KR102162619B1 - 유기 화합물 - Google Patents

유기 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR102162619B1
KR102162619B1 KR1020157004813A KR20157004813A KR102162619B1 KR 102162619 B1 KR102162619 B1 KR 102162619B1 KR 1020157004813 A KR1020157004813 A KR 1020157004813A KR 20157004813 A KR20157004813 A KR 20157004813A KR 102162619 B1 KR102162619 B1 KR 102162619B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
formula
alkyl
cancer
Prior art date
Application number
KR1020157004813A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150073942A (ko
Inventor
벤쟈민 제이슨 캄튼
콜린 말콤 헤이먼
이안 프란시스 헐먼스
데이빗 사무엘 라슨
개빈 프랭크 페인터
레건 제임스 앤더슨
Original Assignee
빅토리아 링크 엘티디
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 빅토리아 링크 엘티디 filed Critical 빅토리아 링크 엘티디
Publication of KR20150073942A publication Critical patent/KR20150073942A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102162619B1 publication Critical patent/KR102162619B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C07H15/06—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical being a hydroxyalkyl group esterified by a fatty acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

본 발명은 스핑고당지질 유사체, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물의 제조 방법 및 감염, 아토피성 장애, 자가면역 질환, 당뇨병 또는 암 관련 질환 또는 병태 등의 질환 또는 병태를 상기 화합물을 이용하여 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

유기 화합물 {ORGANIC COMPOUNDS}
본 발명은 일반적으로 특정 스핑고당지질 (sphingoglycolipid) 유사체, 전구체 및 이들 화합물의 프로드럭, 이들 화합물을 포함하는 조성물, 예컨대 약학 조성물 및 보강제 조성물, 상기 화합물의 제조 방법, 및 상기 화합물을 이용한 질환 또는 병태, 특히 감염, 아토피성 장애, 자가면역 질환, 당뇨병 또는 암 관련 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
비변형 (invariant) 자연 살상 T-세포 (NKT)는 다양한 범위의 질환들과 연루된 T 세포 아종이다. 어떤 경우에는, 이 세포는 감염 (Kinjo, lllarionov et al. 2011) 및 암 (Wu, Lin et al. 2011)에 대한 반응성을 증진시킬 수 있으며, 또한 자가면역 질환 (Hong, Wilson et al. 2001)과 2형 당뇨병을 억제하는 능력도 가질 수 있다. 또한, NKT 세포의 활성화는 알레르기 (Wingender, Rogers et al. 2011), 자가면역성 (Zeng, Liu et al. 2003) 및 죽상동맥경화증 (Tupin, Nicoletti et al. 2004)과 관련하여 부적절한 면역 반응을 일으킬 수도 있다.
펩타이드 항원을 제시하는 주 조직적합성 복합체 (MHC) 분자에 의해 규정되는 전통적인 T 세포와는 다르게, NKT 세포는 CD1d 단백질에 의해 독특하게 규정된다 (Bendelac, Savage et al. 2007). CD1d 단백질은 5개의 멤버 CD1a 내지 e를 포함하는 CD1 패밀리에 속한다. CD1 패밀리 멤버들 모두, MHC 분자처럼, β-시트 위에 반대 방향으로 평행하게 놓인 2개의 α-나선이 측면에 배치된 항원 결합부를 포함하고 있다. CD1 단백질의 상기 항원 결합부는, MHC 분자와는 달리, 펩타이드계 항원 보다는 지질 항원에 결합하기에 적합한 2개의 거대한 소수성 결합 포켓을 가지고 있다 (Li, Girardi et al. 2010). 가장 많이 연구된 NKT 세포 항원은 α-갈락토실세라미드 (α-GalCer)인데, 이것은 인간과 마우스의 NKT 세포를 강하게 활성화한다 (Kawano, Cui et al. 1997). 동물 실험에서, α-GalCer는 암 (Morita, Motoki et al. 1995; Motoki, Morita et al. 1995) 및 자가면역 질환 (Hong, Wilson et al. 2001) 등의 다수의 질환들을 치료하는데 유용한 것으로 보고되어 있다. 또한, 이 화합물이 암과 감염성 질환의 치료 및 예방에 있어 강력한 백신 보강제로서 기능한다는 것도 입증된 바 있다 (Silk, Hermans et al. 2004). 이러한 보강제 활성은 활성화된 NKT 세포와 체내 가장 강력한 항원-제시 세포인 수지상 세포 (DC) 간의 자극성 상호작용에 기인한 것이다. 그 결과, DC는 강력한 후천적인 면역 반응을 촉진할 수 있게 된다 (Fujii, Shimizu et al. 2003; Hermans, Silk et al. 2003).
α-GalCer는 상당한 생물학적 활성을 나타내지만, 낮은 용해성 (Ebensen, Link et al. 2007), 인간 임상 실험에서의 효능 부족 (Giaccone, Punt et al. 2002), T 세포의 아네르기 촉진 (Parekh, Wilson et al. 2005) 및 모델 실험들에서 혼재된 결과가 나타나게 할 수 있는 Th1 사이토카인과 Th2 사이토카인을 둘다 생성시키는 등의, 문제도 가지고 있다
Figure 112015018637869-pct00001
α-갈락토실세라미드
Figure 112015018637869-pct00002
Figure 112015018637869-pct00003
Figure 112015018637869-pct00004
Figure 112015018637869-pct00005
Figure 112015018637869-pct00006
Figure 112015018637869-pct00007
이에, 본 발명의 과제는 감염, 자가면역 질환, 아토피성 장애 또는 암과 관련된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 제제로서 유용한 새로운 화합물을 제공하거나, 또는 적어도 유용한 대안을 제공하고자 하는 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112015018637869-pct00008
상기 식 (I)에서,
R1은 H 또는 글리코실이며, 단 R1이 글리코실이면, R2 및 R3는 둘다 OH이고, R4는 CH2OH이며;
R2는 H, OH, F 및 OR10으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 R2가 H, F 또는 OR10이면, R1은 H이고, R3는 OH이고, R4는 CH2OH이며;
R3는 H, OH, F 및 OR10으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 R3가 H, F 또는 OR10이면, R1은 H이고, R2는 OH이고, R4는 CH2OH이며;
R4는 CH3, CH2OH, CH2OCOR11, CH2OR10, CH2OR11, CH2OS03H, CH2SH, CH2SR11, CH2SOR11, CH2S02R11, CH2P03H2, CH2OP(0)(OH)2, CH2OP(0)(OH)(OR11), CH2OP(0)(OR11)2,　C02H, CH2NHCOR11, CH2NHC02R11, CH2NHCONH2, CH2NHCONHR11, CH2NHCON(R11)2, CH2N(R11)2, CH2NHS02R11이며, 단 R4가 CH2OH가 아닌 다른 것이면, R1은 H이고, R2 및 R3는 OH이며;
R5는 H이거나, 또는 R5는 식 (i)의 라디칼이고:
Figure 112015018637869-pct00009
,
상기 식 (i)에서 Y는 하기 식의 라디칼이고:
Figure 112015018637869-pct00010
Figure 112015018637869-pct00011
또는
Figure 112015018637869-pct00012
;
각각의 E1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 결합된 고리와 함께 융합된 이환식 아릴기를 형성하며;
p는 1-4의 정수이고;
t는 1-2의 정수이고;
Alk1은 C1-C4의 직쇄 알킬이고;
여기서, Y가 식 (a) 또는 (b)의 라디칼인 경우, Z는 하기 식의 화합물이거나:
Figure 112015018637869-pct00013
Figure 112015018637869-pct00014
또는
Figure 112015018637869-pct00015
;
또는
Y가 식 (c), (d), (e), (f) 또는 (j)의 라디칼인 경우, Z는 하기 식의 화합물이고:
Figure 112015018637869-pct00016
Figure 112015018637869-pct00017
Figure 112015018637869-pct00018
또는
Figure 112015018637869-pct00019
;
u는 1 또는 2이고;
각각의 A1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 하기 알킬, 알케닐, 아릴 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되며:
(OCH2CH2)mOMe, NHC(0)OR14, 알콕시이미노, 옥소, 할로겐, 알콕시, NHCOCH2(OCH2CH2)mOMe,　
Figure 112015018637869-pct00020
,
Figure 112015018637869-pct00021
및
Figure 112015018637869-pct00022
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 알킬;
(OCH2CH2)mOMe, 알콕시이미노, 옥소, 할로겐 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 알케닐;
(OCH2CH2)mOMe, 알킬, 알콕시, 다이알킬아미노, 니트로 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴; 및
(OCH2CH2)mOMe, 알콕시이미노, 옥소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 다이알킬아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는, 아랄킬;
m은 10-1500의 정수이고;
E2 및 A2는 각각 독립적으로 H 및 A1으로부터 선택되고;
A4는 H, 메틸, CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2, CH2C(=0)NH2, CH2C(=0)OH, CH2SH, CH2CH2C(=0)OH, CH2CH2C(=0)NH2, CH2(CH2)3NH2, CH2CH2SCH3, CH2OH,
Figure 112015018637869-pct00023
,
Figure 112015018637869-pct00024
,
Figure 112015018637869-pct00025
,
Figure 112015018637869-pct00026
,
Figure 112015018637869-pct00027
,
Figure 112015018637869-pct00028
,
Figure 112015018637869-pct00029
및
Figure 112015018637869-pct00030
으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
A4는 A4가 결합된 탄소와 상기 탄소에 인접한 질소와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고;
A5는 H 또는 벤질옥시카르보닐이고;
R6는 OR12, OH 또는 H이고;
R7은 OR12, OH 또는 H이며, 단 R6 및 R7　중 하나 이상이 OR12이되, R6가 OR12이고, R7이 H이고, R8이 C1-C15　알킬이고, X가 O이면,
Figure 112015018637869-pct00031
는 R7에 인접한 탄소와 R8에 인접한 탄소를 연결하는 선택적인 이중 결합 (optional double bond)을 표시하며;
R8은 H 또는 C1-C15의 직선형 또는 분지형의 탄소 쇄를 가진 알킬이며, 여기서 탄소 쇄는 선택적으로 하나 이상의 이중 결합, 하나 이상의 삼중 결합, 하나 이상의 산소 원자 및/또는 말단 또는 비-말단의 선택적으로 치환된 아릴기를 포함하며;
R10은 글리코실이고;
R11은 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 아랄킬이고;
R12은 직선형 또는 분지형의 탄소 쇄를 가진 C6-C30　아실이며, 여기서 아실은 선택적으로 2번 및/또는 3번 위치에서 하나 이상의 하이드록시기로 및/또는 선택적으로 치환된 체인 말단 아릴기 (chain terminating aryl group)로 치환되며, 선택적으로 하나 이상의 이중 결합, 하나 이상의 삼중 결합 및/또는 하나 이상의 선택적으로 치환된 아릴렌기를 포함하며, 상기 탄소 쇄는 선택적으로 하나 이상의 중수소 원자로 치환되며; 상기 아릴기와 아릴렌 기의 선택적인 치환기는 할로겐, 시아노, 다이알킬아미노, C1-C6 아미드, 니트로, C1-C6 알콕시, C1-C6　아실옥시 및 C1-C6　티오알킬로부터 선택될 수 있으며;
R14은 선택적으로 치환된 알킬, 아릴 또는 아랄킬 기이고;
X는 O, CH2 또는 S이고;
n은 X가 O 또는 S일때 1이거나; X가 CH2일 때 n은 0 또는 1이며;
상기 X가 CH2이면, 하기 조건을 충족함: 식 (I)에서 6원성 당 고리의 입체 화학 구조는 α-D-갈락토이고; R1은 H이고; R2 및 R3는 둘다 OH이고; R4는 CH2OH, CH2OR10　또는 CH2OR11이며; 및
R6는 OH이고, R7은 OR12이고, 탄소 원자 2, 3 및 4번의 입체 화학 구조는 (2S, 3S, 4R), (2S, 3S, 4S), (2R, 3S, 4S), (2R, 3S, 4R) 또는 (2S, 3R, 4S)이거나; 또는
R6는 OR12이고, R7은 H이고, R8은 C13H27이고, 탄소 원자 2 및 3번의 입체 화학 구조는 (2S, 3S)이고;
여기서, X가 S이면, 하기 조건을 충족함: 식 (I)에서 6원성 당 고리의 입체 화학 구조는 α-D-갈락토이고; R1은 H이고; R2 및 R3는 둘다 OH이고; R4는 CH2OH, CH2OR10, CH2OR11 또는 C02H이고; 및
R6는 OH이고, R7은 OR12이고, 탄소 원자 2, 3 및 4번의 입체 화학 구조는 (2S, 3S, 4R)이거나; 또는
R6는 OR12이고, R7은 H이고, 탄소 원자 2 및 3번의 입체 화학 구조는 (2S, 3S)임.
바람직하게는, 식 (I)의 화합물은 식 (la)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112015018637869-pct00032
상기 식 (Ia)에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12, R14, R15, R16, Y, Z, A1, A2, A4, A5, E1, E2, Alk1, p, t, m, u 및 n은 모두 전술한 바와 같이 정의된다.
바람직하게는, 식 (I)의 6원성 당 고리는 α-D-갈락토이다.
바람직하게는, X는 O이다.
바람직하게는, 식 (I)에서 n은 1이고, 식 (I)의 6원성 당 고리의 입체 화학 구조는 α-D-갈락토이고, R6는 OH이고, R7은 OR12이다. 또한 바람직하게는, 식 (I)에서 n은 1이고, 식 (I)의 6원성 당 고리의 입체 화학 구조는 α-D-갈락토이고, R6는 OH이고, R7은 OR12이고, 탄소 원자 2, 3 및 4번의 입체 화학 구조는 (2S, 3S, 4R)이다.
다른 예로, 바람직하게는, 식 (I)에서 n은 0이고, X는 CH2이고, 식 (I)의 6원성 당 고리의 입체 화학 구조는 α-D-갈락토이고, R6는 OH이고, R7은 OR12이다. 또한 바람직하게는, 식 (I)에서 n은 0이고, 식 (I)의 6원성 당 고리의 입체 화학 구조는 α-D-갈락토이고, R6는 OH이고, R7은 OR12이고, 탄소 원자 2, 3 및 4번의 입체 화학 구조는 (2S, 3S, 4R)이다.
바람직하게는, 식 (I)에서, X가 O이고, R6가 OR12이고, R7이 H이고, R8이 C1-C15　알킬이고,
Figure 112015018637869-pct00033
가 R7에 인접한 탄소를 R8에 인접한 탄소와 연결하는 이중 결합인 경우, 탄소 원자 2, 3에서의 입체 화학 구조는 (2S, 3S)이다.
바람직하게는, R1은 H이다.
또한 바람직하게는, R2는 OH이다. 더 바람직하게는, R1은 H이고, R2는 OH이다.
바람직하게는, R3는 OH이다.
바람직하게는, R4는 CH2OH이다. 또한 바람직하게는, R4는 CH2OH이고, R1은 H이다. 또한 바람직하게는, R4는 CH2OH이고, R2는 OH이고, R1은 H이다. 더 바람직하게는, R4는 CH2OH이고, R1은 H이고, R2 및 R3는 둘다 OH이다.
바람직하게는, R6는 OH이다. 다른 예로, 바람직하게는, R6는 OR12이다.
바람직하게는, R7은 OR12이다. 더 바람직하게는, R7은 OR12이고, R6는 OH이다. 더 바람직하게는, R7은 OR12이고, R6는 OH이고, X는 O이다.
다른 예로, 바람직하게는, R7은 OH이다. 더 바람직하게는, R6는 OR12이고, R7은 OH이다.
다른 예로, 바람직하게는, R6 및 R7은 둘다 OR12이다.
다른 예로, 바람직하게는, R7은 H이고, R6는 OR12이다.
바람직하게는, R8은 C1-C15　알킬이다. 더 바람직하게는, R8은 이중 결합, 삼중 결합, 산소 원자 또는 아릴기를 함유하지 않는 탄소 직쇄 또는 분지쇄를 가진 C1-C15　알킬이다. 더 바람직하게는, R8은 이중 결합, 삼중 결합, 산소 원자 또는 아릴기를 함유하지 않는 탄소 직쇄를 가진 C13　알킬이다. 더 바람직하게는, R8은 C1-C15 알킬이고, R7은 OR12이고, R6는 OH이다. 또 더 바람직하게는, R8은 C1-C15 알킬이고, R7은 OR12이고, R6는 OH이고, X는 O이다.
바람직하게는, R11은 알킬이고, 더 바람직하게는, 저급 알킬이다.
바람직하게는, R5는 H이다.
다른 예로, 바람직하게는, R5는 식 (i)의 라디칼이다. 더 바람직하게는, X는 O이고, R5는 식 (i)의 라디칼이다.
바람직하게는, m은 10 내지 25의 정수이고, 더 바람직하게는, m은 10 내지 15의 정수이다. 다른 예로, 바람직하게는, m은 100 내지 150의 정수이고, 더 바람직하게는, m은 110 내지 140의 정수이다. 보다 더 바람직하게는, m은 120 내지 130의 정수이다.
바람직하게는, Y는
Figure 112015018637869-pct00034
이다. 더 바람직하게는, X는 O이고, Y는
Figure 112015018637869-pct00035
이다.
바람직하게는, z는
Figure 112015018637869-pct00036
이다. 더 바람직하게는, Y가
Figure 112015018637869-pct00037
인 경우, Z는
Figure 112015018637869-pct00038
이다.
다른 예로, 바람직하게는, Z는
Figure 112015018637869-pct00039
이다. 더 바람직하게는, Y가
Figure 112015018637869-pct00040
이면, Z는
Figure 112015018637869-pct00041
이다.
바람직하게는, A1은 알킬, 예컨대 저급 알킬, 예컨대 메틸 또는 t-부틸, 또는 아릴, 예컨대 페닐이다.
다른 예로, 바람직하게는, A1은 (OCH2CH2)mOMe, NHC(0)OR14, 알콕시이미노,　
Figure 112015018637869-pct00042
(m은 본원에 정의된 바와 같이 정의되며, 바람직하게는, 10 내지 25의 정수, 예컨대 10 내지 15의 정수, 또는 다른 예로, 바람직하게는, 100 내지 150의 정수, 예컨대 105 내지 140의 정수임) 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬이고; 여기서 m은 10 내지 25의 정수이고, 예컨대 10 내지 15의 정수이고; R14은 선택적으로 치환된 알킬, 아릴 또는 아랄킬 기, 예컨대 벤질 기이다. 또한 바람직하게는, R14은 벤질이다. 보다 더 바람직하게는, A1은
Figure 112015018637869-pct00043
,
Figure 112015018637869-pct00044
또는
Figure 112015018637869-pct00045
이고, 여기서 m은 본원에 정의된 바와 같이 정의되며, 바람직하게는, 10 내지 25의 정수, 예컨대 10 내지 15의 정수이거나, 또는 다른 예로, 바람직하게는, 100 내지 150의 정수, 예컨대 105 내지 140의 정수이며; R15은 아랄킬, 예컨대 벤질이며; 및 R16은 알킬이고, 예컨대 저급 알킬, 예컨대 메틸이다.
바람직하게는, A2는 H이다. 또한 바람직하게는, E2는 H이다. 더 바람직하게는, A2　및 E2는 둘다 H이다.
바람직하게는, R5는 식 (i)의 라디칼이고, R1은 H이고, R2 및 R3는 OH이다. 더 바람직하게는, R5는 식 (i)의 라디칼로서, Y는
Figure 112015018637869-pct00046
이고, R1은　H이고, R2 및 R3는 OH이다. 더 바람직하게는, R5는 식 (i)의 라디칼로서, Y는
Figure 112015018637869-pct00047
이고, R1은 H이고, R2 및 R3는 OH이고, R4는 CH2OH이다.
바람직하게는, R12은 탄소 원자 6-30개 길이의 탄소 직쇄를 가진 아실이다. 더 바람직하게는, R12은 C26 아실이다. 더 바람직하게는, R12은 이중 결합, 삼중 결합, 산소 원자 아릴기를 함유하지 않으며 비치환된 탄소 직쇄의 C26 아실이다. 더 바람직하게는, X는 O이고, R12은 탄소수 6-30의 탄소 직쇄를 가진 아실이다.
바람직하게는, 식 (I) 또는 (la)의 화합물에서 할로겐은 불소이다.
바람직하게는, 식 (I)의 화합물은 하기 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다:
Figure 112015018637869-pct00048
Figure 112015018637869-pct00049
Figure 112015018637869-pct00050
Figure 112015018637869-pct00051
Figure 112015018637869-pct00052
Figure 112015018637869-pct00053
또한 바람직하게는, 식 (I)의 화합물은 하기 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다:
Figure 112015018637869-pct00054
Figure 112015018637869-pct00055
Figure 112015018637869-pct00056
.
다른 측면에서, 본 발명은 약제학적 유효량의 식 (I)의 화합물과 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 항원 및 약제학적으로 허용가능한 희석제를 포함하는 면역 조성물 (immunogenic composition)을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 항원 및 약제학적으로 허용가능한 희석제를 포함하는 백신을 제공한다.
항원은 바실러스 칼메트-게랭 (BCG) 등의 박테리아, 바이러스 또는 펩타이드일 수 있다. 적합한 항원의 예로는, 비제한적으로, Wilms' Tumor 1 (WT1) (Li, Oka et al. 2008), 종양-부속 항원 MUC1 (Brossart, Heinrich et al. 1999), 잠복성 막 (latent membrane) 단백질 2 (LMP2) (Lu, Liang et al. 2006), HPV E6E7 (Davidson, Faulkner et al. 2004), NY-ESO-1 (Karbach, Gnjatic et al. 2010) 및 당단백질 100 (gp100) (Levy, Pitcovski et al. 2007)을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 다른 화합물, 예컨대 제2 약물 화합물, 예컨대 Vemurafenib (PLX4032), Imatinib 또는 Carfilzomib 등의 항세균제 또는 항암제와 조합하여, 식 (I)의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약제로서 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 감염성 질환, 아토피성 장애, 자가면역 질환, 당뇨병 또는 암의 치료 또는 예방에 있어서의 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 감염성 질환, 아토피성 장애, 자가면역 질환, 당뇨병 또는 암의 치료 또는 예방에 있어서의, 식 (I)의 화합물을 약제학적인 유효량으로 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 약제 제조에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 포함하는 감염성 질환, 아토피성 장애, 자가면역 질환, 당뇨병 또는 암 치료용 약학 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 감염성 질환, 아토피성 장애, 자가면역 질환, 당뇨병 또는 암 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서의 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 약제학적 유효량으로 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 감염성 질환, 아토피성 장애, 자가면역 질환, 당뇨병 또는 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 감염성 질환, 아토피성 장애, 자가면역 질환, 당뇨병 또는 암의 치료 또는 예방을 위한, 하나 이상의 다른 화합물, 예컨대 제2 약물 화합물, 예컨대 Vemurafenib (PLX4032), Imatinib 또는 Carfilzomib 등의 항박테리아제 또는 항암제와 조합된 형태의, 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 환자에게 식 (I)의 화합물을 약제학적 유효량으로 하나 이상의 다른 화합물, 예컨대 제2 약물 화합물, 예컨대 Vemurafenib (PLX4032), Imatinib 또는 Carfilzomib 등의 항세균제 또는 항암제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 감염성 질환, 아토피성 장애, 자가면역 질환, 당뇨병 또는 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 식 (I)의 화합물 및 상기 다른 화합물은 분리하여, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
상기 질환 또는 병태는, 암, 예컨대 흑색종, 전립선암, 유방암, 폐암, 신경교종, 림프종, 대장암, 두경부암 및 비인두암 (nasopharyngeal carcinoma; NPV); 감염성 질환; 박테리아 감염증; 아토피 질환; 또는 자가면역 질환을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물과 항원을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 면역 반응을 조절하는 방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 환자는 인간이다.
식 (I)의 화합물은 전술한 바와 같이 정의되는 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), 0), (k), (n), (o), (p) 및 (m)의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 본원에서 "본 발명의 화합물"로 기술된다. 본 발명의 화합물은 임의 형태의 화합물, 예컨대 유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태의 화합물을 포괄한다.
본원에 기술된 X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R　0, R11, R12, R　4, R15, R16, Y, Z, A1, A2, A4, A5, E1, E2, Alk1, p, t, u, m 및 n에 대한 하위 범주들은 본원에 기술된 다른 하위 범주들과 조합되어, 다른 하위 범주를 형성할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
도 1은 수지상 세포 상에서의 CD86 발현을 도시한 것이다. 데이타는, 본 발명의 화합물 주입이 NKT 세포의 활성화를 유도하며, 후속적으로 수지상 세포의 성숙화를 유도한다는 것을 보여준다. C57BL/6 마우스 그룹 (n = 3)에는 지정된 화합물 200 ng을 정맥내로 주사한 다음, CD11c+ 수지상 세포 상에서의 CD86 발현을 항체 라벨링 및 유세포 측정으로 분석하기 위해 20시간 이후에 비장을 취하였다. 평균 형광 인덱스 ± SEM이 표시된다.
도 2는 수지상 세포 상에서의 CD86 발현을 도시한 것이다. 데이타는, 본 발명의 화합물 주입이 NKT 세포의 활성화를 유도하며, 후속적으로 수지상 세포의 성숙화를 유도한다는 것을 보여준다. C57BL/6 마우스 그룹 (n = 3)에는 지정된 화합물 200 ng을 정맥내로 주사한 다음, CD11c+ 수지상 세포 상에서의 CD86 발현을 항체 라벨링 및 유세포 측정으로 분석하기 위해 20시간 이후에 비장을 취하였다. 평균 형광 인덱스 ± SEM이 표시된다.
도 3은 본 발명의 화합물을 주입한 후 혈청으로의 사이토카인 방출 카이네틱스를 도시한 것이다. C57BL/6 마우스 그룹 (n = 3/그룹)에는 지정된 화합물 200 ng을 정맥내로 주사한 다음, 사이토카인 비드 어레이 기법에 의해 사이토카인 수준을 분석하기 위해 지정된 시간에 혈청을 수집한다.
도 4는 종양-부속 항원과 함께 투여하였을 때 종양 증식에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 도시한 것이다. 정맥내 OVA 단백질을 지정 화합물과 함께 종양 챌린지한 후 수일 처리하거나 또는 PBS 처리한 동물에서 피하 B16.0VA 종양의 진행을 모니터링한다. 평균 종양 크기/그룹 (n = 5) ± SEM을 나타낸다. 이들 데이타는, 본 발명의 화합물과 종양 백신의 공동-투여가 치료학적 항-종양 활성을 제공한다는 것을 보여준다.
도 5는 NKT 세포 활성의 척도로서 비장 B 세포의 성숙화에 대한 투여 화합물의 효과를 도시한 것이다. C57BL/6 마우스 그룹 (n = 3)에 지정된 용량의 α-GalCer (αGC) 또는 지정된 화합물 200 ng을 정맥내 주사하고, 유세포 측정 분석을 위해 주입한지 20시간 후 비장을 취한다. B 세포는 pan-B 세포 마커, CD45R에 대한 형광 특이 항체의 결합성을 토대로 동정한다. B 세포 상의 세포-표면 성숙 마커 CD86에 대한 항체 결합성의 평균 형광 인덱스 (MFI)를 나타낸다.
도 6은 인간 NKT 세포 증식에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 도시한 것이다. 하나의 공여체로부터 수득한 PBMC를 IL-2의 존재 하에 여러가지 농도의 지정된 화합물과 함께 7일간 배양한 다음, 형광 α-GalCer-loaded CD1d 테트라머 및 항-CD3를 이용한 유세포 측정에 의해 최종 배양물에서의 NKT 세포 %를 측정한다. 데이타는 전체 T 세포 (모두 항-CD3-결합 세포)에서의 NKT 세포 (α-GalCer/CD1d 테트라머 및 항-CD3-결합 세포) %로서 표시한다.
도 7은 수지상 세포 상에서의 CD86 발현을 도시한 것이다. 데이타는, 본 발명에 따른 화합물의 주입이 NKT 세포의 활성화를 유도하며, 후속적으로 수지상 세포의 성숙화를 유도한다는 것을 보여준다. C57BL/6 마우스 그룹 (n = 3)에는 α-GalCer 200 ng 또는 동일 몰량의 지정된 화합물을 정맥내로 주사한 다음, CD11c+ 수지상 세포 상에서의 CD86 발현을 항체 라벨링 및 유세포 측정으로 분석하기 위해 20시간 이후에 비장을 취하였다. 평균 형광 인덱스 ± SEM을 표시한다 (화합물 CN158A1b = 실시예 15에 따라 제형화된 CN158. 화합물 CN 158A = CN158 수용액).
도 8은 α-GalCer 주입 후 혈청으로의 사이토카인 방출 카이네틱스를 도시한 것이다. 본 발명의 화합물인 CN158의 경우에는 검출가능한 사이토카인이 관찰되지 않는다. C57BL/6 마우스 그룹 (n = 3/그룹)에는 α-GalCer 200 ng 또는 동일 몰량의 지정된 화합물을 정맥내로 주사한 다음, 사이토카인 비드 어레이 기법에 의해 사이토카인 수준을 분석하기 위해 지정된 시간에 혈청을 수집한다 (화합물 CN158A1b = 실시예 15에 따라 제형화된 CN158; 화합물 CN158A = CN158 수용액).
도 9는 본 발명의 화합물을 마우스에 보강제로서 정맥내 투여한 후 펩타이드 항원 SIINFEKL에 대해 특이성을 가진 T 세포를 계수하여 도시한 것이다. 화합물은 α-GalCer와 동일 몰량으로 제공되게 주사한다. 분석의 민감도를 높이기 위해, 마우스들 모두 상기 항원에 대한 T 세포 수용체를 코딩하는 형질전환 마우스 (OT-1 마우스)로부터 유래된 SIINFEKL-특이 T 세포 10,000개로 구성된 코호트로 먼저 제공되며, 백신 투여하기 하루 전에 세포를 정맥내 주입함으로써 수행된다. 제공된 T 세포를 숙주의 것과 구분하기 위해, 제공된 세포는 CD45 분자의 CD45.1 변이체를 콘제닉 발현 (congenic expression)한다. 따라서, CD45.1의 항체를 형질전환 T 세포 수용체 (Va2)와 함께 이용한 유세포 측정을 통해 혈중 SIINFEKL-특이 T 세포를 계수하는 것이 가능하다. 데이타는, α-GalCer를 단백질 항원 OVA와 함께 주입하면, SIINFEKL-특이 T 세포 집단이 유도되며, 본 발명에 따른 화합물을 OVA와 함께 주입하면 비슷한 T 세포 증식이 유도된다는 것을 보여준다. 대조군 동물에는 희석제 포스페이트-완충화된 염수 (PBS)를 주입한다. 각각의 도트는 다른 동물을 표시하며; 평균/처리군 ± SEM을 나타낸다. ***p<0.001, ** p<0.01, * p<0.05.
도 10은 종양-부속 항원과 함께 투여시 종양 증식에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 도시한 것이다. 정맥내 OVA 단백질을 지정 화합물과 함께 종양 챌린지한 후 수일 처리하거나 또는 PBS 처리한 동물에서 피하 B16.0VA 종양의 진행을 모니터링한다. 평균 종양 크기/그룹 (n = 5) ± SEM을 나타낸다. 이들 데이타는, 본 발명의 화합물 (CN158) 또는 동일 몰량의 α-GalCer과 종양-부속 항원의 공동-투여가 치료학적 항-종양 활성을 제공한다는 것을 보여준다 (화합물 CN158A = CN158 수용액).
정의
용어 "암" 및 유사 용어는 전형적으로 비정상적이거나 또는 규제를 벗어난 세포 증식으로 특정되는 환자의 질환 또는 병태를 지칭한다. 암 및 암 병리는, 예를 들어, 전이, 이웃한 세포의 정상적인 기능 작동에 대한 간섭, 비정상적인 수준으로 사이토카인 또는 다른 분비물의 방출, 세포 증식, 종양 형성 또는 종양 증식, 염증성 또는 면역성 반응의 억제 또는 악화, 신조직 형성 (neoplasia), 전악성 (premalignancy), 악성, 림프절 등의 주변 조직 또는 원거리 조직으로의 또는 장기로의 침입과 관련있을 수 있다. 구체적인 암은 본원에 상세히 기술된다. 그 예로는 폐암, 신경교종, 림프종, 대장암, 두경부암, 비인두암 (nasopharyngeal carcinoma, NPV), 흑색종, 만성 골수성 백혈병 (CML), 골수종, 전립선암, 유방암, 교모세포종, 신장 세포 암종, 간암을 포함한다.
"감염" 및 유사 용어는 병원균의 내부 및/또는 외부 증식 또는 확립을 포함한 환자의 질환 또는 병태를 지칭한다. 병원균은 박테리아, 바이러스, 균류 및 원생 동물 등의 매우 작아 눈으로 볼 수 없는 모든 살아있는 형태를 포함한다. 호기성 및 혐기성 박테리아, 및 구균, 바실러스, 스피로헤타 및 미코박테리아 등의 그람 양성 및 그람 음성 박테리아가 포함된다. 구체적인 감염성 질환들은 본원에 상세히 기술되어 있다. 그 예로는 박테리아 감염 또는 바이러스 감염을 포함한다.
"아토피성 장애" 및 유사 용어는 전형적으로 비정상적이거나 또는 상향-조절된 면역 반응, 예컨대 IgE-매개 면역 반응 및/또는 Th2-세포 면역 반응이 특징적인 환자의 질환 또는 병태를 지칭한다. 이는 과민성 반응 (예, 1형 과민증), 특히 알레르기 비염, 알레르기 결막염, 아토피 피부염 및 알레르기 (예, 외재성) 천식과 관련된 과민성 반응을 포함할 수 있다. 전형적으로, 아토피성 장애는 비루, 재채기, 코 막힘 (상기도관), 천명 (wheezing), 호흡곤란 (하기도관), 소양증 (예, 눈, 피부), 비갑개 부종, 촉진시 부비강 통증, 결막 충혈 및 부종, 피부 태선화, 협착음 (stridor), 저혈압 및 아나필랙시스 (anaphylaxis) 중 하나 이상과 관련되어 있다. 구체적인 아토피성 장애는 본원에 상세히 기술되어 있다.
용어 "환자"는 인간 및 인간을 제외한 동물을 포함한다. 인간을 제외한 동물로는, 비제한적으로, 조류 및 포유류, 특히 마우스, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 양, 염소, 소, 말 및 포섬 (possum)을 포함한다.
"치료" 및 유사 용어는 의학적 질환, 장애 또는 병태를 예방, 치유 또는 완화하거나 및/또는 적어도 이러한 질환 또는 병태의 증상을 경감하기 위한 방법과 조성물에 대해 사용된다. 특히, 이는 의학적인 질환, 장애 또는 병태의 발병 예방 또는 지연; 의학적 질환, 장애 또는 병태의 신체적 또는 발생적 효과를 치유, 교정, 감소, 지연 또는 완화; 및/또는 의학적 질환, 장애 또는 병태에 의해 초래되는 통증 또는 고통을 예방, 종결, 감소 또는 완화하기 위한 방법 및 조성물에 대해 사용된다.
용어 "알킬"은 탄소 원자를 30개 이하로 포함하는 모든 포화된 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 임의의 C1-C25, C1-C20, C1-C15, C1-C10 또는 C1-C6　알킬 기들을 포함하며, 직쇄 및 분지쇄 알킬 기들을 모두 포괄하는 것으로 의도된다. 알킬 기의 예로는 메틸기, 에틸기, n-프로필 기, 이소-프로필기, n-부틸기, 이소-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 1,1-다이메틸프로필기, 1,2-다이메틸프로필기, 2,2-다이메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-에틸프로필기, n-헥실기 및 1-메틸-2-에틸프로필기를 포함한다.
용어 "저급 알킬"은 탄소 원자 1-6개를 포함하는 임의의 탄화수소 라디칼을 의미하며, 직쇄 및 분지쇄 알킬 기들을 모두 포괄하는 것으로 의도된다.
임의의 알킬기는 선택적으로 하이드록시 및 할로겐, 예컨대 불소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 이중 결합을 하나 이상 가지고 있으며 탄소 원자의 수가 30개 이하인 임의의 탄화수소 라디칼을 의미하며, 임의의 C2-C25, C2-C20, C2-C15, C2-C10 또는 C2-C6　알케닐 기들을 포함하며, 직쇄 및 분지쇄 알케닐 기들을 모두 포괄하는 것으로 의도된다. 알케닐기의 예로는 에테닐기, n-프로페닐기, 이소-프로페닐기, n-부테닐기, 이소-부테닐기, sec-부테닐기, t-부테닐기, n-펜테닐기, 1,1-다이메틸프로페닐기, 1,2-다이메틸프로페닐기, 2,2-다이메틸프로페닐기, 1-에틸프로페닐기, 2-에틸프로페닐기, n-헥세닐기 및 1-메틸-2-에틸프로페닐기를 포함한다.
용어 "저급 알케닐"은 이중 결합이 1개 이상이고 탄소 원자 2-6개를 포함하는 임의의 탄화수소 라디칼을 의미하며, 직쇄 및 분지쇄 알케닐 기들을 모두 포괄하는 것으로 의도된다.
임의의 알케닐기는 선택적으로 알콕시, 하이드록시 및 할로겐, 예컨대 불소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 탄소 원자 4-18개를 포함하는 방향족 라디칼을 의미하며, 헤테로방향족 라디칼을 포함한다. 그 예로는 단환식 기 뿐만 아니라 이환식 기 및 삼환식 기 등의 융합된 기들을 포함한다. 예로, 페닐기, 인데닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 아줄레닐기, 헵탈레닐기, 바이페닐기, 인다세닐기, 아세나프틸기, 플루오레닐기, 페날레닐기, 펜안트레닐기, 안트라세닐기, 사이클로펜타사이클로옥테닐기 및 벤조사이클로옥테닐기, 피리딜기, 피롤릴기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아졸릴기 (1-H-1,2,3-트리아졸-1-일 및 1-H-1,2,3-트리아졸-4-일 기를 포함함), 테트라졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인돌리지닐기, 푸리닐기, 인다졸릴기, 푸릴기, 피라닐기, 벤조푸릴기, 이소벤조푸릴기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조티아졸릴기, 옥사졸릴기 및 이속사졸릴기를 포함한다.
용어 "아랄킬"은 전술한 바와 같이 정의된 아릴에 알킬렌 모이어티가 결합된 기를 의미한다. 예로 벤질기를 포함한다.
임의의 아릴 또는 아랄킬기는 선택적으로 알킬, 할로겐, 시아노, 다이알킬아미노, 아미드 (N-연결 및 C-연결됨: -NHC(0)R 및 -C(O)NHR), 니트로, 알콕시, 아실옥시 및 티오알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는 OR 기로서, R은 전술한 바와 같이 정의되는 알킬이다. 용어 "저급 알콕시"는 R인 전술한 바와 같이 정의되는 "저급 알킬"인 OR 기를 의미한다.
용어 "알케닐옥시"는 R'이 전술한 바와 같이 정의되는 알케닐인 OR' 기를 의미한다.
용어 "아릴옥시"는 R''이 전술한 바와 같이 정의되는 아릴인 OR'' 기를 의미한다.
용어 "아실"은 R'''이 전술한 바와 같이 정의되는 알킬인 C(=O)R''' 기를 의미한다.
용어 "글리코실"은 사이클릭 단당류, 이당류 또는 올리고당에서 헤미아세탈 하이드록시기를 제거하여 수득되는 라디칼을 의미한다. 그 예로는 α-D-글루코피라노실, α-D-갈락토피라노실, β-D-갈락토피라노실, α-D-2-데옥시-2-아세트아미도갈락토피라노실을 포함한다.
용어 "아미드"는 N-연결된 아미드 (-NHC(O)R)와 C-연결된 아미드 (-C(O)NHR)를 모두 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 예를 들어, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 사이트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트 및 운데카노에이트 등의 산 염을 비롯한, 무기산 또는 유기산으로부터 유래된 무-독성 염에 사용된다.
본 발명에서, 기술된 화합물에 대한 모든 언급에는 모든 가능한 제형, 구성 및 구조, 예를 들어 유리 형태 (예, 유리 산 또는 유리 염기), 염 또는 수화물 형태, 이성질체 형태 (예, cis/tran 이성질체), 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 에피머 등의 입체 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물 형태, 라세메이트 또는 라세믹 혼합물 형태, 또는 개별 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체 형태를 포괄한다. 화합물의 구체적인 형태들은 본원에 상세히 기술된다.
본원에서 종래 기술 분야의 문헌에 대한 모든 언급은 이러한 종래 기술이 널리 알려져 있거나 당해 분야의 공통된 일반 지식의 일부를 형성한다는 것에 대한 용인으로서 간주되어서는 안된다.
본원에서, 용어 "포함한다", "포함하는" 및 유사 용어들은 독점적인 또는 배타적인 의미로 해석되지 않는다. 즉, 이 용어들은 "비제한적인 예로 ~를 포함하는"의 의미로 의도된다.
본 발명의 화합물
본 발명의 화합물, 특히 예시된 화합물은 약제로서, 특히 감염, 아토피성 장애, 자가면역 질환 또는 암 관련 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제로서 사용가능하다. 또한, 본 발명의 화합물은 백신 보강제로서 사용가능하다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 항원과 함께 백신으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리 염기 염해 및 염 형태 및/또는 용매화물 형태로 사용가능하다.
식 (I)의 화합물에서 비환식 모이어티의 탄소 원자는 하기와 같이 번호가 지정된다. 이는 탄소 원자를 표시하기 위해 본원에서 사용되는 번호 체계이다.
Figure 112015018637869-pct00057
본 발명은, α-GalCer 합성시, Pd(OH)2를 이용한 화합물 1의 수소화 분해 탈보호로 상당량의 CN089 (반응식 1)가 분리된다는 놀라운 사실을 토대로 한다. 특히, 화합물 1을 3:7 CHCl3/MeOH 중에 35℃에서 Pd(OH)2-촉매화된 수소화 분해하였을 때, 예상된 산물 외에도, 극성이 높은 화합물이 17% 수율로 분리된다. 이 화합물은 C26-아실 체인이 1,3 N -> O 이동이 이행된 α-GalCer의 이성질체인 아민 CN089인 것으로 확인된다. 측쇄의 O4 상의 아실기의 위치는 2D-NMR 기법을 이용하여 검증한다. 아실기에서 분자내 N -> O 이동은 문헌에 공지되어 있지만, 통상 강산성 매질에서 촉매된다 (Baadsgaard and Treadwell 1955; Drefahl and Horhold 1961; Butler, O'Regan et al. 1978; Schneider, Hackler et al. 1985; Johansen, Korno et al. 1999). 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 본 출원인은, 이 경우, 수소화 분해 조건에서 용매 CHCl3로부터 약간의 HCl이 생성되어, 이동이 이행되게 하는 것이라고 추측한다. 대조군 실험에서, 유사 반응 조건이지만 H2-분위기 부재시, α-GalCer이 CN089로 이성체화되지 않는 것으로 확인된다. Pd-촉매화된 수소화 분해에 의한 CHCl3로부터 HCl의 생성은 보고된 바 있지만 (Secrist and Logue 1972; Turner, Booher et al. 1977), 아미드를 에스테르로 이성체화하는 이의 용도 (계획됨 또는 그렇지 않음)는 기술되어 있지 않다. 실제, CHCl3는 다른 α-GalCer 합성 또는 유사체 합성 방법에서 최종 탈보호 단계 (수소화 분해)에 공-용매로서 성공적으로 사용되고 있을 뿐, 아실-이동 부반응에 대해서는 보고된 바 없다 (Murata, Toba et al. 2005; Luo, Kulkarni et al. 2006; Matto, Modica et al. 2007; Park, Lee et al. 2008; Tashiro, Hongo et al. 2008; Cheng, Chee et al. 2011; Zhang, Zhao et al. 2011).
반응식 1
Figure 112015018637869-pct00058
CN089를 제조하는 다른 조건은 다음과 같다: α-GalCer을 HCl 수용액과 함께 1,4-다이옥산 중에서 가열하면, C26-아실 체인의 N->O 이동이 이행되고, 크로마토그래피 후 65-70% 수율로 CN089가 분리된다.
마우스에 주입하면, CN089는 NKT 세포-의존적인 방식으로 DC를 잠재적으로 활성화하며, 이는 비장 DC의 표면 상에 활성화 마커 CD86의 발현 증가에 의해 확인된다 (도 1). 관찰되는 활성은 주입 전 CN089의 α-GalCer로의 변환에 의한 것이다. CN089를 제조하고 1시간 이내에, α-GalCer로의 변환율이 약 50%인 것으로 LCMSMS에 의해 관찰할 수 있다. O->N 아실-이동은 아미노기의 아세틸화에 의해 의도적으로 차단되기 때문에 (즉, 화합물 CN090), DC의 활성화는 관찰되지 않으며, 이는 (CN089에서와 같이) O4 상의 C26-아실 체인의 존재가 구조체를 불활성한 상태로 만든다는 것을 시사해준다.
Figure 112015018637869-pct00059
이제, CN089 또는 이의 동족체 (congener)의 아미노기에 결합된 "트리거(trigger)" 기 (R5)를 함유한 본 발명의 화합물 (반응식 2에서 식 (I')의 화합물로서 도시됨)이 약제로서 유용하다는 것을 알게 되었다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 본 출원인은, 화학적으로 안정적이지만, 효소적으로 절단되거나 또는 생체내 특정 사이트에서 분해될 수 있으며, 이후에 O->N 아실-이동이 이행되어 아미드 (II) (예, α-GalCer)가 되는 아민 (I''')의 전구체(예, CN089)로서 제공할 수 있는 유용한 프로드럭이 될 것으로 추론한다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 식 (I'')의 화합물이 R5가 H인 본 발명의 화합물이라는 것을 알 것이다.
반응식 2
Figure 112015018637869-pct00060
본원에 기술된 방법의 이점은, 본 발명의 화합물의 물성 및 약동력을 조정하기 위해 R5를 다양하게 변형시킬 수 있으며, 공통 산물 (예, α-GalCer)이 생체내 대사 후 방출되고, 이것이 CD1d와 상호작용하여 NKT 세포를 활성화하는 능력은 모 화합물 (예, α-GalCer)과 동일하다는 것이다.
이에, 본 발명의 다른 구현예로, 화합물 (I'')을 화학적으로 변형시켜, 본 발명의 식 (I)의 화합물인 프로드럭 화합물 시리즈를 제조할 수 있다 (예, 표 1과 반응식 3에 도시되어 있음).
반응식 3
Figure 112015018637869-pct00061
표 1: 본 발명의 특정 화합물
Figure 112015018637869-pct00062
Figure 112015018637869-pct00063
Figure 112015018637869-pct00064
Figure 112015018637869-pct00065
Figure 112015018637869-pct00066
Figure 112015018637869-pct00067
Figure 112015018637869-pct00068
α-GalCer과 유사하게, 본 발명의 화합물은 생체내 DC 활성화에 의해 측정되는 바와 같이 (도 2), NKT 세포를 자극하는 것으로 확인된다.
놀랍게도, CN141, CN145, CN147 및 CN158 등의 본 발명의 특정 화합물에 의한 NKT 세포 활성화가, α-GalCer에 의해 유도된 활성화와 비교해, 다른 생체내 사이토카인 프로파일 발현을 유도한다 (도 3 및 8). α-GalCer 주입은 잘 입증된 사이토카인 프로파일의 발현을 유도하여, IL-4 수준은 2-3시간 후 혈청내 최고에 도달하며, 6시간에는 IL-12p70이 최고 수준에 도달하고, 12시간 후에는 IFNγ가 최고 수준에 도달한다. 반면에, 화합물 CN141, CN145 및 CN147은, α-GalCer에 비해 IFNγ/IL-4 비율이 높고, IL-12p70의 수준이 6-12시간 동안 여전히 증가하는, 프로파일을 형성한다. IL-4에 비해 IFN-γ에 우호적인 방출 프로파일과 지속적인 IL-12p70은, 화합물을 단일 제제로서 사용하였을 때 암을 치료하는데 유익할 것으로 예상된다. 일부 경우, Th1 편향성 (IFN-γ/IL-4 비율이 높음)은 화합물을 보강제로서, 특히 암, 미생물 감염 또는 알레르기 등의 Th1-편향된 T 세포 또는 세포독성 T 림프구가 바람직한 백신 세팅에 보강제로서 사용되는 경우에, 이점을 부여할 수 있다 (Fujii, Shimizu et al. 2002; Wu, Lin et al. 2011).
아마 더 놀라운 사실은, 본 화합물이, α-GalCer과 공동-투여되는 항원과 유사한 T 세포 반응 (도 9)과 항-종양 활성 (도 10)을 제공하는, 모델 종양 항원과 공동-투여하였을 때, 효과적인 면역 보강제로서 작용할 수 있지만, CN150의 경우에 전신 사이토카인이 검출되지 않는다 (도 8)는 것이다. 즉, 당지질의 보강제 특성은 이 치료 모델에서 NKT 세포에 의해 촉발되는 다량의 사이토카인 분비 보다 더 중요한 것이다. 실제, 일부 연구들에서, 촉발 시 높은 수준의 염증성 사이토카인이 양질의 T 세포 반응에 사실상 부정적인 영향을 미칠 수 있어, 백신 전략에서 피해야 한다고 제시되어 왔다 (Badovinac, Porter et al. 2004). 이에, 본 발명은, 본 화합물이. 일부 백신화 전략에 유익할 수 있는 보강제 활성을 보유하지만 생체내 사이토카인의 생성은 낮추도록 "조정"할 수 있다는 이점을 제공해준다. 또한, 화합물 CN141 및 CN145 역시 전체적인 사이토카인 생성 수준 측면에서 α-GalCer 만큼 강력하진 않지만 (도 3) 뮤라인 흑색종 모델에서 확립된 종양의 증식을 억제하는 면역 반응을 촉진시키는데 동일하게 유용하므로 (도 4), 상기한 범주에 해당된다. 요컨대, 이들 결과는, 사이토카인 왜곡 프로파일 또는 사이토카인의 현저한 감소는, 본 발명의 화합물의 R5 기의 화학적 변형에 의해 달성될 수 있으며, 유익한 결과를 수득할 수 있음을 확인시켜 준다.
이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 본 출원인은, 이러한 관찰 결과에 대한 가능성있는 설명은 α-GalCer과 비교해 본 발명의 화합물의 다른 약동학적 특성에 기인한 것일 수 있다고 추론하였다 (Sullivan, Nagarajan et al. 2010). 예를 들어, 화합물 CN141, CN150 및 N151을 합성하였다. CN150은 페닐 고리 상에 전자-공여성 메톡시 치환기를 포함하고 있어, CN141 보다 벤조에이트 에스테르 결합의 절단이 잠재적으로 느리게 진행된다. 반면, CN151은 전자-구인성 파라-니트로 치환기를 포함하고 있어, 절단 속도가 잠재적으로 증가한다. 실제, 초기 (도 5, 1일)에는 CN151이 CN141 보다 높은 활성화를 제공하고, CN141이 CD150보다 높은 활성화를 제공하지만, 후기 (3일)에는 CN141 및 CN150에서 비슷한 활성화를 관찰할 수 있으므로, 상기 케이스에 해당되는 것으로 보인다.
본 발명의 특정 화합물, 예컨대 CN147 및 CN158은, 수용해성이 각각 ca 0.5 mg/mL 및 38 mg/mL로서, (α-GalCer에 비해) 수용성이 증가된 이점을 제공해주며, 사전에 제형화할 필요 없이 바로 사용된다. α-GalCer의 낮은 수용성은 이의 제형화를 필연적으로 수반함으로써 (Giaccone, Punt et al. 2002), 임의의 약물 개발 프로그램에 대한 비용 및 시간을 부가하게 되며, 최종 제품의 단가를 높이게 된다.
본 발명의 특정 화합물들 (예, CN141 및 CN145)의 생물 활성은 말초혈 단핵구 세포 (PBMC, 도 6) 유래 인간 NKT 세포의 증식을 이들 화합물이 유도할 수 있기 때문에, 뮤라인 시스템으로만 한정되지 않는다.
기타 측면들
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 흡인 스프레이, 국소, 직장, 코, 볼, 정맥내, 근육내, 진피내, 피하 또는 이식된 저장체를 통해 등의 다양한 경로로, 바람직하게는 정맥내로 환자에게 투여될 수 있다. 화합물의 투여 함량은 환자의 특성과 치료할 장애의 특성과 수준에 따라 크게 달라질 것이다. 전형적으로, 인간 용량은 50-4800 ㎍/m2 범위일 것이다. 임의 특정 환자에게 필요한 구체적인 용량은 환자의 나이, 체중, 전체적인 건강 상태, 성별 등과 같은 다양한 요소에 따라 달라질 것이다.
경구 투여용인 경우, 본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 조제물, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 산제, 액제, 현탁제 및 분산제로 제형화될 수 있다.
이러한 조제물은 본원에 열거되지 않은 다른 경구 투약 용법과 마찬가지 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 정제 형태의 경우, 화합물은 락토스, 슈크로스 및 옥수수 전분 등의 통상적인 정제 베이스를, 결합제, 붕해제 및 윤활제와 함께 사용하여 타정할 수 있다. 결합제는, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 젤라틴일 수 있으며, 붕해제는 감자 전분 또는 알긴산일 수 있으며, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트일 수 있다. 캡슐제 형태의 경구 투여용인 경우, 락토스 및 건조 옥수수-전분 등의 희석제가 사용될 수 있다. 착색제, 감미제 또는 향제 등의 다른 성분들도 첨가될 수 있다.
수성 현탁제가 경구 용도로 필요한 경우, 활성 성분이 물 및 에탄올과 같은 담체와 조합될 수 있으며, 유화제, 현탁화제 및/또는 계면활성제가 사용될 수 있다. 착색제, 감미제 또는 향제도 첨가될 수 있다.
또한, 화합물은 물 또는 염수 등의 생리학적으로 허용가능한 희석제엥 용해하여 주입에 의해 투여할 수 있다. 희석제는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 오일 또는 약제학적으로 허용가능한 계면활성제 등의 하나 이상의 다른 성분을 포함할 수 있다. 바람직한 일 구현예에서, 화합물은 정맥내 주입에 의해 투여되며, 이때 희석제는 슈크로스, L-히스티딘 및 약제학적으로 허용가능한 계면활성제, 예컨대 트윈 20으로 된 수용액을 포함한다.
또한, 본 화합물은 국소적으로 투여할 수 있다. 화합물의 국소 투여용 담체는 미네랄 오일, 액체 바셀린, 백색 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화용 왁스 및 물을 포함한다. 화합물은 피부막 또는 점막에 국소 투여하기 위해 로션제 또는 크림제의 성분으로서 제공될 수 있다. 상기 크림제는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함할 수 있다. 적절한 담체로는 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.
화합물은 장기 방출 시스템을 이용하여 또한 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 서서히 용해되는 정제 또는 캡슐제로 통합될 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성
전체 합성 전략은 α-GalCer 또는 이의 동족체 (congener) (이는 반응식 2에 도시된 식 (II)의 화합물임)를 산성 조건 하에 이성질체화하여, 유리 아미노기를 가진 화합물을 수득하는 과정을 포함하며, 이때 지방산이 스핑고신 체인 (식 (I'')의 화합물, 이는 본 발명의 화합물임) 상의 O-원자로 이동한 다음, 유리 아민의 관능화를 통해 본 발명의 식 (I')의 화합물 (반응식 4, 5 및 7에 도시됨)이 된다. 특정 타겟은 이런 방식으로는 입수할 수 없다. 반응식 6에 도시된 다른 전략은, N-보호된 중간 산물 (6)을 합성한 후, R12을 가진 스핑고신 체인의 하이드록시 기(들)를 아실화하여, 화합물 (7)을 수득한다. 다양한 관능기 변환을 거쳐, N-보호기가 절단되어, 식 (I'')의 화합물이 수득되며, 이는 통례적인 방식으로 식 (I')의 화합물로 변환한다.
반응식 4
Figure 112015018637869-pct00069
본 발명의 화합물 (I'')은 아래 일반 공정에 따라 제조된다:
식 (I'')의 화합물을 합성하기 위한 일반 방법 (1)
(식 (I'')에서, R4는 Me, CH2OH, CH2OR10, CH2OR11, C02H이고; R6는 OH이고, R7은 OR12이거나, 또는 R6는 H이고, R7은 OR12이거나, 또는 R6　= OR12 및 R7　= H임)
반응식 5
Figure 112015018637869-pct00070
식 (II) (R4　= Me, CH2OH, CH2OR10, CH2OR11 또는 C02H; R6 = OH, R7　= OH 또는 R6　= H 및 R7　= OH, 또는 R6 = OH, R7　= H)의 출발 물질은 본원에 인용된 참조 문헌의 방법에 따라 합성하며, 일부 경우에는, 2가지 이상의 문헌 방법들의 요소를 조합하여 합성한다 (α-GalCer 유사체 합성에 대한 최근 리뷰로서, Banchet-Cadeddu et al (Banchet-Cadeddu, Henon et al. 2011)를 참조함). 예를 들어, 전체 α-GalCer 합성에서 주요 단계는 적절히 보호된 공여체를 적절히 관능화된 어셉터 (acceptor)와 당화 반응에서 커플링하는 단계이다. 매우 다양한 공여체들이 기 R1-R4에 대한 변형과 이들 기의 입체 화학 구조를 허용하는 α-GalCer 유사체의 합성에 사용된다. R1이 글리코실 (Veerapen, Brigl et al. 2009)이고, R2 또는 R3가 O-글리코실 (Kawano, Cui et al. 1997)이거나, R2 또는 R3가 H 또는 F (Raju, Castillo et al. 2009)이고, R4가 Me (Tashiro, Nakagawa et al. 2008), CH2OR10 (Uchimura, Shimizu et al. 1997), CH2OR11 (Tashiro, Nakagawa et al. 2008) 또는 C02H (Deng, Mattner et al. 2011)인, 공여체의 합성 방법들이 보고되어 있다. 또한, 등가의 대규모 어셉터 변이체들도 사용될 수 있다. 예를 들어, 보호된 피토스핑고신 어셉터에 대한 8가지의 입체이성질체들 모두 기 R8의 변형 역시 허용하는 방식으로 합성된다 (Park, Lee et al. 2008; Baek, Seo et al. 2011). 아울러, 3-데옥시 피토스핑고신 (Baek, Seo et al. 2011) 및 4-데옥시 피토스핑고신 (Morita, Motoki et al. 1995; Howell, So et al. 2004; Du, Kulkarni et al. 2007) 유도체도 기술되어 있다. 이들 어셉터는 다양한 공여체들과 조합되어 보호된 α-GalCer 유도체가 되며, 이는 전술한 참조문헌 방법에 의해, 본 발명의 일반 방법 1에서 출발 물질 (II) (X는 O임)을 포함하는 비-보호된 α-GalCer 유사체로 변환한다. X가 CH2이고 R7이 OH인 출발 물질 (II)의 경우, 합성 방법들이 기술되어 있다 (Chen, Schmieg et al. 2004; Lu, Song et al. 2006; Wipf and Pierce 2006; Pu and Franck 2008). 기 R4의 변형은 보고된 공정들에서 중간산물 XI 및 XII에 사용되는 보호기 화학법을 개조함으로써 이용가능하다.
Figure 112015018637869-pct00071
X가 CH2이고 R7이 H인 출발 물질 (II)의 경우, 이는 피토스핑고신 대신 출발 물질로서 스핑고신을 이용하여 보고된 방법에 따라 합성한다 (Chen, Schmieg et al. 2004). X가 S인 출발 물질 (II)의 경우, 합성 방법은 개시되어 있다 (Dere and Zhu 2008; O'Reilly and Murphy 2011).
출발 물질 (II) (~5 mM)을 적정 용매 (예, 10:1 1,4-다이옥산-물) 중에서 산 (예, 1 M HCl, TFA)과 적정 온도 (60 - 100 ℃) 하에, 반응이 -75% 완료된 것으로 판단 (TLC)될 때까지 교반한다. 용매를 제거하고, 조 산물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
식 (I'')의 화합물을 합성하기 위한 다른 일반 방법 (2) .
(식 (I'')에서, X = O; R1　= H; R2 및 R3　= OH; R4　= Me, CH2OH, CH2OCOR11, CH2SH, CH2SR11, CH2SOR11, CH2S02R11, CH2NHCOR11, CH2NHC02R11, CH2NHCONH2, CH2NHCONHR11, CH2NHCON(R11)2, CH2NHS02R11, CH2P03H2, CH2OS03H 또는 CH2OP03H; R6　= OR12 및 R7　= OH, 또는 R6 = OH, R7　= OR12, 또는 R6 및 R7　= OR12, 또는 R6　= H, R7　= OR12, 또는 R6　= OR12 및 R7　= H임)
반응식 6
Figure 112015018637869-pct00072
화합물 2a-c의 유리 하이드록시 기 (Sakurai and Kahne 2010) (반응식 6)를 벤질화하거나, 또는 THF 또는 DMF 중에서 염기로서 NaH를 이용하여 p-메톡시벤질화한다. 산물 3a-c를 대응되는 다이벤질 화합물에 대해 보고된 공정에 따라 어셉터 4a-c로 변환한다 (Plettenburg, Bodmer-Narkevitch et al. 2002; Lee, Farrand et al. 2006). 대응되는 Bn 에테르에 대해 보고된 바와 같이 D-리보-피토스핑고신으로부터 PMB 에테르 4d를 수득한다 (Trappeniers, Goormans et al. 2008; Baek, Seo et al. 2011). a) 트리플루오로메탄설포닐 아지드를 이용한 아미노 기의 아지드로의 변환; b) 일차 하이드록시 기의 TBDPS-보호; c) 이차 하이드록시 기의 PMB-보호; d) 탈실릴화에 의해, 스핑고신으로부터 PMB 에테르 4e를 수득한다. 적절히 보호된 글리코실 트리클로로아세트이미데이트 공여체 (1.5 당량) 및 TMSOTf (0.1 당량)을 드라이 THF/에테르 중의 활성제로서 사용하여, 당화를 수행한다. 적절한 보호기는 벤질과 다이-tert-부틸실릴렌이다. 스타우딩거 조건 (PMe3, THF 및 이후 aq NaOH) 하에 5a-e의 아지도 기를 환원한 후, CH2Cl2 중의 Boc20로 아민-보호화한다. CH2Cl2-물 중의 CAN 또는 DDQ를 이용하여 6a-e의 PMB 기를 절단하고, DCC, DMAP의 존재 하에 적절한 카르복시산 (R12OH)으로 유리 하이드록시 기를 에스테르화하여, 에스테르 7a-e를 수득한다. 다이-tert-부틸실릴 기를 TBAF로 절단하여 중간 산물 8a-e를 제조하고, 이를 다양한 방식으로 처리하여, 여러가지 다양한 R4 기를 가진 식 (I'')의 화합물을 제조한다. 예를 들어, 수소화 분해 후 N-Boc 탈보호화하여, R4가 CH2OH인 (I'')의 화합물을 수득한다. 다른 예로, 8의 일차 하이드록시 기를 에스테르화, 황산화 또는 인산화한 다음, 유사한 방식으로 탈보호화하여, R4가 CH2OCOR11, CH2OS03H 또는 CH2OP03H2인 식 (I'')의 화합물을 수득한다. 8의 일차 하이드록시 기를 이탈기 (예, 아이오다이드, 토실레이트)로 변환한 다음, 친핵성 치환 (nucleophilic displacement)하여 티오에테르 및 관련 유도체, 아미드, 카바메이트, 유레아, N-설포네이트 및 포스포네이트로 접근을 제공해주며, 이후 보호기를 제거하여 식 (I'')의 다른 화합물을 제조한다.
아민 (I'')은 하기 일반 공정에 따라 (일반 방법 (3)에 식 (I')의 화합물로 도시된) 본 발명의 다른 화합물로 다시 변환한다:
식 (I)의 화합물을 합성하기 위한 일반 방법 (3)
반응식 7
Figure 112015018637869-pct00073
R5가 식 (i)의 라디칼인 식 (I)의 화합물 (반응식 7)을 제조하기 위해, 아민 (I'') 혼합물 (0.05 - 0.1 M), 활성화된 카보네이트 또는 에스테르 10-16 (Y'은 식 (I)에 대해 본원에 정의된 바와 같이 Y이거나 또는 Y의 보호된 형태일 수 있음) (1.05 - 2 당량)을 적정 용매 (예, 피리딘, 피리딘-CHCl3, CHCl3-MeOH) 중에 주위 온도에서, 반응이 완전히 종료될 때까지 (TLC), 교반한다. 혼합물을 농축한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 기 Y의 모든 보호기는 표준 방법에 의해 제거한다: 포스페이트 벤질 에스테르 및 N-Cbz 기의 경우 Pd-촉매화된 수소화 분해, 포스페이트 tert-부틸 에스테르 및 N-Boc 기의 경우 TFA/CH2Cl2, N-Fmoc 기의 경우 피페리딘, 및 트리클로로에틸-보호된 설페이트의 경우 MeOH/THF 또는 MeOH/CH2Cl2　중의 Zn/NH4OCHO (Ingram and Taylor 2006; Taylor and Desoky 2011). 탈보호된 산물은 실리카 겔 또는 C18 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제한다.
반응산물 10-16의 제조
반응식 8
Figure 112015018637869-pct00074
반응산물 10 (반응식 8)은, 요오도메틸 4-니트로페닐 카보네이트 (Gangwar, Pauletti et al. 1997) 또는 α-클로로에틸 4-니트로페닐 카보네이트 (Alexander, Cargill et al. 1988)를 적정 용매 (예, 드라이 MeCN 또는 드라이 톨루엔) 중에서 카르복시산, 티오산 또는 다이벤질 포스페이트의 은 염과 20 - 80℃의 온도에서 반응시켜, 제조한다. 4Å 분자체를 포함시키는 것이 유익할 수 있다. 여과하여 은 염을 제거한 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 산물을 정제한다. Z가 옥소다이옥솔레닐 기인 경우, 반응산물 10은 참조문헌의 공정에 따라 제조한다 (Alexander, Bindra et al. 1996; Sun, Cheng et al. 2002).
반응식 9
Figure 112015018637869-pct00075
반응산물 11 및 12 (반응식 9)는 참조문헌의 공정을 이용하거나 또는 개조하여 합성한다 (Greenwald, Pendri et al. 1999). 일반적으로, 적절하게 치환된 벤질 알코올을, CH2Cl2 중의 적정 염기 (예, 피리딘, i-Pr2NEt)의 존재 하에 p-니트로페닐클로로포르메이트와 반응시킨다. 다른 예로, 벤질 알코올을 피리딘의 존재 하에 다이숙신이미딜카보네이트와 반응시킨다. 벤질 알코올은 시판 구입하거나, 또는 시판 2- 또는 4-하이드록시벤즈알데하이드 또는 2- 또는 4-하이드록시벤질 알코올을 변환하여 수득할 수 있다.
예를 들어, Z가 N,N-다이알킬 티오카바메이트 (즉, -SCON(A1)2)인 벤질 알코올의 경우, 다양하게 치환된 2- 또는 4-하이드록시벤즈알데하이드를, a) N,N-다이알킬 티오카바모일 클로라이드와 페놀 기의 반응; b) LiBH4/THF를 이용한 알데하이드의 환원; c) 에테레알 (ethereal) 용매 (예, Ph20, 또는 비스(2-(2-메톡시에톡시)에틸)에테르) 중에서 250℃로 가열하여, 티오카바메이트 관능성의 Newman-Kwart 재정렬 이행 (하기 반응식 10 참조)을 포함하는, 참조 문헌의 공정 (Lin 2000)에 따라 티오페놀 유도체로 변환시킨다. Z가 -SCONHA1 또는 -SCOA1인 경우, 상기에서 수득한 재정렬된 티오카바메이트를 KOH로 가수분해하여, 유리 티오페놀을 제조하고, 이는 이소시아네이트와 반응시켜 N-모노알킬 티오카바메이트를 제조하거나 (Gryko, Clausen et al. 1999), 또는 산 클로라이드 및 NEt3 또는 DCC, EDC 등의 커플링제의 존재 하에 산을 이용하여 아실화하여, 티오에스테르를 제조한다 (반응식 10 참조). 이들 산물은 전술한 바와 같이 벤질 하이드록시 기의 활성화에 의해 반응산물 11로 변환한다.
반응식 10
Figure 112015018637869-pct00076
반응산물 11 및 12에서 Z가 포스페이트인 경우, 하이드록시벤질 알코올의 포스포트리에스테르의 보호는 개시되어 있다 (Li, Luo et al. 1998).
반응산물 11 및 12에서 Z가 -OCONA1 2인 경우, 이들 유도체는 하이드록시벤즈알데하이드 유도체를 카바모일 클로라이드 시약과 반응시켜 수득한다. 다른 예로, 이는, 1°-OH-보호된 하이드록시벤질 알코올 유도체를 포스젠 등가체, 예컨대 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시킨 후, 2차 아민과 반응시켜 수득할 수 있다.
반응산물 11 및 12에서 Z가 -OSOuA1인 경우, 이들 유도체는 하이드록시벤즈알데하이드 유도체를 설피닐 클로라이드, 설포닐 클로라이드 또는 설폰 무수물과 반응시켜 수득한다.
반응산물 11 및 12에서 Z가 -OSO3H인 경우, 이들 유도체는 하이드록시벤질 알코올 또는 하이드록시벤즈알데하이드 유도체의 페놀 O-원자를 보호된 황산화제 (예, Cl3CCH2OSO2Cl 또는 2,2,2-트리클로로에톡시설푸릴-N-메틸이미다졸륨 트리플레이트)로 황산화하여 수득한다 (Ingram and Taylor 2006; Taylor and Desoky 2011).
반응산물 13 및 14는 참조문헌의 공정에 따라 또는 이를 개조하여 합성하거나 (Carpino, Triolo et al. 1989; Amsberry and Borchardt 1991; Amsberry, Gerstenberger et al. 1991; Nicolaou, Yuan et al. 1996; Greenwald, Choe et al. 2000), 또는 하기 방법에 따라 제조한다.
반응식 11
Figure 112015018637869-pct00077
Z가 N02, N3 또는 NHCOCH(A4)NH2인 경우, 다양하게 치환된 6-니트로페닐아세트산 에스테르 (이는 상업적인 소스로부터 구입하거나, 또는 공지 공정에 의해 수득하거나, 또는 대응되는 6-니트로벤조산 에스테르의 Ardnt-Eistert homologation에 의해 수득함 (Atwell, Sykes et al. 1994))는 알킬 아이오다이드 및 적정 염기 (예, NaH, KOtBu, n-BuLi)를 이용하여, 선택적으로 18-crown-6의 존재 하에 gem-다이알킬화한다. 다이알킬화 산물은, 산 클로라이드를 경유하여, Arndt-Eistert homologation (CH2N2; 이후, 가열 또는 Ag(II))을 수행한다. 니트로 기는 아지드로, 또는 아민을 경유하여 (조기 성숙 락타미화를 방지하기 위해 카르복시기를 알코올 산화 수준으로 일시적으로 환원한 후) 보호된 아미노 산-아미드로 변환할 수 있다. 아미노산의 적정 보호기 (반응식 11에서 PG)는 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc), t-부톡시카르보닐 (Boc)이다. 이들 산물은 표준 방식에 의해 활성화된 에스테르 13 ( L = pNPO 또는 NHS)로 변환한다. 다른 예로, gem-다이알킬화 후, 비슷한 관능기 변환 시퀀스를 이용하여 활성화된 에스테르 14를 수득할 수 있다.
반응산물 13 및 14에서 Z가 -SCONA1 2, -SCONHA1, -SCOA1, 포스페이트, -OCONA1 2, OSOuA1 또는 OS03H인 경우, 이들 화합물은 반응산물 11 및 12 제조에 대해 전술한 바와 같이 페놀 유도체 XIII으로부터 유래된다 (Greenwald, Choe et al. 2000; Hillery and Cohen 1983).
Figure 112015018637869-pct00078
활성화된 에스테르 15은 표준 방법으로 대응되는 산으로부터 제조한다 (Hillery and Cohen 1983; Carpino, Triolo et al. 1989; Amsberry and Borchardt 1991).
Figure 112015018637869-pct00079
활성화된 에스테르 16은 전술한 화학법과 조합하거나 및/또는 참조문헌의 공정 (Liao and Wang 1999)에 따라 페놀 XIV의 유도체화에 의해 수득한다.
Figure 112015018637869-pct00080
약어
NMR 핵 자기 공명 분광측정
HRMS 고 해상 질량 분광측정
ESI 전자분사 이온화
Cbz 벤질옥시카르보닐
RT 실온
THF 테트라하이드로푸란
PBS 포스페이트-완충화된 염수
HPLC 고 성능 액체 크로마토그래피
FCS 소 태아 혈청
MS 질량 분광측정
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박막 크로마토그래피
DMF 다이메틸포름아미드
DCC N,N-다이사이클로헥실카르보디이미드
NHS N-옥시숙신이미드
실시예
본원에 기술된 실시예들은 본 발명의 구현예들을 예시하기 위한 목적이다. 분석에 대한 다른 구현예, 방법 및 타입들은 당해 기술 분야의 당업자들의 능력에 속하며, 본원에 상세하게 언급할 필요가 없다. 당해 기술 분야에 속하는 다른 구현예들도 본 발명의 일부인 것으로 간주된다.
무수 용매는 상업적으로 구입한다. 공기에 민감한 반응들은 Ar 하에 수행한다. 박막 크로마토그래피 (TLC)는 60 F254　실리카로 피복된 알루미늄 시트 위에서 수행한다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 Merck 또는 SiliCycle 실리카 겔 (40 - 63 ㎛) 또는 SiliCycle 역상 (C18) 실리카 겔 (40 - 63 ㎛) 상에서 수행한다. NMR 스펙트럼은 Bruker 500 MHz 분광측정기에서 기록한다. 　1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란 0 ppm (내부 표준 물질) 또는 잔류 용매 피크 (CHCl3　7.26 ppm, CHD2OD 3.31 ppm)을 기준으로 한다. 　13C NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란 0 ppm (내부 표준 물질) 또는 중수소화된 용매 피크 (CDCl3　77.0 ppm, CD3OD 49.0 ppm)를 기준으로 한다. CDCl3-CD3OD 용매 혼합물은 항상 메탄올 피크를 기준으로 한다. 고 해상 전자 분무 이온화 질량 스펙트럼은 Q-Tof Premier 질량 분광측정기에서 기록한다.
실시예 1 - (2S,3S,4R)-2-아미노-1-0-α-D-갈락토피라노실-4-0-헥사코사노일 옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN089)의 합성
실시예 1.1 - (2S,3S,4R)-2-아지도-3,4-0-다이벤질-1-0-α-D-갈락토피라노실 옥타덱-6-엔-1,3,4-트리올 (18)의 합성
Figure 112015018637869-pct00081
드라이 CH2Cl2　(13 mL) 중의 per(트리메틸실릴)갈락토스의 빙랭한 용액에 (Bhat and Gervay-Hague 2001) (1.44 g, 2.66 mmol), TMSI (0.34 mL, 2.5 mmol)를 점적 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 40분간 교반한 다음, rt에서 10분간 교반한 후, CH2Cl2　(12 mL) 중의 Bu4NI (2.9 mg, 7.9 mmol), i-Pr2NEt (0.90 mL, 5.2 mmol), 4Å 분자체 (200 mg) 및 어셉터 17 (442 mg, 0.847 mmol)이 들어있는 플라스크로 이동시킨다. 반응물을 Ar 하에 rt에서 24시간 교반한 다음, 메탄올 (0.3 mL, 3 h)로 퀀칭하여, 임의의 남아있는 갈락토실 아이오다이드를 파괴시킨다. 페트롤륨 에테르 (100 mL)로 희석하고, 셀라이트로 여과한 후, 여과물을 10% NaS203 수용액, 브린으로 세척한 다음 건조 (MgS04) 및 농축하여, 노란색 오일 (1.7 g)을 수득한다. 이를 rt에서 5:1 MeOH-CH2Cl2　(36 mL) 중의 DOWEX 50 WX8-200 수지 (200 mg)와 함께 교반하고, 이를 여과 및 감압 농축하여 실릴기를 제거함으로써, 노란색 고형물 (926 mg)을 수득한다. 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여 (5% -> 15% i-PrOH/CH2Cl2), 미반응물 어셉터 17 (54 mg, 90% pure, 11 %)과 이어 18을 E/Z 혼합물 (381 mg, 66%)로서 수득한다. Z-이성질체 데이타:　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24-1.35 (m, 18H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.42-2.47 (m, 3H), 2.56 (br, 1H), 3.25 (br, 1H), 3.39 (br, 1H), 3.61-3.72 (m, 6H), 3.78-3.83 (m, 2H), 3.86-3.89 (m, 1H), 4.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 2.5, 10.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.61-4.66 (m, 3H), 4.89 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.43-5.54 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 10H);　13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 14.1, 22.7, 27.6, 28.0, 29.3, 29.4, 29.54, 29.56, 29.63, 29.7, 31.9, 62.3, 62.9, 69.1, 69.3, 69.9, 70.3, 70.8, 72.0, 73.9, 78.7, 79.9, 99.5 (1JCH = 170 Hz), 124.3, 127.7, 127.9, 128.0, 128.40, 128.44, 132.8, 137.7, 138.1; C38H57N308Na [M+Na]+　HRMS-ESI m/z 계산치 706.4043, 실측치 706.4034.
실시예 1.2 - (2S,3S,4R)-3,4-0-다이벤질-1-0-α-D-갈락토피라노실-2-헥사코사노일아미노 옥타덱-6-엔-1,3,4-트리올 (1)의 합성
Figure 112015018637869-pct00082
아지드 18 (267 mg, 0.39 mmol)의 10:1 THF-물 (11 mL) 용액을 PMe3　(THF 중의 1 M 용액, 1 .95 mL, 1.95 mmol)와 함께 0℃에서 45분간 교반한 다음, rt에서 2시간 교반한 다음, 1 M NaOH 용액 (3.9 mL)을 첨가한다. 이 2상 혼합물을 rt에서 2시간 교반한 후, 반응물을 EtOAc (4 mL)로 퀀칭하고, rt에서 밤새 둔다. 반응 혼합물을 물과 CH2Cl2로 분할하고, 산물을 유기 상으로 완전히 추출하여, 건조 (MgS04) 및 감압하 농축함으로써, 아민 조산물을 수득한다 (310 mg). 다른 플라스크에서, 이소부틸 클로로포르메이트 (68 ㎕, 0.52 mmol)를, 드라이 CH2Cl2　(5 mL) 중의 헥사코사논산 (205 mg, 0.517 mmol)과 NEt3　(0.10 mL, 0.72 mmol)의 혼합물에 첨가하여, 35분간 rt에서 교반한 다음, 얼음에서 냉각시키고, 상기 CH2Cl2　(4 mL) 중의 빙랭한 아민 용액으로 옮긴다. 반응물을 25분 간 교반하고, NaHC03　포화 수용액 (20 mL, 5 min)으로 퀀칭한 후, CH2Cl2로 산물을 추출한다. 이때, 유기 추출물에 Et2NH (0.5 mL)를 첨가하여, 활성화된 에스테르를 파괴시킨다. 이 용액을 건조 (MgS04) 및 감압하 농축하여, 조산물을 수득한다 (506 mg). 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 (6% -> 8% i-PrOH/CH2Cl2), 아미드 1 (323 mg, 80% 수율)을 수득한다. Z-이성질체 데이타: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.86-0.89 (m, 6H), 1.22-1.36 (m, 62H), 1.42-1.48 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.01-2.06 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, 1H), 2.48-2.54 (m, 1H), 2.70 (br, 1H), 2.81 (br, 1H), 3.17 (br, 2H), 3.58-3.74 (m, 7H), 3.81 (dd, J = 5.2, 11.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 3.4, 10.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.42-4.52 (m, 3H), 4.64-4.67 (m, 2H), 4.81 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.44-5.55 (m, 2H), 5.74 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 10H);　13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 14.1, 22.7, 25.7, 27.6, 28.0, 29.3, 29.4, 29.6, 29.7, 31.9, 36.8, 50.0, 62.9, 69.4, 69.7, 70.0, 70.2, 71.0, 71.6, 73.1, 78.4, 80.6, 100.2, 124.3, 127.9, 128.0, 128.1, 128.2, 128.5, 128.7, 132.9, 137.97, 138.00, 173.5; C64H109NO9Na [M+Na]+ HRMS-ESI m/z 계산치　1058.8000, 실측치 1058.8009.
실시예 1.3 - 화합물 1의 수소화 분해를 통한 (2S,3S,4R)-2-아미노-1-0-α-D-갈락토피라노실-4-0-헥사코사노일 옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN089)의 합성
Figure 112015018637869-pct00083
3:7 CHCl3/MeOH (30 mL) 중의 화합물 1 (324 mg, 0.303 mmol)과 20% Pd(OH)2/C (300 mg)의 혼합물을, 수소 벌룬 하 35℃에서 21시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 3:1 CHCl3/MeOH (2 x 100 mL)로 세척한 다음 여과물을 농축하였다. 조 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (1:4 i-PrOH/CHCl3　및 이후 1:4 EtOH/CHCl3), 표제 화합물 CN089 (45 mg, 17%)를 백색 고형물로 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3/CD3OD 1:1) δ 0.87-0.90 (m, 6H), 1.29-1.36 (m, 68H), 1.56-1.67 (m, 3H), 1.81 (m, 1H), 2.34-2.37 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 9.1, 10.5 Hz, 1H), 3.70-3.85 (m, 7H), 3.97 (br d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 2.9, 9.0 Hz, 1H);　13C NMR (126 MHz, CDCl3/CD3OD 1:1) δ 14.4, 23.3, 25.6, 25.8, 29.8, 30.0, 30.3, 31.8, 32.6, 35.0, 53.7, 62.4, 65.0, 69.6, 70.4, 70.7, 71.5, 71.8, 73.8, 100.4, 174.8; C50H100NO9 [M+H]+ HRMS-ESI 계산치　858.7398, 실측치 858.7396.
실시예 1.4 - α-GalCer의 이성질체화를 통한 (2S,3S,4R)-2-아미노-1-0-α-D-갈락토피라노실-4-0-헥사코사노일 옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN089)의 합성
Figure 112015018637869-pct00084
1,4-다이옥산-물 (10:1, 16 mL) 중의 α-GalCer (80 mg, 0.093 mmol) 용액을 80℃로 가열한 후, 1 M HCl (2.96 mL)을 첨가한다. 이 용액을 45분간 90℃에서 열처리한 다음 동결건조하여 백색 고형물을 수득한다. 조 산물을 실리카 겔에서 정제하여 (MeOH/CHCl3　= 0:10 -> 2:3), 표제 화합물 CN089를 백색 고형물로 수득한다 (50.5 mg, 63%).
실시예 2 - (2S,3S,4R)-1-0-α-D-갈락토피라노실-4-0-헥사코사노일-2-포스포르일옥시메톡시카르보닐아미노 옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN131)의 합성
Figure 112015018637869-pct00085
실시예 2.1 - (비스(벤질옥시)포스포르일옥시)메틸 4-니트로페닐 카보네이트
Figure 112015018637869-pct00086
은(I) 산화물 (0.770 g, 3.32 mmol)을 무수 MeCN (30 mL) 중의 클로로메틸 4-니트로페닐 카보네이트 (Alexander, Cargill et al. 1988) (0.70 g, 3.02 mmol) 및 다이벤질 포스페이트 (0.925 g, 3.32 mmol) 용액에 Ar 하에 첨가한다. 반응물을 18시간 동안 환류 교반한다. 냉각한 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 용매를 제거한다. 조 산물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (EtOAc/pet.ether = 1 :4 -> 1:1), 표제 화합물 (0.12 g, 9%)을 무색 오일로서 수득한다. 　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.12 (m, 4H), 5.71 (d, J = 14 Hz, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.34 (m, 6H), 8.24 (d, J = 9 Hz, 2H).　13C NMR (125 MHz) δ 69.3, 69.9, 70.0, 86.1, 86.2, 121.7, 125.3, 128.0, 128.7, 128.8, 135.18, 135.24, 145.7, 151.2, 154.9.　31P NMR (202 MHz) δ -2.5. C22H20NNaO9P: HRMS-ESI [M+Na]+　계산치 496.0773. 실측치 496.0765.
실시예 2.2 - (2S,3S,4R)-1-0-α-D-갈락토피라노실-4-0-헥사코사노일-2-포스포르일옥시메톡시카르보닐아미노 옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN131)의 합성
Figure 112015018637869-pct00087
CH2Cl2　(10 mL) 중의 (비스(벤질옥시)포스포르일옥시)메틸 4-니트로페닐 카보네이트 (0.055 g, 0.1 17 mmol) 용액을 피리딘 (10 mL) 중의 아민 CN089 (0.050 g, 0.058 mmol) 용액에 첨가한다. 트리에틸아민 (10 mL)을 첨가하고, 반응물을 1시간 교반한다. 혼합물을 MeOH (30 mL)로 퀀칭한 다음 CHCl3　(20 mL)로 희석하고, 용매를 제거한다. 조 산물을 실리카 겔에서 정제하여 (MeOH/CHCl3　= 0:1 -> 2:3), 벤질화된 포스페이트 샘플을 수득한다. Pd(OH)2　(C 상의 20%, 30 mg)를, THF/MeOH (1:1, 10 mL) 중에 교반한 중간산물 (0.032 g, 0.027 mmol) 용액에 첨가한다. 용액을 1시간 동안 수소 분위기 하에 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 제거한다. 조 산물을 실리카 겔에서 정제하여 (MeOH/CHCl3/H20 = 40:70:0 -> 40:70:6), 표제 화합물 CN131 (0.023 g, 39%)을 백색 고형물로서 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3/CD3OD/D20 70:40:6) δ 0.89 (m, 6H), 1.20-129 (m, 68H), 1.58-1.67 (m, 4H), 2.37 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.76-3.86 (m, 7H), 3.93 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 5.67 (m, 1H).　13C NMR (125 MHz) δ 15.2, 24.0, 26.5, 26.7, 30.1, 30.5, 30.65, 30.68, 30.8, 30.96, 31.03, 33.2, 35.9, 53.7, 62.6, 68.2, 70.2, 71.0, 72.2, 73.0, 75.9, 84.7, 100.7, 157.5, 176.0.　31P NMR (202 MHz) δ -0.7. C52H101NO15P HRMS-ESI [M-H]-　계산치: 1010.6909. 실측치 1010.6915.
실시예 3 - (2S,3S,4R)-2-아세톡시메톡시카르보닐아미노-1 -O-α-D-갈락토피라노실-4-0-헥사코사노일 옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN136)
Figure 112015018637869-pct00088
(4-니트로페녹시)카르보닐옥시메틸 아세테이트 (Lin, Bitha et al. 1997) (0.050 g, 0.200 mmol)를 아민 CN089 (0.025 g, 0.029 mmol)의 피리딘 (3 mL) 용액에 첨가한다. 트리에틸아민 (1 mL)을 첨가하고, 반응물을 1시간 교반한다. 혼합물을 MeOH (30 mL)로 퀀칭한 다음 CHCl3 (20 mL)로 희석하여, 용매를 제거한다. 조 산물을 실리카 겔에서 정제한다 (MeOH/CHCl3　= 0:1 -> 3:7). 샘플은 RP-C18 (MeOH/CHCl3　= 1:0 -> 6:4)에서 추가로 정제하여, 표제 화합물 CN136 (0.019 g, 70%)을 백색 고형물로서 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3/CD3OD 3:1) δ 0.84 (m, 6H), 1.18-1.27 (m, 68H), 1.57-1.65 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 3.66-3.74 (m, 8H), 3.82 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 5.68 (m, 2H).　 13C NMR (125 MHz) δ 13.9, 20.5, 22.6, 25.0, 25.3, 28.7, 29.1, 29.2, 29.25, 29.27, 29.33, 29.4, 29.50, 29.54, 29.58, 29.61, 31.8, 34.5, 52.0, 61.8, 67.6, 69.0, 69.7, 70.2, 70.5, 71.5, 74.5, 80.0, 99.7, 154.8, 170.4, 174.5. C54H103NNaO13 HRMS-ESI [M+Na]+　계산치 996.7322. 실측치 996.7295.
실시예 4 - (2S,3S,4R)-1-0-α-D-갈락토피라노실-4-0-헥사코사노일-2-(피발로일옥시메톡시카르보닐아미노) 옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN145)
Figure 112015018637869-pct00089
드라이 피리딘 (0.33 mL) 중의 아민 CN089 (28.4 mg, 0.033 mmol) 혼합물에, CHCl3　(0.20 mL) 중의 (4-니트로페녹시)카르보닐옥시메틸 피발레이트 (Lin, Bitha et al. 1997) (11 mg, 0.037mmol) 용액을 첨가한 후, NEt3　(8 pL, 0.057 mmol)를 첨가한다. rt에서 1.5시간 후, 휘발성 물질을 감압하 농축한다. 조 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (1% -> 7% MeOH/CHCl3), 산물이 함유된 분획을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 자동화된 크로마토그래피를 수행하여 (1% -> 8% MeOH/CHCl3), 표제 화합물 CN145 (14.4 mg, 43%)를 백색 고형물로서 수득한다. 1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3/CD3OD) δ 0.87-0.90 (m, 6H), 1.22 (s, 9H), 1.24-1.43 (m, 68H), 1.59-1.75 (m, 4H), 2.31-2.41 (m, 2H), 3.71 -3.86 (m, 9H), 3.95 (br, 1H), 4.86 (d, J = 3.4 Hz, 1H) 4.92-5.00 (m, 1H), 5.70-5.80 (m, 2H);　13C NMR (126 MHz, 3:1 CDCl3/CD3OD) δ 14.1, 22.9, 25.3, 25.7, 26.9, 28.8, 29.4, 29.5, 29.6, 29.68, 29.73, 29.8, 29.87, 29.90, 32.1, 34.8, 39.0, 52.3, 62.1, 68.1, 69.3, 70.1, 70.5, 70.8, 71.7, 75.0, 80.6, 100.1, 155.0, 174.8, 178.2; C57H109NO13Na HRMS (ESI): m/z 계산치 [M+Na]+　1038.7797, 실측치 1038.7793.
실시예 5 - (2S,3S,4R)-2-((2-(벤질옥시카르보닐아미노)아세톡시)메톡시카르보닐아미노)-1-0-α-D-갈락토피라노실-4-헥사코사노일 옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN142)의 합성
Figure 112015018637869-pct00090
실시예 5.1 - (4-니트로페녹시)카르보닐옥시메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)아세테이트
Figure 112015018637869-pct00091
Ag20 (0.71 g, 3.1 mmol)를, 벤젠 중에서 요오도메틸 4-니트로페닐 카보네이트 (Gangwar, Pauletti et al. 1997) (0.50 g, 1.55 mmol)와 Cbz-보호된 글리신 (0.65 g, 3.1 mmol)을 교반한 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 교반한다. 3시간 후, 용액을 여과하고, 용매를 제거한다. 잔사를 EtOAc (30 ml)에 용해하고, 이를 물 (30 ml), 브린 (30 ml)으로 세척한 후 건조 (MgS04)하고, 용매를 제거한다. 조 잔사를 실리카 겔 상에서 정제하여 (EtOAc/페트롤륨 에테르 = 3:7 -> 1:1), 표제 화합물 (0.24 g, 38%)을 옅은 노란색 오일로 수득한다. 　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.07 (d, J = 6 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.31 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 7.33-7.44 (m, 7H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 9 Hz, 2H).　13C NMR (125 MHz) δ 42.6, 67.4, 82.7, 121.7, 125.3, 128.1, 128.3, 128.6, 135.9, 145.7, 151.3, 154.9, 168.7. C18H16N2Na09 HRMS-ESI [M+Na]+　계산치: 427.0748. 실측치 427.0728.
실시예 5.2 - (2S,3S,4R)-2-((2-(벤질옥시카르보닐아미노)아세톡시)메톡시카르보닐아미노)-1-0-α-D-갈락토피라노실-4-헥사코사노일 옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN142)
Figure 112015018637869-pct00092
(4-니트로페녹시)카르보닐옥시메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)아세테이트 (0.060 g, 0.146 mmol)를 아민 CN089 (0.025 g, 0.029 mmol)의 피리딘 (3 mL) 용액에 첨가한다. 트리에틸아민 (1 mL)을 첨가하고, 반응물을 1시간 교반한다. 혼합물을 MeOH (30 mL)로 퀀칭한 다음 CHCl3(20 mL)로 희석하고, 용매를 제거한다. 조 산물을 실리카 겔에서 정제한다 (MeOH/CHCl3　= 0:1 -> 1:4). 샘플을 RP-C18 (MeOH/CHCl3 7:3)에서 추가로 정제하여, 표제 화합물 CN142 (0.022 g, 67%)을 백색 고형물로 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3/CD3OD 3:1) δ 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.73-1.25 (m, 68 H), 1.52-1.61 (m, 4H), 2.26 (m, 2H), 3.63-3.71 (m, 8H), 3.79 (m, 1H), 3.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.64-5.76 (m, 2H), 7.25 (m, 5H). 　13C NMR (125 MHz) δ 13.9, 22.6, 25.0, 25.3, 28.7, 29.1, 29.2, 29.25, 29.27, 29.37, 29.44, 29.5, 29.51 , 29.54, 29.58, 29.62, 31.8, 34.5, 42.3, 52.2, 61.7, 67.0, 67.5, 69.0, 69.7, 70.2, 70.6, 71.6, 74.5, 80.2, 100.0, 128.1, 128.4, 128.7, 136.5, 155.0, 157.5, 170.0, 174.8. C62H110N2NaO15 HRMS-ESI [M+Na]+　계산치: 1145.7798. 실측치 1145.7739.
실시예 6 - (2S,3S,4R)-2-(벤조일옥시메톡시카르보닐아미노)-1-0-α-D-갈락토피라노실-4-헥사코사노일 옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN141)
Figure 112015018637869-pct00093
(4-니트로페녹시)카르보닐옥시메틸 벤조에이트 (Lin, Bitha et al. 1997) (0.050 g, 0.158 mmol)를 아민 CN089 (0.025 g, 0.029 mmol)의 피리딘 (3 mL) 용액에 첨가한다. 트리에틸아민 (1 mL)을 첨가하고, 반응물을 1시간 교반한다. 혼합물을 MeOH (30 mL)로 퀀칭하고, CHCl3(20 mL)로 희석한 후 용매를 제거한다. 조 산물을 실리카 겔에서 정제한다 (MeOH/CHCl3 = 0:1 -> 1:4). 샘플을 RP-C18에서 추가로 정제하여 (MeOH/CHCl3　= 1:0 -> 7:3), 표제 화합물 CN141 (0.006 g, 20%)을 백색 고형물로서 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3/CD3OD 3:1) δ 0.80 (m, 6H), 1.17 (m, 68H), 1.49-1.65 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 3.64-3.76 (m, 10H), 4.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.90 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.98 (m, 2H). 　13C NMR (125 MHz) δ 13.9, 22.6, 25.0, 25.3, 28.7, 29.1, 29.2, 29.25, 29.27, 29.33, 29.4, 29.48, 29.58, 31.8, 49.2, 49.5, 52.1, 61.8, 67.7, 69.0, 69.8, 70.1, 70.5, 71.4, 74.7, 80.6, 99.8, 128.4, 129.0, 129.9, 133.7, 154.8, 165.8, 174.5. 　C59H105NNaO13 HRMS-ESI [M+Na]+　계산치 :1058.7478. 실측치 1058.7440.
실시예 7 - (2S,3S,4R)-1-0-α-D-갈락토피라노실-4-헥사코사노일-2-((4-옥소펜타노일옥시)메톡시카르보닐아미노) 옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN146)의 합성
Figure 112015018637869-pct00094
실시예 7.1 - (4-니트로페녹시)카르보닐옥시메틸 4-옥소펜타노에이트
Figure 112015018637869-pct00095
AgN03　(700 mg, 4.1 mmol)의 수용액 (10 mL)을 레불린산의 소듐 염 (물 ~10 ml 중의 4.3 mmol, 1M NaOH를 pH 7-8이 되게 첨가하여 레불린산을 염기성화하여 제조함)에 첨가하여, 레불린산의 은 염을 제조한다. 30분 후, 제조된 석출물을 여과에 의해 분리하고, 이를 빙수와 이후 Et20로 세척한다. 산물을 진공 건조하여, 상기 은 염을 백색 고형물로 수득한다 (636 mg, 69%). 드라이 톨루엔 (1.5 mL) 중의 요오도메틸 4-니트로페닐 카보네이트 (Gangwar, Pauletti et al. 1997) (105 mg, 0.325 mmol, 톨루엔으로 공비 증류하여 건조함), 4Å 분자체 (~250 mg) 및 은 레불리네이트 (89 mg, 0.40 mmol) 혼합물은 광 차단하여, 40℃에서 교반한다. 4시간 후, Et20로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과한 후, 감압하 농축한다. 조 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (30% -> 40% EtOAc/페트롤륨 에테르), 표제 화합물 (85 mg, 84%)을 무색 오일로서 수득한다. 　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 2.67-2.70 (m, 2H), 2.80-2.83 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 7.38-7.48 (m, 2H), 8.24-8.34 (m, 2H);　13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 27.7, 29.7, 37.6, 82.5, 121.8, 125.4, 145.7, 151.5, 155.1, 171.2, 206.0; HRMS (ESI): m/z 계산치 C13H13N08Na [M+Na]+　334.0539, 실측치 334.0544.
실시예 7.2 - (2S,3S,4R)-1-0-α-D-갈락토피라노실-4-헥사코사노일-2-((4-옥소펜타노일옥시)메톡시카르보닐아미노) 옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN146)
Figure 112015018637869-pct00096
d 5 -피리딘 (0.30 mL) 중의 아민 CN089 (22 mg, 0.026 mmol) 용액에, CDCl3　(0.15 mL) 중의 (4-니트로페녹시)카르보닐옥시메틸 4-옥소펜타노에이트 (8.0 mg, 0.026 mmol) 용액을 첨가한다. 반응의 진행은 NMR 튜브에서 추적한다. rt에서 3시간 후, NEt3　(2.5 mg, 0.025 mmol)를 첨가하여 다시 아민 CN089의 >95%가 소모되는 2.25시간 동안 반응을 계속 진행한다. 휘발성 물질은 감압하 농축하고, 조 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (1.5:40:60 -> 1.5:45:55 MeOH/다이옥산/CHCl3), 표제 화합물 CN146 (14.1 mg, 53%)을 백색 고형물로 수득한다. 　1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3/CD3OD) δ 0.88-0.90 (m, 6H), 1.24-1 .34 (m, 68H), 1.60-1.72 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.31-2.42 (m, 2H), 2.62-2.64 (m, 2H), 2.80-2.83 (m, 2H), 3.71-3.83 (m, 8H), 3.88 (br d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.95 (br d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H) 4.94-4.98 (m, 1H), 5.68-5.76 (m, 2H);　 13C NMR (126 MHz, 1:1 CDCl3/CD3OD) δ 14.3, 23.2, 25.6, 25.9, 28.3, 29.3, 29.7, 29.79, 28.84, 29.86, 29.92, 30.0, 30.1, 30.15, 30.18, 30.21, 32.43, 32.44, 35.1, 38.1, 53.0, 62.3, 68.1, 69.7, 70.4, 70.8, 71.4, 72.1, 75.2, 80.7, 100.5, 155.6, 172.7, 175.0, 208.5; HRMS (ESI): m/z 계산치 C57H107NO14Na [M+Na]+　1052.7589, 실측치 1052.7578.
실시예 8 - (2S,3S,4R)-1-0-α-D-갈락토피라노실-4-헥사코사노일-2-((4-(2-메톡시(폴리(2-에톡시))이미노)펜타노일옥시)메톡시카르보닐아미노)옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN147)
Figure 112015018637869-pct00097
1:1 CDCl3/CD3OD (0.15 mL) 중의 케톤 CN146 (10 mg, 0.0097 mmol), 2-메톡시(폴리(2-에톡시))아민 (평균 Mw ~500) (Iha, van Horn et al. 2010) (5.4 mg, 0.009 mmol) 및 아세트산 (0.5 mg, 0.008 mmol) 혼합물을 rt에서 반응시킨다. 반응의 진행은 NMR 튜브에서 추적한다. 15시간 후, 알콕시아민을 좀더 (3 mg, 0.005 mmol) 첨가하고, 반응물을 3일 방치한 후, CHCl3/톨루엔으로 희석하고, 감압 하에 휘발성 물질을 농축시킨다. 조 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (5% -> 10% MeOH/CHCl3), 표제 화합물 CN147 (12.3 mg, 78%)을 오일로서 수득한다. 　1H NMR (500 MHz, 1:1 CDCl3/CD3OD) δ 0.88-0.90 (m, 6H), 1.24-1.34 (m, 68H), 1.60-1.73 (m, 4H), 1.87 and 1.90 (2 x s, 3H), 2.32-2.42 (m, 2H), 2.50-2.53 and 2.62-2.64 (2 x m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.56-3.58 (m, 2H), 3.62-3.82 (m, ~66H), 3.87 (br d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.14-4.16 (m, 2H), 4.86 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.94-4.98 (m, 1H), 5.70-5.78 (m, 2H);　13C NMR (126 MHz, 1:1 CDCl3/CD3OD) δ 14.27, 14.29, 14.9, 20.2, 23.2, 25.2, 25.6, 25.9, 29.3, 29.7, 29.85, 29.93, 30.1, 30.2, 30.3, 30.7, 31.0, 32.4, 35.1, 53.0, 59.1, 62.3, 68.1, 69.7, 70.11, 70.14, 70.4, 70.8, 71.0, 71.3, 71.4, 72.1, 72.4, 73.1, 73.2, 75.2, 80.7, 80.8, 100.5, 155.6, 156.4, 157.9, 158.9, 172.6, 172.7, 175.0; HRMS (ESI): m/z 계산치 C82H158N2026Na (n = 12) [M+Na]+　1610.1001, 실측치 1610.1012.
실시예 9 - (2S,3S,4R)-1-0-α-D-갈락토피라노실-4-헥사코사노일-2-((4-메톡시벤조일옥시)메톡시카르보닐아미노) 옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN150)
Figure 112015018637869-pct00098
실시예 9.1 - (4-니트로페녹시)카르보닐옥시메틸 4-메톡시벤조에이트
Figure 112015018637869-pct00099
은 4-메톡시벤조에이트 (은 레불리네이트 (실시예 7.1)와 동일한 방식으로 제조됨, 0.32 g, 1.24 mmol)를 톨루엔 (20 mL)과 함께 로터리 증발기에서 공비 증류하여 건조한다. 잔사를 드라이 톨루엔 (40 mL)에 현탁하고, 요오도메틸 4-니트로페닐 카보네이트 (Gangwar, Pauletti et al. 1997) (200 mg, 0.619 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 1시간 환류 교반한 다음 냉각 및 여과한다. 여과물을 농축한 후, 조 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (5% -> 30% EtOAc/페트롤륨 에테르), 표제 화합물 (190 mg, 88%)을 백색 고형물로서 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.88 (s, 3H), 6.11 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 8.27 (m, 2H).　13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 55.5, 82.8, 113.9, 120.6, 121.7, 125.3, 132.3, 145.6, 151.5, 155.1, 164.2, 164.4. HRMS (ESI): m/z 계산치 C16H13N08Na [M+Na]+　370.0539, 실측치 370.0545.
실시예 9.2 - (2S,3S,4R)-1-0-α-D-갈락토피라노실-4-헥사코사노일-2-(4-메톡시벤조일옥시)메톡시카르보닐아미노 옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN150)
Figure 112015018637869-pct00100
(4-니트로페녹시)카르보닐옥시메틸 4-메톡시벤조에이트 (0.050 g, 0.14 mmol)를 1:1 CH2Cl2/피리딘 (4 mL)에 용해한 아민 CN089 (0.030 g, 0.037 mmol)에 첨가한다. 여기에 트리에틸아민 (2 mL)을 첨가하고, 반응물을 rt에서 1시간 교반한다. 혼합물을 CH2Cl2　(10 mL)로 희석하고, 농축한다. 조 산물을 실리카 겔에서 정제하여 (MeOH/CHCl3　= 0:1 -> 15:85), 표제 화합물 CN150 (0.020 g, 61%)을 백색 고형물로서 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3/CD3OD 3:1) δ 0.89 (m, 6H), 1.23-1.32 (m, 68H), 1.58-1.71 (m, 4H), 2.29-2.39 (m, 2H), 3.70-3.81 (m, 8H), 3.84-3.88 (m, 4H), 3.93 (m, 1H), 4.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 5.94 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.93-6.96 (m, 2H), 8.01-8.04 (m, 2H).　13C NMR (125 MHz, CDCl3/CD3OD 3:1) δ 14.2, 22.9, 25.3, 25.6, 29.1, 29.5, 29.62, 29.64, 29.7, 29.8, 29.86, 29.92, 29.95, 29.99, 32.2, 34.9, 52.5, 55.7, 62.2, 68.1, 69.4, 70.1, 70.5, 70.9, 71.8, 75.1, 80.8, 100.2, 1 14.1, 121.6, 132.4, 155.3, 164.4, 165.9, 174.8. HRMS (ESI): m/z 계산치 C60H107NO14Na [M+Na]+ 1088.7589, 실측치 1088.7587.
실시예 10 - (2S,3S,4R)-1-0-α-D-갈락토피라노실-4-헥사코사노일-2-((4-니트로벤조일옥시)메톡시카르보닐아미노)옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN151)
Figure 112015018637869-pct00101
실시예 10.1 - (4-니트로페녹시)카르보닐옥시메틸 4-니트로벤조에이트
Figure 112015018637869-pct00102
표제 화합물은 (4-니트로페녹시)카르보닐옥시메틸 4-니트로벤조에이트 (실시예 9.1)와 동일한 방식으로 백색 고형물로 제조한다 (81 mg, 36%). 　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.17 (s, 2H), 7.43 (m, 2H), 8.28-8.31 (m, 2H), 8.33 (m, 2H). 　13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 83.2, 121.6, 123.8, 125.4, 131.3, 133.7, 145.8, 151.2, 151.4, 154.9, 163.1. HRMS (ESI): m/z 계산치 C15H10N2O9Na [M+Na]+　385.0284, 실측치 385.0281.
실시예 10.2 - (2S,3S,4R)-1-0-α-D-갈락토피라노실-4-헥사코사노일-2-((4-니트로벤조일옥시)메톡시카르보닐아미노) 옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN151)
Figure 112015018637869-pct00103
(4-니트로페녹시)카르보닐옥시메틸 4-메톡시벤조에이트 (0.060 g, 0.17 mmol)를 아민 CN089 (0.040 g, 0.047 mmol)의 2:1 CH2Cl2/피리딘 (6 mL) 용액에 첨가한다. 여기에 트리에틸아민 (1 mL)을 첨가하고, 반응물을 rt에서 30분간 교반한다. 혼합물을 CHCl3　(10 mL)로 희석하여 농축한다. 조 산물을 실리카 겔에서 정제하여 (MeOH/CHCl3　= 0:1 -> 15:85), 표제 화합물 CN151 (0.020 g, 61%)을 백색 고형물로서 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3/CD3OD 3:1) δ 0.88 (m, 6H), 1.23-1.32 (m, 68H), 1.58-1.71 (m, 4H), 2.29-2.39 (m, 2H), 3.70-3.81 (m, 8H), 3.87 (dd, J = 2.4, 10.2 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 5.99 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.26-8.29 (m, 2H), 8.30-8.33 (m, 2H). 　13C NMR (125 MHz, CDCl3/CD3OD 3:1) δ 14.2, 22.9, 25.3, 25.7, 28.9, 29.4, 29.56, 29.58, 29.60, 29.7, 29.77, 29.83, 29.88, 29.92, 29.95, 32.2, 34.8, 52.6, 62.1, 68.0, 69.3, 70.0, 70.5, 71.0, 71.8, 75.0, 81.5, 100.1, 123.9, 131.4, 134.9, 151.2, 154.9, 164.1, 174.8. HRMS (ESI): m/z 계산치 C59H104N2O15Na [M+Na]+　1103.7334, 실측치 1103.7340.
실시예 11 - (2S,3S,4R)-2-아세톡시메톡시카르보닐아미노-1-0-α-D-갈락토피라노실-4-0-(6-페닐헥사노일) 옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN135)의 합성
실시예 11.1 - (2S,3S,4R)-3,4-다이-0-벤질-1-0-(2,3-다이-0-벤질-4,6-0-벤질리덴-CT-D-갈락토피라노실)-2-(6-페닐헥사노일아미노) 옥타덱-6-엔-1,3,4-트리올 (20)의 합성
Figure 112015018637869-pct00104
페닐헥사노익 산 (0.031 g, 0.162 mmol)을, CH2Cl2/DMF (5:2, 10 mL) 중에 EDC-HCl (0.041 g, 0.216 mmol) 및 HOBt-H20 (0.033 g, 0.216 mmol)를 교반한 용액에 첨가한다. 30분 후, CH2Cl2　(10 ml) 중의 (2S,3S,4R)-2-아미노-3,4-다이-0-벤질-1-0-(2,3-다이-O-벤질-4,6-0-벤질리덴-α-D-갈락토피라노실)옥타덱-6-엔-1,3,4-트리올 (19) (Plettenburg, Bodmer-Narkevitch et al. 2002) (0.10 g, 0.108 mmol) 용액을 첨가한 다음 DIPEA (0.075 mL, 0.432 mmol)를 첨가한다. 18시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2　(50 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 세척한 후, 건조 (MgS04) 및 여과하여, 용매를 제거한다. 조 산물을 실리카 겔에서 정제하여 (EtOAc/페트롤륨 에테르 = 0:1 -> 2:3), 표제 화합물 20 (0.101 g, 85%)을 옅은 노란색 오일로 수득한다. 　1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23-1.34 (m, 20H), 1.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.34 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 4.08 (m, 2H), 4.18 (br s, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.58-4.65 m, 3H), 4.69-4.83 (m, 2H), 4.85 (d, J = 1 1.5 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.49 (m, 2H), 5.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14-7.36 (m, 28H), 7.51 (m, 2H);　13C NMR (125 MHz) 6 14.1, 22.7, 24.6, 25.5, 27.6, 28.7, 28.9, 29.3, 29.37, 29.44, 29.55, 29.60, 29.64, 29.67, 29.68, 29.71, 29.73, 31.1, 31.2, 31.9, 32.8, 33.4, 33.5, 35.7, 35.8, 36.6, 50.3, 63.0, 68.2, 69.4, 71.61 , 71.63, 71.7, 73.3, 73.4, 73.8, 74.4, 75.7, 76.1, 79.0, 79.3, 80.0, 99.59, 99.64, 101.0, 125.1, 125.7, 126.3, 127.55, 127.57, 127.63, 127.68, 127.75, 127.78, 127.84, 127.85, 127.88, 128.1, 128.27, 128.29, 128.31, 128.32, 128.36, 128.39, 128.5, 128.8, 132.3, 137.9, 138.3, 138.4, 138.6, 138.7, 142.5, 172.8; HRMS (ESI): m/z 계산치 C71H89NNaO9 [M+Na]+　1 22.6430, 실측치 1122.6369.
실시예 11.2 - (2S,3S,4R)-1-0-α-D-갈락토피라노실-2-(6-페닐헥사노일아미노) 옥타데칸-1,3,4-트리올 (21)의 합성
Figure 112015018637869-pct00105
CH2Cl2/MeOH (1:4, 5 mL) 중에 교반한 화합물 20 (0.101 g, 0.092 mmol)의 용액에 Pd(OH)2　(20%, C 상, 100 mg)를 첨가한다. 이 용액은 H2　분위기 하에 4시간 교반한다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 제거한다. 조 산물을 실리카 겔에서 정제하여 (MeOH/CHCl3　= 1:9 -> 3:7), 화합물 21 (0.046 g, 77%)을 무색 오일로서 수득한다. 　1H NMR (500 MHz, CDCl3/CD3OD 3:1) δ 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17-132 (m, 26H), 1.53-1.59 (m, 6H), 2.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.43-3.48 (m, 2H), 3.58-3.72 (m, 6H), 3.78-3.81 (m, 1H), 3.85 (d, J - 2.5 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.81 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.08 (m, 3H), 7.18 (m, 2H);　13C NMR (125 MHz) δ 13.8, 22.6, 25.6, 25.8, 28.8, 29.2, 29.5, 29.59, 29.60, 29.63, 29.7, 31.1, 31.8, 32.6, 35.6, 36.2, 50.4, 61.8, 67.3, 68.9, 69.7, 70.2, 70.7, 71.9, 74.7, 99.7, 125.5, 128.1, 128.2, 142.4, 174.3. HRMS (ESI): m/z 계산치 C36H63NNa09　[M+Na]+　676.4401, 실측치 676.4273.
실시예 11.3 - (2S,3S,4R)-2-아세톡시메톡시카르보닐아미노-1-0-α-D-갈락토피라노실-4-0-(6-페닐헥사노일) 옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN135)의 합성
Figure 112015018637869-pct00106
HCl (1 M, 0.74 mL)을 80℃로 (5분간) 미리 가열한 화합물 21 (0.045 g, 0.068 mmol)의 다이옥산/물 (10:1, 4 mL) 용액에 첨가하고, 90℃에서 가열한다 (45분). 이 용액을 동결건조한 다음, 잔사를 실리카 겔에서 정제하여 (MeOH/CHCl3　= 1:4 -> 1:1), 아민-에스테르 22 (0.030 g, 67%)를 백색 고형물로서 수득한다. (4-니트로페녹시)카르보닐옥시)메틸 아세테이트 (0.040 g, 0.160 mmol)를 아민-에스테르 (0.030 g, 0.045 mmol)의 피리딘 (3 mL) 용액에 첨가한다. 여기에 NEt3　(1 mL)를 첨가하고, 반응물을 1시간 교반한다. 혼합물을 MeOH (30 mL)로 퀀칭한 다음 CHCl3　(20 mL)로 희석하고, 용매를 제거한다. 조 산물을 실리카 겔에서 정제한다 (MeOH/CHCl3　= 0:1 -> 1:4). 샘플을 RP-C18에서 추가로 정제하여 (MeOH/CHCl3　= 1:0 -> 4:1), 표제 화합물 CN135 (0.017 g, 48%)를 백색 고형물로서 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3/CD3OD 3:1) δ 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22-128 (m, 26H), 1.61-1.65 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.69-3.76 (m, 10H), 4.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 5.68 (m, 2H), 7.13 (m, 3H), 7.41 (m, 2H);　13C NMR (125 MHz) δ 14.2, 20.8,. 22.9, 25.2, 25.6, 29.0, 29.1, 29.6, 29.7, 29.86, 29.91 , 29.94, 30.0, 31.4, 32.2, 34.8, 36.0, 52.4, 62.1, 68.0, 69.3, 70.1, 70.5, 70.9, 71.8, 75.0, 80.4, 100.1, 125.9, 128.5, 128.6, 142.7, 155.2, 170.9, 174.7; HRMS (ESI): m/z 계산치 C40H67NNa013　[M+Na]+　792.4510, 실측치 792.4504.
실시예 12 - (2S,3S,4R)-1-0-cr-D-갈락토피라노실-4-헥사코사노일-2-((ω-메톡시(폴리(에틸렌옥시))아세톡시)메틸렌옥시카르보닐아미노)옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN155)
실시예 12.1 - ω-메톡시(폴리(에틸렌옥시))아세트산
Figure 112015018637869-pct00107
폴리에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 (평균 Mw 5000) (2 g, 0.4 mmol) 및 t-BuOK (t-BuOH 중의 1 M, 1.6 mL, 1.6 mmol) 혼합물을 50℃에서 밤새 t-BuOH 중에서 교반한다. 이 혼합물에, t-BuOH (1.1 mL) 중의 브로모아세트산 (80 mg, 0.58 mmol) 용액을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 26시간 교반한다. 휘발성 물질은 감압 하에 농축하고, 잔사를 물에 용해시킨 다음 1M HCl로 pH2로 산성화한다. 산물을 다이클로로메탄 (x 3)으로 추출하고, MgS04 상에서 건조한다. 조 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (0:10 -> 1:9 MeOH/다이클로로메탄), 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득한다 (601 mg, 30%).　 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.38 (s, 3H), 3.49-3.79 (m, ~488H), 4.14 (s, 2H);　13C NMR (126 MHz, CDCl3) 59.0, 68.9, 70.4-70.8 (m), 70.9, 71.1, 72.0, 171.6; HRMS (ESI): m/z 계산치 C231H4640117Na (n = 114) [M+2H+Na]3+　1711.3419, 실측치 171 1.3702.
실시예 12.2 - (4-니트로페녹시)카르보닐옥시메틸 ω-메톡시(폴리(에틸렌옥시))아세테이트
Figure 112015018637869-pct00108
ω-메톡시(폴리(에틸렌옥시))아세트산 (561 mg, ~0.11 mmol), Ag20 (14.3 mg, 0.0617 mmol) 및 4Å 분자체 (~290 mg) 혼합물을 밤새 톨루엔 중에서 교반한다. 이 혼합물에, 요오도메틸 4-니트로페닐 카보네이트 (Gangwar, Pauletti et al. 1997) (50 mg, 0.155 mmol)를 첨가하고, 반응물을 Ar 하에 40℃에서 교반한다. 100분 후, 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하 농축한다. 여기에 Et20 (3 부피)를 첨가하여 다이클로로메탄 농축 용액으로부터 산물을 석출시켜, 여과함으로써, 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득한다 (524 mg, 90%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.38 (s, 3H), 3.49-3.79 (m, ~546H), 4.28 (s, 2H), 5.94 (s, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H), 8.28-8.31 (m, 2H);　13C NMR (126 MHz, CDCl3) 59.0, 68.3, 70.4-70.8 (m), 70.9, 71.2, 72.0, 82.5, 121.7, 125.4, 145.8, 151.4, 155.0, 169.1; HRMS (ESI): m/z 계산치 C235H461NO120Na (n = 112) [M+2H+Na]3+　1746.9966, 실측치 1746.9926.
실시예 12.3 - (2S,3S,4R)-1-0-α-D-갈락토피라노실-4-헥사코사노일-2-((ω-메톡시(폴리(에틸렌옥시))아세톡시)메틸렌옥시카르보닐아미노)옥타데칸-1,3,4-트리올
Figure 112015018637869-pct00109
1:1 다이클로로메탄-피리딘 (0.7 mL) 중의 아민 CN089 (13 mg, 0.015 mmol) 및 (4-니트로페녹시)카르보닐옥시메틸 ω-메톡시(폴리(에틸렌옥시))아세테이트 (82 mg, ~0.015 mmol) 혼합물을 4Å 분자체와 함께 rt에서 교반하고, 이때 NEt3를 1.5시간에 걸쳐 3번에 나누어 첨가한다 (3 x 2.5 ㎕, 총 0.054 mmol). 다시 7시간 후, 혼합물을 여과하고, 농축한다. 조 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (2:98 -> 15:85 MeOH/다이클로로메탄), 표제 화합물 CN155 (44 mg, 48%)를 백색 고형물로서 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.86-0.89 (m, 6H), 1.11-1.34 (m, 68H), 1.56-1.65 (m, 3H), 1.72-1.79 (m, 1H), 2.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.49-3.86 (m, ~560H), 3.95-3.98 (m, 1H), 4.04 (br s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.92-4.97 (m, 2H), 5.73 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H);　13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 14.0, 22.6, 24.9, 29.1, 29.2, 29.4-29.6 (m), 30.3, 31.8, 34.5, 51.5, 58.9, 62.5, 68.2, 68.4, 68.5, 69.0, 70.0, 70.2-70.6 (m), 70.8, 71.8, 73.2, 73.9, 80.0, 100.0, 154.1, 169.7, 173.6; LRMS (ESI): m/z 계산치 C283H565NO128Na (n = 114) [M+4H+Na]5+　1209.95, 실측치 1209.93.
실시예 13 - (2S,3S, 4R)-1-0-α-D-갈락토피라노실-4-헥사코사노일-2-((4-(ω-메톡시(폴리(에틸렌옥시))이미노)펜타노일옥시)메틸렌옥시카르보닐아미노)옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN158)
Figure 112015018637869-pct00110
α-메톡시-ω-아미노옥시(폴리(에틸렌 옥사이드)) (평균 Mw ~5000)는 Iha, Van Horn et al, 2010에 기술된 저분자량 폴리머와 유사한 방식으로 합성한다. C18 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여, 미반응 출발 물질로부터 중간 산물을 분리한다. 1:1 CDCl3/CD3OD (1.5 mL) 중의 전술한 알콕시아민 (75 mg, 0.015 mmol), 케톤 CN146 (13 mg, 0.013 mmol) 및 아세트산 (5 mg, 0.09 mmol) 혼합물을 rt에서 반응시킨다. 반응의 진행은 NMR 튜브에서 추적한다. 3일 후, 알콕시아민을 좀더 (50 mg, 0.010 mmol) 첨가하고, 반응물을 다시 18시간 방치한 후, 휘발성 물질을 감압 하에 농축시킨다. 조 잔사를 역상 C18 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (60% -> 100% MeOH/물), 표제 화합물 CN158 (33 mg, 43%)을 백색 고형물로서 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.86-0.89 (m, 6H), 1.12-1.40 (m, 68H), 1.55-1.66 (m, 3H), 1 .73-1.81 (m, 1H), 1.84 and 1.89 (2 x s, 3H), 2.25-2.41 (물, overlapping m), 2.49-2.53 (m, 1 .3H), 2.60-2.64 (m, 2.7H), 2.96-3.01 (br m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.45-3.89 (m, ~490H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.03 (s, 1H), 4.12-4.17 (m, 2H), 4.89-5.00 (m, 2H), 5.69-5.72 (m, 1H), 5.76-5.80 (m, 1H), 6.13 and 6.23 (2 x d, J = 9 Hz, 1H);　13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 14.0, 14.8, 20.1, 22.6, 24.7, 24.90, 24.93, 24.95, 29.1, 29.22, 29.24, 29.25, 29.4, 29.48, 29.51, 29.53, 29.55, 29.58-29.63 (m), 29.8, 30.1, 30.5, 30.6, 31.8, 34.5, 51.4, 58.9, 62.55, 62.64, 68.5, 68.7, 68.99, 69.02, 69.45, 69.53, 70.0, 70.1, 70.2, 70.3, 70.37, 70.41, 70.42-70.5 (m), 71.8, 72.5, 72.6, 73.3, 73.5, 73.76, 73.84, 79.5, 80.0, 100.04, 100.08, 154.2, 154.4, 155.1, 156.5, 171.7, 171.8, 173.6; HRMS (ESI): C298H592N2O134Na2 m/z 계산치 (n = 120) [M+2H+2Na]4+　1597.4842, 실측치 1597.4863.
실시예 14 - (2S,3S,4R)-1-0-α-D-갈락토피라노실-4-헥사코사노일-2-(3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3,3-다이메틸프로피오노일아미노)옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN162)
실시예 14.1 - 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3,3-다이메틸프로피온산 숙신이미딜 에스테르
Figure 112015018637869-pct00111
N-하이드록시숙신이미드 (90 mg, 0.77 mmol)와 이후 DCC (160 mg, 0.77 mmol)를 DCM (6 mL) 중에 교반한 3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3,3-다이메틸프로피온산 (100 mg, 0.38 mmol) (Amsberry, Gerstenberger et al. 1991) 용액에 첨가한다. 5시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축 잔류물 (170 mg)을 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제한다. 이를 EtOAc/페트롤륨 에테르 (0:10 -> 9:1)로 정제하여, 표제 화합물 (128 mg, 94%)을 백색 고형물로서 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1 .63 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.75 (bs, 4H), 3.13 (s, 2H), 6.62 (bs, 1H), 6.82 (bs, 1H);　13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 20.3, 21.8, 25.2, 25.6, 30.9, 39.0, 123.2, 132.5, 132.6, 136.7, 137.8, 149.4, 166.6, 169.1, 169.9; HRMS (ESI): C19H23N06Na m/z 계산치 [M + Na]+ 384.1423, 실측치 384.1417.
실시예 14.2 - (2S,3S,4R)-1-0-α-D-갈락토피라노실-4-헥사코사노일-2-(3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3,3-다이메틸프로피오닐아미노)옥타데칸-1,3,4-트리올 (CN162)
Figure 112015018637869-pct00112
3-(2-아세톡시-4,6-다이메틸페닐)-3,3-다이메틸프로피온산 숙신이미딜 에스테르를 CH2Cl2　(2 mL)에 용해하고, 이를 피리딘 (2 mL) 중에 교반한 CN089 (18 mg, 0.021 mmol) 용액에 첨가하면서 트리에틸아민 (2 mL)을 첨가한다. 18시간 후, 용매를 진공 제거하여, 조산물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 MeOH/CHCl3　(0:100 -> 35:75)로 용출시키는 크로마토그래피로 정제한 다음 C18 실리카 겔 상에서 다시 크로마토그래피한다. CHCl3/MeOH (0:100 -> 50:50)로 용출시켜, 표제 화합물 CN162 (16 mg, 0.014 mmol, 67%)를 백색 고형물로서 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 1.22-1.33 (m, 68H), 1.58-1.64 (m, 10H), 2.24 (s, 3H), 2.32-2.35 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 2.64 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.64-3.76 (m, 6H), 3.90-3.94 (m, 2H), 4.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.78-4.83 (m, 1H), 6.60 (bs, 1H), 6.84 (bs, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3/CD3OD) δ 15.3, 21.3, 23.0, 24.0, 26.4, 26.6, 30.4, 30.5, 30.7, 30.9, 31.0, 32.8, 32.9, 33.3, 35.9, 40.9, 51.5, 63.2, 69.7, 70.5, 71.1, 71.7, 72.0, 73.4, 75.8, 101.5, 124.6, 134.0, 135.1, 137.9, 139.8, 151.1, 172.8, 173.2, 175.8; HRMS (ESI): m/z C65H117NO12Na [M + Na]+　계산치 1126.8473, 실측치 1126.8461.
실시예 15 - 정맥내 주사용으로의 본 발명의 화합물의 제형화
본 발명의 화합물은 α-GalCer에 대한 기존 방법과 유사하게 제형화한다. 간략하게는, α-GalCer의 용해화는 Giaccone et al (Giaccone, Punt et al. 2002)에 기술된 부형제 비율을 토대로 한다. 즉, 9:1 THF/MeOH 중의 α-GalCer 또는 본 발명의 화합물 10 mg/ml 용액 100 ㎕를, Tween 20 (15.9 mg), 슈크로스 (177 mg) 및 L-히스티딘 (23.8 mg)으로 된 수용액 1.78 ml에 첨가한다. 이 균질한 혼합물을 냉동 건조시키고, 제조되는 폼을 Ar 하에 -18℃에서 보관한다. 이 물질은 PBS 1.0 ml로 재구성하거나, 또는 PBS로 연속 희석하기 전에 물로 재구성하여, 본 발명의 화합물 또는 α-GalCer의 최종 주사 용액을 만든다.
실시예 16 - α-GalCer의 HPLC-ESI-MSMS 정량화
본 발명의 화합물에 대한 다양한 테스트 샘플에서 α-GalCer를 Waters 2795 HPLC 및 Waters Q-TOF Premie™ Tandem Mass Spectrometer를 이용한 HPLC-ESI-MSMS 분석에 의해 정량한다. 크로마토그래피에서는 Phenomenex Kinetex C18 2.6 mm 3.0 x 50 mm 컬럼을 사용하고, 10 mM 암모늄 포르메이트 + 0.5% 포름산이 포함된 등장성 메탄올을 유속 0.2 mL/min로 흐르게 하여 용출시킨다. α-GalCer은 858.7 - 696.7 Da을 선택적으로 모니터링하여 체크한다. α-GalCer의 양 추정은 같은 날 표준 곡선 운영에 이온 카운트 인테그랄과 비교하거나 또는 기지량의 α-GalCer를 첨가한 테스트 샘플과 비교하여 행한다.
α-GalCer의 농도는 달리 언급되지 않은 한 금방 재구성한 제형화된 샘플에서 측정한다. α-GalCer의 최고 추정량은 아래에 제시된다.
화합물 α-GalCer 최고치 (ppm) α-GalCer/주입 최고치
CN131 6,000 (비-제형화된 샘플에서 분석함) 1.2 ng
CN136 1,000 0.2 ng
CN141 270 0.054 ng
CN142 1,500 0.3 ng
CN145 40 0.008 ng
CN146 2,500 0.5 ng
CN147 615 0.123 ng
CN150 1,100 0.22 ng
CN151 610 0.12 ng
CN158 180 0.25 ng
CN158* 170 0.24 ng
* 제형화하지 않은 샘플 (수용액)
실시예 17 - 생물학적 실험들
마우스. C57BL/6는 메인주 바 하버 잭슨 레보레이토리에서 기원한 품종들로부터 유래되며, 빅토리아 대학의 웰링턴 동물 윤리 위원회로부터 승인된 보호시설 가이드라인에 따라 이용한다.
본 발명에 따른 화합물의 투여. 본 발명의 각 화합물은 제형화된 제품 (실시예 12 참조)으로서 제공되며, 측부 꼬리 정맥으로 정맥내 주사로 주사 (200 ng/마우스)하기 위해 포스페이트-완충화된 염수 (PBS)에 희석한다. 인간에서 예상되는 치료 용량은 50-4800 (㎍/m2) 범위이다 (Giaccone, Punt et al. 2002). 주의, 마우스에서 200 ng은 인간에서 30 ㎍/m2에 해당되는 용량이다.
모든 항체들에 대한 표지는 FACS 완충제 (1 % FCS, 0.05% 소듐 아지드 및 2mM EDTA가 첨가된 PBS) 중에서 얼음 위에서 수행한다. 비-특이적인 FcR-매개 항체 염색은 항-CD16/32 Ab (24G2, 하이브리도마 상층액으로부터 실험실에서 제조함)와 10분간 인큐베이션하여 차단시킨다. 유세포 측정은 BD Biosciences FACSCalibur 또는 BD LSRII SORP 유세포 측정기에서 수행하며, FlowJo 소프트웨어 (Tree Star, Inc., OR, USA)를 이용하여 데이타를 분석한다.
비장 유래 DC의 표현형 확인. 항체 염색 및 유세포 측정을 이용하여, 본 발명에 따른 화합물을 주사한 후 비장내 수지상 세포 상에서의 성숙화 마커의 발현을 조사한다. 비장세포 조제물은 2 mM 글루타민, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 5 x 10-5M 2-머캅토-에탄올 및 5 % 소 태아 혈청 (모두 Invitrogen, Auckland, New Zealand)이 첨가된 이소코브의 변형된 둘베토 배지에서 거즈를 통해 비장 조직을 서서히 티징 (teasing)한 다음, RBC 세포용혈 완충제 (Puregene, Gentra Systems, Minneapolis, MN, USA)로 적혈구 세포를 세포 용혈시킴으로써 준비한다. 항체 염색은 2% 소태아 혈청 및 0.01% 소듐 아지드가 첨가된 PBS에서 수행한다. 항-FcgRII 단일클론 항체 2.4G2는 비-특이 염색을 방지하기 위해 10 mg/ml로 사용한다. 단일클론 항체 (모두 BD Biosciences Pharmingen, San Jose, CA, USA)를 사용하여, CD11 c+ 수지상 세포 상에서의 성숙 마커 CD40, CD80 및 CD86의 발현을 조사한다.
혈청으로의 사이토카인 방출 분석. 당지질 투여 후 다양한 시간 간격으로 측부 꼬리 정맥으로부터 채혈한다. 혈액이 응고된 후 혈청을 수집하여, 사이토카인 IL-12p70, IL-4 및 IFN-γ를 사이토카인 비드 어레이 기법 (Bioplex, Biorad)에 의해 제조사의 지침서에 따라 분석한다.
생체내 펩타이드-특이 T 세포 증식 분석. 수집한 림프절 세포 현탁물은, H-2Kb　분자에 오발부민 에피토프 SIINFEKL에 특이적인 형질전환 T 세포 수용체 (TCR)을 발현하는 OT-1 마우스와, CD45.1+　마커에 대해 C57BL/6 마우스와 동족체인 B6.SJL-PtprcaPepcb/BoyJ 마우스 간의 교배 동물로부터 준비한다. 샘플은 항체 코팅된 자기 비드 (Miltenyi)를 이용하여 CD8+　세포를 농화시킨 다음 C57BL/6 마우스 (1 x 104/마우스)에 형질전환한다. 수여체 동물 (n=5) 그룹들을 다음날 본 발명의 화합물로 면역화한다. 용량은 SIINFEKL 펩타이드를 등가의 몰 량으로 제공하도록 선택한다. 대조군 동물에는 포스페이트-완충화된 염수를 제공한다. 7일 후, 혈액 샘플을 측부 꼬리 정맥으로부터 채혈하고, 유세포 측정에 의해 SIINFEKL-특이 CD8+　T 세포를 검출하기 위해 TCR Vα2, CD45.1 및 CD8에 대한 항체를 사용하여 생체외에서 직접 염색한다.
항-종양 활성 분석. C57BL/6 마우스 (n = 5) 그룹들에는 닭의 오발부민 (OVA) 서열을 코딩하는 cDNA를 발현하는 1 x 105　B16.0VA 흑색종 세포를 옆구리에 피하 주사한다. 7일 후, 종양이 완전히 생착되면, 여러가지 그룹들에 정맥내 주사에 의해 하기 중 한가지를 처리한다: OVA 단백질 200 ㎍ + α-GalCer 200 ng, OVA 단백질 200 ㎍ + 본 발명의 화합물 200 ng, 또는 PBS. 3-4일 마다 종양 증식을 마우스에서 모니터링하고, 각 그룹에서 종양의 크기를 단면 직경 (bisecting diameter) 평균 (± SEM)로 계산한다. 첫번째 동물에서 종양의 크기가 200 mm2를 초과하게 되면, 각 그룹에서 측정을 종결한다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 인간 NKT 세포의 반응성 분석. 헤파린 처리된 튜브에 말초혈을 수집하여, PBS로 1:1로 희석한 다음, 소듐 디아트리조에이트 및 다당류 용액 (Lymphoprep; Axis-Shield, Oslo, Norway) 위에 적층하고, 실온에서 25분간 800 xg로 원심분리하여, NKT 세포가 포함된 말초혈 단핵구 세포 (PBMC) 분획을 수집한다. NKT 세포의 증식을 분석하기 위해, PBMC (2 x 105/웰)를 5% 인간 AB 혈청 및 지정된 농도의 α-GalCer 또는 본 발명의 화합물이 첨가된 이스코브의 변형된 둘베코 배지에서 37℃에서 배양하고, 24시간 후 재조합 인간 IL-2를 50 U/mL (Chiron Corporation, Emeryville, CA)로 첨가한다. 7일간 배양한 후, NKT 세포를 동정하기 위해 α-GalCer이 로딩된 형광성의 용해성 CD1d 테트라머를 이용하여 유세포 측정에 의해 세포를 분석한다. 데이타는 최종 배양물에서 (CD3 특이 항체의 결합에 의해 동정된) 전체 T 세포들 중 NKT 세포 (CD1d/α-GalCer 테트라머-결합성 세포) %로 나타낸다.
전술한 설명에서, 공지된 등가를 가지는 정수들이 원용되는 경우, 이들 등가는 개별적으로 기술된 바와 같이 본원에 포함된다.
본 발명은 구체적인 바람직한 구현예들과 함께 기술되어 있더라도, 청구된 본 발명은 이러한 구체적인 구현예들로 과도하게 한정되어서는 안되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 사상과 범위로부터 이탈되지 않으면서 본원에 기술된 바와 같이 본 발명에 추가적인 수정이 행해질 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명은 감염, 아토피성 장애, 자가면역 질환 또는 암과 같은 질환을 치료 또는 예방하는데 사용가능한, 스핑고당지질 유사체, 전구 및 이들 화합물의 프로드럭에 관한 것이다.

Claims (25)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020031324706-pct00113

    상기 식 (I)에서,
    R1은 H 또는 글리코실이고, 단 R1이 글리코실이면, R2 및 R3는 둘다 OH이고, R4는 CH2OH이며;
    R2는 H, OH, F 및 OR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R2가 H, F 또는 OR10이면, R1은 H이고, R3는 OH이고, R4는 CH2OH이며;
    R3는 H, OH, F 및 OR10으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 R3가 H, F 또는 OR10이면, R1은 H이고, R2는 OH이고, R4는 CH2OH이며;
    R4는 CH3, CH2OH, CH2OCOR11, CH2OR10, CH2OR11, CH2OS03H, CH2SH, CH2SR11, CH2SOR11, CH2S02R11, CH2P03H2, CH2OP(0)(OH)2, CH2OP(0)(OH)(OR11), CH2OP(0)(OR11)2, C02H, CH2NHCOR11, CH2NHC02R11, CH2NHCONH2, CH2NHCONHR11, CH2NHCON(R11)2, CH2N(R11)2, CH2NHS02R11이고, 단 R4가 CH2OH가 아닌 다른 것이면, R1은 H이고, R2 및 R3는 OH이며;
    R5는 H이거나; 또는 R5는 식 (i)의 라디칼이고:
    Figure 112020031324706-pct00114

    상기 식 (i)에서, Y는 하기 식의 라디컬임:
    Figure 112020031324706-pct00115

    Figure 112020031324706-pct00116

    Figure 112020031324706-pct00117
    또는
    Figure 112020031324706-pct00118
    ;
    각각의 E1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 E1이 결합된 고리와 함께 융합된 이환식 아릴기를 형성하며;
    p는 1-4의 정수이고;
    t는 1-2의 정수이고;
    Alk1은 C1-C4의 직쇄 알킬이고;
    여기서, Y가 식 (a) 또는 (b)의 라디칼인 경우, Z는 하기 식의 화합물이거나:
    Figure 112020031324706-pct00119

    Figure 112020031324706-pct00120
    또는
    Figure 112020031324706-pct00121

    또는 Y가 식 (c), (d), (e), (f) 또는 (j)의 라디칼인 경우, Z는 하기 식의 화합물이고:
    Figure 112020031324706-pct00122

    Figure 112020031324706-pct00123

    Figure 112020031324706-pct00124
    또는
    Figure 112020031324706-pct00125
    ;
    u는 1 또는 2이고;
    각각의 A1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 하기 알킬, 알케닐, 아릴 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    (OCH2CH2)mOMe, NHC(0)OR14, 알콕시이미노, 옥소, 할로겐, 알콕시, NHCOCH2(OCH2CH2)mOMe,　
    Figure 112020031324706-pct00126
    ,
    Figure 112020031324706-pct00127
    및
    Figure 112020031324706-pct00128
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 알킬;
    (OCH2CH2)mOMe, 알콕시이미노, 옥소, 할로겐 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 알케닐;
    (OCH2CH2)mOMe, 알킬, 알콕시, 다이알킬아미노, 니트로 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 아릴; 및
    (OCH2CH2)mOMe, 알콕시이미노, 옥소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 다이알킬아미노 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 아랄킬;
    m은 10-1500의 정수이고;
    E2 및 A2는 각각 독립적으로 H 및 A1으로부터 선택되고;
    A4는 H, 메틸, CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2, CH2C(=0)NH2, CH2C(=0)OH, CH2SH, CH2CH2C(=0)OH, CH2CH2C(=0)NH2, CH2(CH2)3NH2, CH2CH2SCH3, CH2OH,
    Figure 112020031324706-pct00129
    ,
    Figure 112020031324706-pct00130
    ,
    Figure 112020031324706-pct00131
    ,
    Figure 112020031324706-pct00132
    ,
    Figure 112020031324706-pct00133
    ,
    Figure 112020031324706-pct00134
    ,
    Figure 112020031324706-pct00135
    및
    Figure 112020031324706-pct00136
    으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는 A4는 A4가 결합된 탄소 및 상기 탄소에 인접한 질소와 함께 피롤리딘 고리를 형성하고;
    A5는 H 또는 벤질옥시카르보닐이고;
    R6는 OH이고;
    R7은 OR12이며;
    R8은 H, 또는 직선형 또는 분지형의 탄소 쇄를 가진 C1-C15 알킬이고, 상기 탄소 쇄는 하나 이상의 이중 결합, 하나 이상의 삼중 결합, 하나 이상의 산소 원자, 및 말단 또는 비-말단의 치환되거나 비치환된 아릴기 중 하나 이상을 포함하거나 포함하지 않으며;
    R10은 글리코실이고;
    R11은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 아랄킬이고;
    R12은 C6-C30　아실이며, 상기 아실은 R이 비치환된 알킬기인 C(=O)R이며,
    R14은 치환되거나 비치환된 알킬, 아릴 또는 아랄킬 기이고;
    X는 O이고;
    n은 1임.
  2. 제1항에 있어서, 식 (Ia)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112020031324706-pct00138

    상기 식 (Ia)에서, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12, R14, R15, R16, Y, Z, A1, A2, A4, A5, E1, E2, Alk1, p, t, m, u 및 n은 모두 제1항에서 정의된 바와 같이 정의됨.
  3. 제1항에 있어서, 상기 식 (I)의 6원성 당 고리의 입체 화학 구조가 α-D-갈락토이고, 탄소 원자 2, 3 및 4번에서의 입체 화학 구조는 (2S, 3S, 4R)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, R1이 H; R2가 OH; R3가 OH; 및 R4가 CH2OH인 것 중 하나 이상을 특징으로 하는 화합물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, R5가 식 (i)의 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제1항에 있어서,
    R8이 직선형 또는 분지형 탄소 쇄를 가진 C1-C15　알킬이며,
    상기 탄소 쇄는 하나 이상의 이중 결합, 하나 이상의 삼중 결합, 하나 이상의 산소 원자, 및 치환되거나 비치환된 말단 또는 비-말단 아릴 기 중 하나 이상을를 포함하거나 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112020031324706-pct00140

    Figure 112020031324706-pct00159

    Figure 112020031324706-pct00142

    Figure 112020031324706-pct00143

    Figure 112020031324706-pct00144

    Figure 112020031324706-pct00145
    .
    Figure 112020031324706-pct00160

    Figure 112020031324706-pct00161
  17. 삭제
  18. 약제학적 유효량의 제1항 내지 제3항, 제8항, 제12항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및
    약제학적으로 허용가능한 담체
    를 포함하는,
    감염성 질환, 아토피성 장애, 자가면역 질환, 당뇨병 또는 암의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  19. 제1항 내지 제3항, 제8항, 제12항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물,
    항원, 및
    약제학적으로 허용가능한 희석제
    를 포함하는, 면역 조성물(immunogenic composition).
  20. 제1항 내지 제3항, 제8항, 제12항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물,
    항원, 및
    약제학적으로 허용가능한 희석제
    를 포함하는 백신.
  21. 제1항 내지 제3항, 제8항, 제12항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약제학적 유효량을 시험관내(in vitro) 투여하는 단계
    를 포함하는, 자연 살상 T-세포(NKT 세포)의 활성화 방법.
  22. 제18항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 전립선암, 유방암, 폐암, 신경교종, 림프종, 대장암, 두경부암 및 비인두암 (NPV)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  23. 제18항에 있어서, 상기 감염성 질환이 박테리아 감염 또는 바이러스 감염인 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  24. 제18항에 있어서, 상기 아토피성 장애가 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염 및 알레르기성 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  25. 제1항 내지 제3항, 제8항, 제12항, 제15항 및 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물,
    항원, 및
    약제학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는, 환자의 면역 반응을 조절함으로써 자가면역 질환을 치료하기 위한, 약학 조성물.
KR1020157004813A 2012-07-26 2013-07-26 유기 화합물 KR102162619B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NZ60147312 2012-07-26
NZ601473 2012-07-26
PCT/NZ2013/000133 WO2014017928A1 (en) 2012-07-26 2013-07-26 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150073942A KR20150073942A (ko) 2015-07-01
KR102162619B1 true KR102162619B1 (ko) 2020-10-08

Family

ID=49997620

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157004813A KR102162619B1 (ko) 2012-07-26 2013-07-26 유기 화합물

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9586985B2 (ko)
EP (1) EP2877481B1 (ko)
JP (1) JP6528029B2 (ko)
KR (1) KR102162619B1 (ko)
CN (1) CN104736550B (ko)
AU (1) AU2013293646B2 (ko)
CA (1) CA2880191C (ko)
IN (1) IN2015KN00492A (ko)
WO (1) WO2014017928A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ708727A (en) 2012-12-06 2019-09-27 Victoria Link Ltd Conjugate compounds
US9717790B2 (en) * 2013-06-10 2017-08-01 Victoria Link Limited Sphingoglycolipid analogues
US10046046B2 (en) 2014-06-05 2018-08-14 Victoria Link Limited Amino sphingoglycolipid analogues
JP6453033B2 (ja) * 2014-10-22 2019-01-16 国立大学法人北海道大学 糖スフィンゴシン及びスフィンゴ塩基の製造方法
US9394312B1 (en) * 2015-06-14 2016-07-19 Mark Quang Nguyen Ibrutinib prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
EP3374028B1 (en) 2015-11-13 2021-05-26 La Jolla Institute for Allergy and Immunology Sphingamide compounds and methods for binding inkt cells
US10919926B2 (en) 2016-03-22 2021-02-16 Keio University Compound or salt thereof, natural killer T cell activator, and pharmaceutical composition
WO2019122050A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Isa Pharmaceuticals B.V. Methods of immunization

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005263797A (ja) 2004-02-19 2005-09-29 Kibun Food Chemifa Co Ltd ＮＫＴ細胞活性化用組成物、ＩＬ−４産生促進用組成物、ＩＦＮ−γ産生促進用組成物、樹状細胞活性化用組成物、ＩＬ−１２産生促進用組成物、ＩＬ−１０産生促進用組成物、ＮＫ細胞活性化用組成物、抗腫瘍作用組成物、抗アレルギー作用組成物、感染抵抗性増強用組成物、抗ウイルス作用組成物、ＩＬ−６産生促進用組成物、ＮＯ産出促進用組成物
JP2008525495A (ja) 2004-12-28 2008-07-17 ザ ロックフェラー ユニバーシティ Ｎｋｔ細胞に対する抗原としての糖脂質及びその類似体
JP2011503034A (ja) 2007-11-07 2011-01-27 ウィッティセル 免疫反応の増加、及び抗原及び／又は薬物結合による標的化

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4410913B2 (ja) * 2000-06-12 2010-02-10 壽製薬株式会社 新規糖脂質誘導体の製造方法
CA2519568C (en) 2003-03-20 2012-01-03 Brigham Young University 6"-amino-6"-deoxygalactosylceramides
US20060024691A1 (en) * 2004-03-25 2006-02-02 Buck Institute For Age Research Novel pathways in the etiology of cancer
EP1784196B1 (en) * 2004-08-27 2016-12-21 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Ceramide derivatives as modulators of immunity and autoimmunity
US7923013B2 (en) * 2004-12-28 2011-04-12 The Rockefeller University Glycolipids and analogues thereof as antigens for NKT cells
WO2007035717A2 (en) * 2005-09-19 2007-03-29 The Rockefeller University Glycolipids and analogues thereof as antigents for nk t cells
WO2008047174A1 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 Centre National De La Recherche Scientifique Alpha-galactosylceramide analogs, their methods of manufacture, intermediate compounds useful in these methods, and pharmaceutical compositions containing them
US20080133801A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-05 Aten International Co., Ltd. Keyboard-video-mouse switch system for switching between computers having a plurality of video sources each and switching method thereof
JP2010523330A (ja) 2007-04-12 2010-07-15 ノボザイムス バイオロジカルズ，インコーポレイティド 汚水処理
US9220767B2 (en) * 2008-10-08 2015-12-29 Abivax Vaccine composition for use against influenza

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005263797A (ja) 2004-02-19 2005-09-29 Kibun Food Chemifa Co Ltd ＮＫＴ細胞活性化用組成物、ＩＬ−４産生促進用組成物、ＩＦＮ−γ産生促進用組成物、樹状細胞活性化用組成物、ＩＬ−１２産生促進用組成物、ＩＬ−１０産生促進用組成物、ＮＫ細胞活性化用組成物、抗腫瘍作用組成物、抗アレルギー作用組成物、感染抵抗性増強用組成物、抗ウイルス作用組成物、ＩＬ−６産生促進用組成物、ＮＯ産出促進用組成物
JP2008525495A (ja) 2004-12-28 2008-07-17 ザ ロックフェラー ユニバーシティ Ｎｋｔ細胞に対する抗原としての糖脂質及びその類似体
JP2011503034A (ja) 2007-11-07 2011-01-27 ウィッティセル 免疫反応の増加、及び抗原及び／又は薬物結合による標的化

Also Published As

Publication number Publication date
CA2880191C (en) 2021-04-20
WO2014017928A1 (en) 2014-01-30
AU2013293646A1 (en) 2015-03-12
EP2877481B1 (en) 2019-11-27
EP2877481A4 (en) 2016-04-06
EP2877481A1 (en) 2015-06-03
US9586985B2 (en) 2017-03-07
JP2015522656A (ja) 2015-08-06
AU2013293646B2 (en) 2017-10-19
JP6528029B2 (ja) 2019-06-12
CN104736550B (zh) 2017-12-29
US20150191503A1 (en) 2015-07-09
CA2880191A1 (en) 2014-01-30
IN2015KN00492A (ko) 2015-07-17
KR20150073942A (ko) 2015-07-01
CN104736550A (zh) 2015-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102162619B1 (ko) 유기 화합물
AU2017206277B2 (en) Methods for preparation of glycosphingolipds and uses thereof
EP2928902B1 (en) Conjugate compounds
JP5669215B2 (ja) 新規合成糖脂質およびその用途
US9717790B2 (en) Sphingoglycolipid analogues
WO2015187040A1 (en) Amino sphingoglycolipid analogues
NZ613614B2 (en) Sphingoglycolipid compounds and uses

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant