.12 mmol). La reacción se calienta a
refuljo durante 12 h, se enfría a temperatura ambiente y se añade
agua (10 mL). Se extrae con AcOEt, se lava con agua, NaCl sat y se
seca la fase orgánica con MgSO_{4}. Se filtra y se concentra a
vacío para dar un aceite que se purifica por cromatografía en
columna en sílica gel (hexano/AcOEt 7/3) para dar un sólido blanco
(67 mg, 68%).
Pf = 72-74.
[\alpha]_{D} = +16.2 (CDCl_{3}, C, 1.0); IR (film,
cm^{-1}): 3325, 2918, 2850, 1650, 1470, 1095.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 500 MHz); \delta 7.32 (m,
20H); 5.98 (d, J = 9.5, 1H); 4.93 (d, J = 11, 1H);
4.87 (m, 2H); 4.83 (d, J = 11, 1H); 4.65 (m, 3H); 4.58 (d,
J = 11, 1H); 4.19 (m, 1H); 4.13 (m, 1H); 4.00 (t, J =
6.5, 1H); 3.93 (t, J = 9.5, 1H); 3.87 (m, 1H); 3.09 (d,
J = 3, 1H); 2.80 (dd, J = 12, 3.5, 1H); 2.20 (dt,
J = 15.5,4, 1H); 2.10 (m, 2H); 1.56 (m, 3H), 1.40 (s, 3H);
1.27 (m, 73H); 0.89 (t, J = 7, 6H).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz): \delta 172.3,
138.8 (2C), 138.4, 138.3, 128.4-127.5 20C), 107.7,
85.8, 82.8, 82.0, 77.9, 77.8, 77.7, 75.9, 75.8, 72.9, 72.4, 53.2,
48.5, 47.7, 37.0, 31.9, 29.7-29.3 (33C), 27.7, 26.6,
25.8, 25.3, 22.7, 14.1(2C). HRMS. Calculado para
C_{81}H_{128}N_{2}O_{7} (M+H^{+}): 1241.9800. Encontrado:
1241.9766.
Ejemplo
22
Por reacción de
(S)-1-((4S,5R)-2,2-dimetil-5-tetradecil-1,3-dioxolan-4-il)-N^{2}-((1R,2S,3R,4R,5S)-2,3,4,5-tetrakis
(benciloxi)ciclohexil)etano-1,2-diamina con ácido cerótico y EDC, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 21, se obtiene un sólido blanco con un rendimiento del 63%.
(benciloxi)ciclohexil)etano-1,2-diamina con ácido cerótico y EDC, de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 21, se obtiene un sólido blanco con un rendimiento del 63%.
Pf = 85-87ºC.
[\alpha]_{D} = -8 (CHCl_{3}, C, 1.0); IR (neat,
cm^{-1}): 3331, 2925, 2849, 1664, 1444, 1111.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 500 MHz); \delta 7.34 (m,
20H); 5.97 (br, 1 H); 5.04-4.68 (m, 8H); 4.02 (m,
2H); 3.95 (m, 1H); 3.52 (m, 3H); 3.31 (m, 1H); 3.02 (d, J =
12.5, 1H); 2.64 (d, J = 13, 1H); 2.46 (m, 1H); 2.29 (m, 1H);
1.96 (m, 2H), 1.62 (br, 1H), 1.55 (m, 3H), 1.40 (s, 3H); 1.32 (s,
3H), 1.26 (m, 70H); 0.89 (t, J = 7, 6H).
^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 100 MHz): \delta 172.5,
138.6, 138.4 (2C), 138.3, 128.5-127.6 (20C), 107.7,
85.8, 84.7, 84.6, 78.5, 77.7, 77.0, 75.9, 75.8, 75.7, 72.6, 57.1,
48.3, 46.9, 36.7, 33.4, 31.9, 29.7-29.3 (31 C),
29.0, 27.9, 26.5, 25.7, 25.3, 22.7, 14.1 (2C). HRMS. Calculado para
C_{81}H_{128}N_{2}O_{7} (M+H^{+}): 1241.9800. Encontrado:
1241.9773.
Ejemplo
23
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 9 se tratan 30 mg (0,024 mmol) de
(2S,3S,4R)-(3,4-isopropilidendioxi-1-(1'S,2'S,3'R,4'S,5'S)-2',3',4',5'-tetrabenciloxiciclohexilaminooctadecan-2-il)hexacosanamida
con BCl_{3} (1M en heptano, 0.24 mL, 0.24 mmol). Para dar 15 mg
(0,015 mmol, 73%) del hidrocloruro de
(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-(1'S,2'S,3'R,4'R,5'S)-2,3,4,5,-tetrahidroxiciclohexilaminooctadecano-3,4-diol
en forma de sólido blanco.
Pf = 213-215.
[\alpha]_{D} = -25 (MeOH, C, 0.2); IR (neat, cm^{-1}):
3351 (br), 2942, 2833, 1642, 1433, 1021; ^{1}H-NMR
(MeOH, 500 MHz, 50ºC); \delta 4.33 (c, J = 5, 1H); 3.90
(dd, J = 7, 4, 1H); 3.84 (m, 1H); 3.65 (m, 4H); 3.53 (m, 2H);
3.13 (dd, J = 13, 6.5, 1H); 2.27 (m, 2H); 1.78 (m, 1H); 1.64
(m, 3H); 1.32 (m, 70H); 0.92 (t, J = 7, 6H).
^{13}C-NMR (DMSO, 100 MHz): \delta 174.0, 75.9,
75.5, 72.8, 71.8, 70.5, 68.2, 56.6, 48.2, 46.5, 36.1, 33.1, 31.9,
29.7-29.3 (31C), 28.8, 25.9, 25.8, 22.7, 14.5 (2C).
HRMS. Calculado para C_{50}H_{127}N_{2}O_{7} (M+H^{+}):
841.7609. Encontrado: 841.7628.
Ejemplo
24
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento descrito en el
ejemplo 9 se tratan 30 mg (0.024 mmol) de
(2S,3S,4R)-(3,4-isopropilidendioxi-1-(1'S,2'S,3'R,4'S,5'S)-2',3',4',5'-tetrabenciloxiciclohexilaminooctadecan-2-il)hexacosanamida
con BCl_{3} (1M en heptano, 0.24 mL, 0.24 mmol). Se obtienen 10 mg
(0,011 mmol, 46%) del hidrocloruro de
(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-(1'R,2'S,3'R,4'R,5'S)-2,3,4,5,-tetrahidroxiciclohexilaminooctadecano-3,4-diol
en forma sólido blanco.
Pf = 227-229.
[\alpha]_{D} = +12 (MeOH, C, 0.2); IR (neat, cm^{-1}):
3343 (br), 29512, 2812, 1668, 1427, 1007;
^{1}H-NMR (DMSO, 500 MHz, 60ºC); 4.22 (m, 1H);
3.81 (m, 1H); 3.48-2.98 (m, 8H); 2.13 (m, 3H); 1.46
(m, 5H); 1.26 (m, 68H); 0.87 (m, 6H). HRMS. Calculado para
C_{50}H_{127}N_{2}O_{7} (M+H^{+}): 841.7609. Encontrado:
841.7628.
Ejemplo
25
Este compuesto fue preparado en cuatro etapas:
1) siguiendo el método descrito en el ejemplo 17 por reacción de (1
S,2S,3R,4R,5S,6S)-2,3,4,5-tetrakis(benciloxi)-6-metoxiciclohexanamina
con
(S)-2-((4S,5R)-2,2-dimetil-5-tetradecil-1,3-dioxolan-4-il)-1-(2-nitrofenilsulfonil)aziridina
[Y. Harrak et al. Eur J Org. Chem 2008,
4647-4654] para dar la correspondiente amina (79%
rendimiento) 2) desprotección del grupo nitrobencenosulfonilo de
acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 19 para dar el
compuesto
(S)-1-((4S,5R)-2,2-dimetil-5-tetradecil-1,3-dioxolan-4-il)-N^{2}-((1'S,2'S,3'R,4'R,5'S,6'S)-2,3,4,5-tetrakis(benciloxi)-6-metoxiciclohexil)etano-1,2-diamina
(78% rendimiento) 3) Acilación con ácido cerótico de la amina
primaria siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 21 para
dar la amida con un rendimiento del 76%; y 4) desprotección de los
sustituyentes hidroxilados mediante reacción con BCI3 siguiendo el
procedimiento detallado en el ejemplo 9 para dar con un 91% de
rendimiento el hidrocloruro de
(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-(1'S,2'S,3'R,4'R,5'S,6'S)-2,3,4,5,-tetrahidroxi-6-metoxiciclohexilamino)octadecano-3,4-diol
en forma de aceite denso.
[\alpha]_{D} = - 9 (MeOH, 0.5); IR
(film, cm^{-1}): 3364 (br), 2948, 2828, 1671, 1436, 1063.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 500 MHz, 50ºC); \delta
4.34 (m, 1H); 4.26 (m, 1H), 4.20 (m, 1H); 4.04 (m, 1H); 3.91 (m,
1H); 3.86 (m, 1H); 3.70 (m, 2H); 3.47 (s, 3H); 3.25 (m, 1H); 2.25
(m, 2H); 1.60 (m, 4H); 1.28 (m, 68H); 0.90 (m, 6H).
^{13}C-NMR (CD_{3}OD, 100 MHz, 55ºC): \delta
177.5, 77.8, 76.8, 74.6, 73.8, 73.6, 71.0, 59.5, 58.0, 50.1, 49.6,
48.8, 37.9, 34.5, 33.8 (2C), 31.6-31.2 (29C), 27.8,
27.6, 24.5 (2C), 14.2(2C). HRMS. Calculado para
C_{51}H_{103}N_{2}O_{8} (M+H^{+}): 871.7714. Encontrado:
871.7755.
\newpage
Ejemplo
26
Este compuesto fue preparado en cuatro etapas:
1) siguiendo el método descrito en el ejemplo 17 por reacción de
(1S,4S,5S,6S)-4,5-isopropilidendioxi-3-hidroxiciclohexenilamina
con
(S)-2-((4S,5R)-2,2-dimetil-5-tetradecil-1,3-dioxolan-4-il)-1-(2-nitrofenilsulfonil)aziridina
[Y. Harrak et al. Eur J Org. Chem 2008,
4647-4654] para dar la correspondiente amina (97% de
rendimiento) 2) desprotección del grupo
2-nitrobencenosulfonilo de acuerdo con el
procedimiento descrito en el ejemplo 19 para dar el compuesto
(S)-1-((4S,5R)-2,2-dimetil-5-tetradecil-1,3-dioxolan-4-il)-N^{2}-((1'S,4'S,5'S,6'S)-4',5'-isopropilidendioxi-3'-hidroxiciclohexenil)etano-1,2-diamina
(78% rendimiento) 3) Acilación con ácido cerótico de la amina
primaria siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 21 para
dar
(2S,3S,4R)-(3,4-isopropilidendioxi)-1-(1'S,4'S,5'S,6'S)-4',5'-isopropilidendioxi-3'-hidroxiciclohexenilaminooctadecan-2-il)hexacosanamida
con un rendimiento del 75%; y 4) desprotección de los sustituyentes
hidroxilados mediante reacción con metanol y ácido clorhídrico
siguiendo el siguiente procedimiento.
A una disolución de la amida obtenida en el paso
3 (18 mg, 0.02 mmol) en 10 mL de CH_{3}OH se añade una gota de HCl
(36% en agua) y se agita durante 24 h. Se evaporan los disolventes
para dar un aceite que solidifica lentamente (30 mg, 92%).
[\alpha]_{D} = +4 (MeOH, C, 0.5); IR
(film, cm^{-1}): 3427 (br), 2973, 1659, 994.
^{1}H-NMR (DMSO, 500 MHz, 70ºC, mezcla de
rotámeros y confórmeros); \delta, 5.80 (d, J = 10.5, 1H), 5.70 (d,
J = 10.5, 1H); 4.85 (m, 1H); 4.23 (m, 2H), 3.95 (m, 2H); 3.82 (m,
2H), 3.40 (m 2H); 2.37 (m, 2H); 1.55 (m, 4H), 1.24 (m, 68H); 0.85
(m, 6H). ^{13}C-NMR (DMSO, 100 MHz, 60ºC, mezcla
de rotámeros y confórmeros): \delta 172.0, 134.6, 119.4, 74.9,
70.5, 69.9, 65.8, 64.2, 55.3, 47.4, 43.3, 35.3, 33.7, 30.9, 28.6 (30
C), 24.7, 24.0, 21.7 (2C), 13.3 (2C). HRMS. Calculado para
C_{50}H_{99}N_{2}O_{6} (M+H^{+}): 823.7503. Encontrado:
823.7546.
Ejemplo
27
Se prepara por hidrogenación catalítica con Pd/C
al 5% (5 mg) que se añaden a a una disolución de 5 mg de
(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-(1'S,4'S,5'S,6'S)-4',5',6'-trihidroxiciclohexenilamino)octadecano-3,4-diol
en 5 mL de metanol. La mezcla se agita bajo 1 atm de hidrógeno
durante 24 horas a temperatura ambiente. Se filtra el catalizador y
se concentra para dar el compuesto con rendimiento cuantitativo.
[\alpha]_{D} = -5 (MeOH, C, 0.5); IR
(film, cm^{-1}): 3429 (br), 2859, 1670, 978.
^{1}H-NMR (DMSO, 500 MHz, 60ºC, mezcla de
rotámeros y confórmeros); \delta 8.90 (br, 3H), 8.17 (br, 1H),
4.20-3.08 (m, 8H), 2.32 (m, 2H); 214 (m, 1H),
1.80-1.22 (m, 75H); 0.84 (m, 6H).
^{13}C-NMR (DMSO, 100 MHz, 60ºC, mezcla de
rotámeros y confórmeros): \delta 173.0, 75.8, 72.5, 71.6, 68.3,
66.8, 57.2, 50.5, 44.5, 36.2, 34.7, 32.9, 32.0, 30.9, 29.7 (30C),
26.6, 25.0, 22.7 (2C), 14.3 (2C). HRMS. Calculado para
C_{50}H_{100}N_{2}O_{6} (M+H^{+}): 825.7660. Encontrado:
823.7624.
Ejemplo
28
Este compuesto fue preparado en cuatro
etapas:
1) formación de la amina siguiendo el método
descrito en el ejemplo 17 por reacción de
(1S,2S,3S,4S,5S,6R)-5-hidroximetil-2,3,4,5-tetrakis(benciloxi)ciclohexilamina
con
(S)-2-((4S,5R)-2,2-dimetil-5-tetradecil-1,3-dioxolan-4-il)-1-(2-nitrofenilsulfonil)aziridina
[Y. Harrak et al. Eur J Org. Chem 2008,
4647-4654] para dar la correspondiente amina (83%
rendimiento);
2) desprotección del grupo nitrobencenosulfonilo
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 19 para dar
el compuesto
(S)-1-((4S,5R)-2,2-dimetil-5-tetradecil-1,3-dioxolan-4-il)-N^{2}-((1'S,2'S,3'S,4'S,5'S,6'R)-5'-hidroximetil-2',3',4',6'-tetrakis(benciloxi))etano-1,2-diamina
(79% rendimiento);
3) Acilación con ácido cerótico de la amina
primaria en dicha diamina siguiendo un procedimiento análogo al
descrito en el ejemplo 21 para dar
(2S,3S,4R)-(3,4-isopropilidendioxi-1-(1'S,2'S,3'S,4'S,5'S,6'R)-5'-hidroximetil-2,3,4,6-tetrabenciloxiciclohexilaminooctadecan-2-il)hexacosanamida
correspondiente con un rendimiento del 79%;
y 4) desprotección de los sustituyentes
hidroxilados de dicha amida mediante hidrogenación catalítica
siguiendo el siguiente procedimiento. Una disolución de (0.02 mmol)
en 10 mL de CH_{3}OH conteniendo dos gotas de HCl conc. se agita
bajo H_{2} (2 atm) en presencia de 10 mg de Pd-C,
5% durante 48 h. La mezcla de reacción se filtra y se concentra a
presión reducida para dar el hidrocloruro de
(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-((1'S,2'S,3'S,4'S,5'S,6'R)-5-hidroximetil-2,'3',4',6'-tetrahidroxiciclohexilamino)octadecano-3,4-diol
en forma de sólido ligeramente marrón con un rendimiento del
85%.
Pf = 277-279,
[\delta]_{D} = +3 (MeOH, C, 0.5); IR (film):
34000-3200 (br), 2861, 1672, 985.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 500 MHz); \delta 4.36 (m,
1H); 4.26 (m, 1H), 4.14 (m, 3H); 4.00 (m, 2H);
3.92-3.57 m (m, 3H); 3.44 (dd, J = 12.5, 6.5, 1H);
3.26 (dd, J = 12.5, 6, 1H); 2.45 (m, 1H); 2.40 (br, 1H); 2.26 (m,
2H); 1.63 (m, 4H); 1.23 (m, 68H); 0.90 (m, 6H).
^{13}C-NMR (DMSO, 100 MHz, 60ºC): \delta 173.3,
75.6, 71.7, 71.4, 67.1, 66.3 (2C), 59.5, 57.1, 46.5, 45.6, 41.8,
35.7, 31.4(2C), 29.7-28.8 (29C), 25.5, 25.3,
22.1 (2C), 13.5, 13.4. HRMS. Calculado para
C_{51}H_{102}N_{2}O_{8} (M+H^{+}): 871.7714. Encontrado:
871.7713.
Ejemplo
29
Este compuesto fue preparado en cuatro
etapas:
1) siguiendo el método descrito en el ejemplo 17
por reacción de
(1S,2S,3S,4S,5R)-5-hidroximetil-2,3,4-tris(benciloxi)ciclohexilamina
con
(S)-2-((4S,5R)-2,2-dimetil-5-tetradecil-1,3-dioxolan-4-il)-1-(2-nitrofenilsulfonil)aziridina
[Y. Harrak et al. Eur J Org. Chem 2008,
4647-4654] para dar la correspondiente amina (88%
rendimiento);
2) desprotección del grupo nitrobencenosulfonilo
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 19 para dar
el compuesto
(S)-1-((4S,5R)-2,2-dimetil-5-tetradecil-1,3-dioxolan-4-il)-N^{2}-((1'S,2'S,3'S,4'S,5'R)-5'-hidroximetil-2',3',4'-tris(benciloxi))etano-1,2-diamina
(69% rendimiento);
3) Acilación con ácido cerótico de la amina
primaria siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 21 para
dar
(2S,3S,4R)-(3,4-isopropilidendioxi-1-(1'S,2'S,3'S,4'S,5'R)-5'-hidroximetil-2',3',4'-tribenciloxiciclohexilaminooctadecan-2-il)hexacosanamida
con un rendimiento del 74%;
y 4) desprotección de los sustituyentes
hidroxilados mediante reacción con metanol y ácido clorhídrico
siguiendo el siguiente procedimiento: una disolución de (0.02 mmol)
en 10 mL de CH_{3}OH conteniendo dos gotas de HCl conc. se agita
bajo H_{2} (2 atm) en presencia de 10 mg de Pd-C,
5% durante 48 h. La mezcla de reacción se filtra y concentra a vacío
para dar el hidrocloruro de
(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-((1'S,2'S,3'S,4'S,5'R)-5-hidroximetil-2',3',4'-trihidroxiciclohexilamino)octadecano-3,4-diol
en forma de sólido ligeramente marrón con un rendimiento del
88%.
88%.
IR (film, cm^{-1}): 3300-3400
(br), 2966, 2851, 1659, 1440, 1024. ^{1}H-NMR
(DMSO, 400 MHz); \delta 4.8 (br, 1H); 4.22 (br, 1H);
3.85-3.15 (m, 10H); 2.44 (m, 2H); 2.15(m,
1H); 2.0 (m, 1H); 1.7 (m, 1H); 1.5 (m, 2H); 1.23 (m, 70H); 0.84 (m,
6H). ^{13}C-NMR (DMSO, 100 MHz, 60ºC): \delta
174.9, 76.3, 73.4, 71.8, 68.9, 68.8, 61.4, 58.2, 48.4, 38.7, 36.5,
33.3, 31.8(2C), 29.7-29.0 (30 C), 25.8, 25.1,
22.7 (2C), 14.2 (2C). HRMS. Calculado para
C_{51}H_{102}N_{2}O_{7} (M+H^{+}): 871.7765. Encontrado:
871.7742.
Ejemplo
30
Este compuesto fue preparado en cuatro
etapas:
1) siguiendo el método descrito en el ejemplo 17
por reacción de
(1R,2S,3S,4S,5R)-5-hidroximetil-2,3,4-tris(benciloxi)ciclohexilamina
con
(S)-2-((4S,5R)-2,2-dimetil-5-tetradecil-1,3-dioxolan-4-il)-1-(2-nitrofenilsulfonil)aziridina
(cfr. Y. Harrak et al., Eur J Org. Chem 2008,
4647-4654) para dar la correspondiente amina (88%
rendimiento);
2) desprotección del grupo nitrobencenosulfonilo
de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 19 para dar
el compuesto
(S)-1-((4S,5R)-2,2-dimetil-5-tetradecil-1,3-dioxolan-4-il)-N^{2}-((1'R,2'S,3'S,4'S,5'R)-5'-hidroximetil-2',3',4'-tris(benciloxi))etano-1,2-diamina
(69% rendimiento);
3) Acilación con ácido cerótico de la amina
primaria siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 21 para
dar
(2S,3S,4R)-(3,4-isopropilidendioxi-1-(1'R,2'S,3'S,4'S,5'R,)-5'-hidroximetil-2,3,4-tribenciloxiciclohexilaminooctadecan-2-il)hexacosanamida
con un rendimiento del 74%;
y 4) desprotección de los sustituyentes
hidroxilados mediante reacción con metanol y ácido clorhídrico
siguiendo el siguiente procedimiento: una disolución de 22.5 mg
(0.018 mmol) de la amida en 10 mL de CH_{3}OH conteniendo dos
gotas de HCl conc. se agita bajo H_{2} (2 atm) en presencia de 10
mg de Pd-C, 5% durante 48 h. La mezcla de reacción
se filtra y concentra a vacío para dar 14 mg (0.015 mmol) del
hidrocloruro de
(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-((1'R,2'S,3'S,4'S,5'R)-5-hidroximetil-2',3',4'-trihidroxiciclohexilamino)octadecano-3,4-diol
en forma de sólido ligeramente marrón con un rendimiento del
81%.
IR (neat, cm^{-1}): 3381 (br), 2963, 2841,
1655, 1439, 1024. ^{1}H-NMR (DMSO, 400 MHz);
\delta 4.83 (br, 1H); 4.23 (br, 1H); 3.85-3.17 (m,
10H); 2.42 (m, 2H); 2.13 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.71 (m, 1H); 1.51
(m, 2H); 1.23 (m, 70H); 0.84 (m, 6H). ^{13}C-NMR
(DMSO, 100 MHz, 60ºC): \delta 173.9, 76.1, 73.4, 71.7, 68.9, 68.7,
61.6 58.0, 48.3, 38.6, 36.1, 33.1, 31.9(2C),
29.7-29.3 (30C), 25.9, 25.1, 22.6 (2C), 14.4 (2C).
HRMS. Calculado para C_{51}H_{102}N_{2}O_{7} (M+H^{+}):
871.7765. Encontrado: 871.7742
Ejemplo
31
La determinación de la capacidad de inducir la
activación de las células iNKT por los compuestos de la invención se
realizó de acuerdo con los métodos conocidos por un experto en la
materia.
En primer lugar, se determinó la capacidad de
inducir la proliferación específica de iNKT de ratón mediante
experimentos de cultivos in vitro. Para ello se aislaron
células de bazo provenientes de ratones B57BI/6 de hembras entre 10
a 20 semanas y se eliminaron los hematíes mediante lisis hipotónica.
Las células de bazo se distribuyen en placas de 96 pocillos en U,
entre 100.000 y 500.000 células por pocillo y se incuban en
presencia de cada uno de los compuestos 1a, 1b, 2b, 3a, 3b y 4b a
una concentración final de 1 \mug/mL en medio de cultivo
RPMI-1640, 10% suero fetal, 100 mM glutamina, 1%
metanol. Al día 2 de cultivo se añadió interleucina 2 humana
recombinante, a una concentración final de 25 unidades/mL,
condiciones que no indujeron la proliferación inespecífica de las
células NK. El cultivo se analizó a día 5 ó 6 mediante citometría de
flujo, utilizando anticuerpos específicos del TCR y NK1.1 En
presencia del control \alpha-GalCer:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
la población de células NKT se
expandió más de 5 veces sobre las condiciones basales, en
concordancia con los resultados establecidos en la literatura
científica. En las mismas condiciones, el compuesto 4b induce una
fuerte proliferación de las iNKT, similar a la
\alpha-GalCer, representando un aumento del 1,2 al
6,2% de las células T (fig 1). Asimismo, los compuestos 3a y 3b,
inducen una débil expansión de las iNKT (aproximadamente 2 veces),
pero los resultados son demasiado pequeños para atribuir una
capacidad inmuestimuladora de forma inequívoca. El uso de
dimetilsulfóxido (DMSO) en vez de metanol como disolvente o el uso
de concentraciones superiores de los compuestos, sólo permiten
confirmar la tendencia estimuladora sobre las iNKT, pero los
experimentos muestran una variabilidad demasiado elevada como para
extraer conclusiones definitivas, debido a la baja solubilidad de
los
compuestos.
Los ligandos glicolipídicos de CD1d inducen una
desviación de la producción de citocinas por parte de las células
iNKT hacia Th1 o Th2, dependiendo de su capacidad de ser presentados
por CD1d y de sus características estructurales reconocidas por el
TCR. Para cuantificar más precisamente la capacidad
inmunoestimuladora del compuesto 4b y determinar si induce una
desviación de la respuesta iNKT, se titula su capacidad de inducir
la producción de IFN\gamma e IL-4 en los cultivos
celulares usando diferentes concentraciones, y comparándola con los
dos ligandos prototípicos, \alpha-GalCer y OCH
(disueltos en MeOH), que han sido descritos como inductores de de
una respuesta Th1 y Th2 respectivamente.
El compuesto 4b induce la producción de
IFN\gamma a una concentración de 333 ng/mL, alcanzando el plateau
de máxima respuesta a 1 \mug/mL, siendo éste de menor magnitud y a
una mayor concentración de compuesto que en el caso de la respuesta
producida por \alpha-GalCer (fig. 3a).
\alpha-GalCer se representa como aGC en las
figuras 2 y 3. El compuesto 4b induce una mayor producción relativa
de IL-4 frente a IFN\gamma, comparada con la
inducida por aGalCer (relación de IFN\gamma/IL-4
de 2 en el caso del compuesto 4b frente a una relación de 10 en el
caso de \alpha-GalCer). Esta capacidad de
inducción de IL-4 se mantiene con alta eficiencia a
una concentración de 100 ng/mL, siendo aún significativa a 33 ng/mL
(fig 3b). Comparando con el prototipo de respuesta Th2, OCH, el
compuesto 4b induce una menor respuesta, pero conserva un perfil
similar, de forma que ambos compuestos mantienen una capacidad muy
superior de inducción de IL-4 frente a IFN\gamma a
dosis menores, en contraste con el alto perfil Th1 de la
\alpha-GalCer. Por tanto, el compuesto 4b induce
preferiblemente una respuesta de tipo Th2 tras su reconocimiento por
las iNKT.
Esplenocitos de ratones C57BL/6 se obtienen
mediante aislamiento del bazo de ratones hembras de 8 a 12 semanas
de edad, según protocolos aprobados por el Comité de Ética en
Experimentación Animal y Humana de la Universidad Autónoma de
Barcelona. Los bazos son disgregados con el émbolo de una jeringa en
placas de 60 mL en cabina de flujo laminar, eliminando los hematíes
con tampón de lisis (Sigma-Aldrich). 5x10^{5}
células se depositan en pocillos de placas de 96 con fondo en U y se
incuban con 100 ng/mL de \alpha-GalCer, OCH, o 1
\mug/mL de los compuestos 1a, 1b, 2b, 3a, 3b, y 4b en medio
RPMI-1640 suplementado con 10% de suero bovino fetal
(FCS) (Labclinics), 2-mercaptoetanol 50 \muM,
L-glutamina 2 mM y 1% de metanol (concentración no
tóxica para las células) y se cultivan a 37ºC en atmósfera de 5% de
CO_{2} humidificada. Se añaden 25 U/mL de interleucina 2 humana
recombinante a día 2 de cultivo.
Para las determinaciones de IL-4
e IFN\gamma, se toman los sobrenadantes de cultivo a día 4 o día 7
y se almacenan a -70ºC o se usan inmediatamente en ensayos de ELISA
(eBioscience) para la cuantificación de citocinas, siguiendo las
instrucciones del fabricante. Las curvas estándar se generan con las
citocinas recombinantes incluidas en el kit. La significación
estadística de los resultados se analiza usando un test de
t-Student, considerándose significativas diferencias
con un p<0,01.
Los compuestos 1a, 1b, 2b, 3a, 3b, y 4b se
resuspenden en 100% de metanol o 100% dimetilsulfóxido a una
concentración de 1 mg/mL, y se prepara una dilución de uso 1/10 en
PBS, con una concentración final de 100 \mug/mL. Los compuestos se
calientan a 56ºC durante 10-30 min y se sonican,
antes de ser diluidos en medio de cultivo completo, con una
concentración final de 1% del vehículo en el ensayo celular.
Los cultivos de esplenocitos cultivados en las
condiciones indicadas se analizan mediante citometría de flujo en un
FACS Calibur (Beckton Dickinson Bioscience) para cuantificar los
niveles de proliferación de las iNKT tras la incubación con los
compuestos 1a, 1b, 2b, 3a, 3b, y 4b. Los cultivos de bazo
estimulados son lavados y preincubados con 50 \mul de medio de
tinción (PBS con 2% de FCS) con anti-CD16 (clone
2.4G2) durante 20 min en hielo. Posteriormente se lavan y se
resuspenden las células en medio de tinción con anticuerpo
anti-TCR de ratón conjugado a isotiocianato de
fluoresceina (FITC) (clone H57-597,
BD-Pharmingen) y anti-NK1.1
conjugado con avidina (clone PK-136,
BD-Pharmingen) durante 30 min en hielo. Se lavan las
células y se resuspenden en medio de tinción con
estreptavidina-phicoeritrina (Southern
Biotechonology) durante 30 min en hielo. Se lavan dos veces las
células y se resuspenden me medio de tinción. Las muestras se
analizan en el citómetro de flujo (FACSCalibur) y los datos se
procesan usando el programa CellQuest (BD Bioscience).
Claims (20)
1. Compuesto de fórmula general (I):
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\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- R^{1} es un grupo alquilo (C_{5}-C_{35}), sustituido o no sustituido.
- R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes entre sí y se seleccionan de la lista que comprende hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo o alquilo (C1-C6), sustituido o no sustituido;
- R^{6} se selecciona de la lista que comprende un alquilo (C_{5}-C_{35}), arilo, cicloalquilo, heterociclo; y
- - - - - representa la existencia o no de un doble enlace;
o un isómero, sus sales y/o solvato del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde
R^{1} es un grupo alquilo (C_{7}-C_{25}).
3. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y/o R^{5}
son hidroxilo.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde R^{4} es hidroxilo y/o R^{5} es
hidrógeno.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde R^{2} es hidrógeno o alcoxilo.
6. Compuesto según la reivindicación 5, donde
R^{2} es metoxilo.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, donde R^{3} es hidroxilo o un
hidroxialquilo (C_{1}-C_{3}).
8. Compuesto según la reivindicación 7, donde
R^{3} es hidroximetilo.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, donde R^{6} es un grupo alquilo
(C_{10}-C_{20}).
10. Compuesto según la reivindicación 1, de
fórmula:
(2S,3S,4R)-2-octanamido-1-(1'rs,2'RS,3'SR,4'SR,5'RS,6'SR)-2',3',4',5',6'-pentahidroxiciclohexilaminooctade-
cano-3,4-diol;
cano-3,4-diol;
(2S,3S,4R)-2-Hexacosanamido-1-(1'rs,2'RS,3'SR,4'sr,5'RS,6'SR)-2',3',4',5',6'-pentahidroxiciclohexilaminooc-
tadecano-3,4-diol;
tadecano-3,4-diol;
(2S,3S,4R)-2-octanamido-1-(1'R,2'S,3'R,4'S,5'S,6'S)-2',3',4',5',6'-pentahidroxiciclohexilaminooctadecano-3,4-
diol;
diol;
(2S,3S,4R)-2-Hexacosanamido-1-(1'R,2'S,3'R,4'S,5'S,6'S)-2,3,4,5,6-pentahidroxiciclohexilaminooctadecano-3,
4-diol;
4-diol;
(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-(1'S,2'S,3'R,4'R,5'S)-2,3,4,5,-tetrahidroxiciclohexilaminooctadecano-3,4-diol;
(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-(1'R,2'S,3'R,4'R,5'S)-2,3,4,5,-tetrahidroxiciclohexilaminooctadecano-3,4-diol;
(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-(1'S,2'S,3'R,4'R,5'S,6'S)-2,3,4,5,-tetrahidroxi-6-metoxiciclohexilaminoocta-
decano-3,4-diol;
decano-3,4-diol;
(2S,3S,4R)-2-Hexacosanamido-1-(1'S,4'S,5'S,6'S)-4',5',6'-trihidroxiciclohexenilaminooctadecano-3,4-diol;
(2S,3S,4R)-2-Hexacosanamido-1-(1'S,4'S,5'S,6'S)-4',5',6'-trihidroxiciclohexilaminooctadecano-3,4-diol;
(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-((1'S,2'S,3'S,4'S,5'S,6'R)-5-hidroximetil-2,3,4,6,-tetrahidroxiciclohexilamino)
octadecano-3,4-diol;
octadecano-3,4-diol;
(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-((1'S,2'S,3'S,4'S,5'R)-5-hidroximetil-2,3,4,-trihidroxiciclohexilamino)octadecano-3,4-diol;
o
(2S,3S,4R)-2-hexacosanamido-1-((1'R,2'S,3'S,4'S,5'R)-5-hidroximetil-2,3,4,-trihidroxiciclohexilamino)octadecano-3,4-diol.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, donde dicho compuesto es una sal de un
clorhidrato.
12. Procedimiento de obtención del compuesto de
fórmula general (I) que comprende:
- -
- el acoplamiento de un aminociclitol de fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- con una aziridina de fórmula general (V) mediante ataque nucleofílico,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- o con un aldehído de fórmula general (VI) mediante aminación reductiva:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- para dar los compuestos intermedios (VII),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- y la posterior eliminación de los grupos protectores PG y acilación,
- donde: R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} están descritos en la reivindicación 1 y PG es un grupo protector.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Procedimiento según la reivindicación 12,
donde el aminociclitol de fórmula general (II) se obtiene:
- -
- por reducción del compuesto de fórmula general (III);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- o por sustitución de compuestos de fórmula general (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- donde: R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} están descritos en la reivindicación 1, X es haluro o sulfonato y PG es un grupo protector.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Uso del compuesto de fórmula general (I)
para la elaboración de una composición farmacéutica.
15. Uso del compuesto de fórmula general (I)
para la elaboración de una composición farmacéutica para el
tratamiento y/o prevención de enfermedades a través de la
estimulación de las células iNKT.
16. Uso según la reivindicación 15, donde las
enfermedades tratables o prevenibles a través de la estimulación de
las células iNKT se seleccionan de la lista que comprende:
enfermedades autoinmunes, cáncer, infecciones microbianas o
enfermedades inflamatorias.
\newpage
17. Uso según la reivindicación 16, donde las
enfermedades autoinmunes se seleccionan de la lista que comprende
asma, EPOC, colitis crónica, diversas alergias, lupus eritematoso
sistémico, diabetes mellitus de tipo 1, esclerosis múltiple,
síndrome de Sjögren o artritis reumatoide.
18. Uso según la reivindicación 16, donde las
infecciones causadas por microorganismos patógenos se seleccionan de
la lista que comprende gripe, SIDA, hepatitis, clamidiosis,
leishmaniosis, malaria, tuberculosis, tripanosomiasis,
estreptococosis, o pseudomoniasis.
19. Composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto de fórmula general (I) y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
20. Composición farmacéutica según la
reivindicación 19 que además comprende otro principio activo.
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M Egido Gabas et al, Organic Biomolecular Chemistry 2005, vol 3, pp 1195-1201. "{}New aminocyclitols as modulators of glucosylceramide metabolism"{} resumen, introducción * |
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