JP6453033B2 - 糖スフィンゴシン及びスフィンゴ塩基の製造方法 - Google Patents
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Description
[1]
糖セラミドを加水分解して糖スフィンゴシンを得ることを含む、糖スフィンゴシンの製造方法であって、
前記加水分解は、糖セラミドを沸点100℃以上のアルコール系有機化合物及びアルカリ金属水酸化物水溶液の存在下で、100℃以上の温度で加熱して糖スフィンゴシンを得ることを含む、前記方法。
[2]
前記アルコール系有機化合物が炭素数4〜10の脂肪族アルコール化合物または脂環式アルコール化合物である[1]に記載の製造方法。
[3]
前記アルカリ金属水酸化物は、LiOH、NaOH及びKOHから成る群から選ばれる少なくとも1種である、[1]または[2]に記載の製造方法。
[4]
前記アルカリ金属水酸化物水溶液は、アルカリ金属水酸化物濃度が1M以上である[1]〜[3]のいずれかに記載の製造方法。
[5]
前記加水分解は、マイクロ波照射下で行われる[1]〜[4]のいずれかに記載の製造方法。
[6]
前記糖セラミド及び前記糖スフィンゴシンの糖残基が、単糖残基又はオリゴ糖残基である[1]〜[5]のいずれかに記載の製造方法。
[7]
前記単糖残基がグルコシル基、又はガラクトシル基である[6]に記載の製造方法。
[8]
前記糖セラミドが、グルコシルセラミド、ガラクトシルセラミド又はその混合物である[1]〜[5]のいずれかに記載の製造方法。
[9]
前記グルコシルセラミド、ガラクトシルセラミド又はその混合物が植物由来又は動物由来である[8]に記載の製造方法。
[10]
前記植物が、穀類、豆類又は芋類である[9]に記載の製造方法。
[11]
前記動物由来グルコシルセラミドが脳由来グルコシルセラミドである[9]に記載の製造方法。
[12]
糖スフィンゴシンを加水分解してスフィンゴ塩基を得ることを含む、スフィンゴ塩基の製造方法であって、
前記加水分解は、糖スフィンゴシンに糖加水分解酵素を作用させてスフィンゴ塩基を得ることを含む、前記方法。
[13]
前記糖スフィンゴシンが、[1]〜[11]のいずれかに記載の方法で製造されたものである[12]に記載の製造方法。
[14]
前記糖加水分解酵素は、少なくともβ−グルコシダーゼを含む[12]又は[13]に記載の製造方法。
[15]
前記β−グルコシダーゼがアーモンド由来のβ−グルコシダーゼである[14]に記載の製造方法。
[16]
前記糖加水分解酵素は、β−ガラクトシダーゼをさらに含有する[12]〜[15]のいずれかに記載の製造方法。
[17]
前記加水分解により得られたスフィンゴ塩基は、スフィンゴ塩基が有する2−アミノ−1,3−ジオールに対する親和性を有する官能基を有する担体を用いて精製されることをさらに含む、[12]〜[16]のいずれかに記載の製造方法。
[18]
前記官能基は、グルタルアルデヒドである[17]に記載の製造方法。
本発明の第一の態様は、糖セラミドを加水分解して糖スフィンゴシンを得ることを含む糖スフィンゴシンの製造方法である。この方法において、前記加水分解は、糖セラミドを沸点100℃以上のアルコール系有機化合物及びアルカリ金属水酸化物水溶液の存在下で、100℃以上の温度で加熱して糖スフィンゴシンを得ることを含む。
本発明の第二の態様は、糖スフィンゴシンを加水分解してスフィンゴ塩基を得ることを含む、スフィンゴ塩基の製造方法である。この方法における前記加水分解は、糖スフィンゴシンに糖加水分解酵素を作用させてスフィンゴ塩基を得ることを含む。
グルコシルセラミドのKOH加水分解
(脂肪酸アミドの結合切断)
下記反応式で示す加水分解を実施した。方法は以下のとおりである。
1.糖セラミドをジオキサンに溶解した後、溶液を加熱した後、10%水酸化バリウム水溶液を加え、加熱還流条件で22時間加熱する。ジオキサン:10%水酸化バリウム水溶液は1:1(容量)。その後、通常の方法により、後処理、分離を実施した。(収率50%)(比較例)
2.糖セラミドをn-ブタノールに溶解した後、12M水酸化カリウム水溶液を加え、加熱還流条件で4時間加熱する。n-ブタノール:12M水酸化カリウム水溶液は1:1(容量)。その後、通常の方法により、後処理、分離を実施した。(収率65%)(実施例)
3.糖セラミドをn-ブタノールに溶解した後、12M水酸化カリウム水溶液を加え、マイクロ波照射化で加熱(125℃)する。n-ブタノール:12M水酸化カリウム水溶液は1:1(容量)。その後、通常の方法により、後処理、分離を実施した(表1のSN6)。(収率92%)(実施例)マイクロ波照射は、マイクロウエーブ合成装置(BIOTAGE社)を用いて行った(照射出力:0〜400W)。
糖スフィンゴシンの酵素的加水分解
実施例1で得られた糖スフィンゴシンは、アーモンド由来の市販βグルコシダーゼを0.1M酢酸ナトリウム緩衝溶液中(pH5)、37℃で16時間、インキュベートすることにより加水分解してグリコシド結合の切断を行った。種々の酵素濃度での実験結果を表2に示し、種々のpHでの実験結果を表3に示す。
尚、アーモンド由来の市販βグルコシダーゼは、βグルコシダーゼとβガラクトシダーゼを6:1(質量比)で含有する。
実施例1及び2と同様の条件でガラクトシルセラミドを原料とした化学的(KOH)加水分解及び酵素的加水分解により、前述のようにアーモンド由来の市販βグルコシダーゼは、βグルコシダーゼとβガラクトシダーゼを6:1(質量比)で含有するので、糖部分がグルコースのみならず、ガラクトースについても加水分解可能であることを確認した。収率は70%であった。
実施例1及び2と同様の条件で、種々の起源の糖セラミドの化学的(KOH)加水分解及び酵素的加水分解により、スフィンゴ塩基を調製した。収率を図1に示す。いずれも高い収率でスフィンゴ塩基を得た。
アーモンドから調製したβグルコシダーゼ含有酵素製剤による酵素的加水分解
市販の粉状のアーモンドに酢酸緩衝溶液を加え、室温にて30分間撹拌した後、冷蔵庫にて2時間冷却、その後、固形物をろ過により除き、ロ液を粗酵素液とした。実施例1で調製した糖スフィンゴシンにこの粗酵素液を加え、実施例2と同様に、37℃で、16時間インキュベートした。実施例2と同様な加水分解能を確認した。
グルタルアルデヒド担持担体の調製方法
下記スキーム1にグルタルアルデヒド担持樹脂(41)の合成スキームを示した。
市販の(E)-3-(4-hydroxyphenyl)acrylic acid(33)にアラン還元を行いtrans-p-coumaric acid methyl ester(34)を得た。クマリルアルコール(35)にDDQ酸化し、trans-p-coumaraldehyde(36)を生成した(参考文献Kumar, N. S. S.; Varghese, S.; Narayan, G.; Das, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6317-6321)。化合物36のフェノール性水酸基をtert-butyldiphenyl silyl etherで保護し、触媒量のhydroquinone存在下でエチルビニルエーテルの1, 4-付加を行い、化合物38をジアステレオマー混合物として得た(参考文献Longley, R. I., Jr.; Emerson, W. S. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 3079-3081)。シリルエーテルをtetrabuthylammonium fluorideを用いて脱保護し、化合物39を得て精製せずに、Merrifield resinへと固定化を行った。化合物26の構造を確認するためにモデル化合物40mのIRスペクトルとの比較を行った(図 2)。
a) MeOH, Amberlite IR 120 (H+), reflux, 45 h, 96%
b) LiAlH4 (3.5 eq.), AlCl3 (1.2 eq.), Et2O, 0℃, 1.5 h, 90%
c) DDQ (1.2 eq.), dioxane, r.t., 0.5 h, 81%
d) TBDPSCl (1.2 eq.), imidazole (1.5 eq.), DMF, r.t., overnight, 76%
e) ethyl vinyl ether (48 eq.), hydroquinone (0.3 eq.), 180℃, 3 d, 67%
f) TBAF (1.2 eq.), THF, r.t., 3 h, 95%
g) Merrifield resin (1.0 eq.), K2CO3 (1.5 eq.), KI (0.1 eq.), DMF, 90℃, overnight h) conc. HCl, dioxane, 60 ℃, 4 h
参考例1で合成したグルタルアルデヒド担持樹脂(41)の捕捉能・脱離能について検討を行った。図4に樹脂41とD-erythro sphingosine(1)との反応前後のIRスペクトルを示す。
Claims (17)
- 糖セラミドを加水分解して糖スフィンゴシンを得ることを含む、糖スフィンゴシンの製造方法であって、
前記加水分解は、糖セラミドを沸点100℃以上のアルコール系有機化合物及びアルカリ金属水酸化物水溶液の存在下で、100℃以上の温度で加熱して糖スフィンゴシンを得ることを含む、前記方法。 - 前記アルコール系有機化合物が炭素数4〜10の脂肪族アルコール化合物または脂環式アルコール化合物である請求項1に記載の製造方法。
- 前記アルカリ金属水酸化物は、LiOH、NaOH及びKOHから成る群から選ばれる少なくとも1種である、請求項1または2に記載の製造方法。
- 前記アルカリ金属水酸化物水溶液は、アルカリ金属水酸化物濃度が1M以上である請求項1〜3のいずれかに記載の製造方法。
- 前記加水分解は、マイクロ波照射下で行われる請求項1〜4のいずれかに記載の製造方法。
- 前記糖セラミド及び前記糖スフィンゴシンの糖残基が、単糖残基又はオリゴ糖残基である請求項1〜5のいずれかに記載の製造方法。
- 前記単糖残基がグルコシル基、又はガラクトシル基である請求項6に記載の製造方法。
- 前記糖セラミドが、グルコシルセラミド、ガラクトシルセラミド又はその混合物である請求項1〜5のいずれかに記載の製造方法。
- 前記グルコシルセラミド、ガラクトシルセラミド又はその混合物が植物由来又は動物由来である請求項8に記載の製造方法。
- 前記植物が、穀類、豆類又は芋類である請求項9に記載の製造方法。
- 前記動物由来グルコシルセラミドが脳由来グルコシルセラミドである請求項9に記載の製造方法。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の方法で糖セラミドを加水分解して糖スフィンゴシンを製造し、得られた糖スフィンゴシンを加水分解してスフィンゴ塩基を得ることを含む、スフィンゴ塩基の製造方法であって、
前記加水分解は、糖スフィンゴシンに糖加水分解酵素を作用させてスフィンゴ塩基を得ることを含む、前記方法。 - 前記糖加水分解酵素は、少なくともβ−グルコシダーゼを含む請求項12に記載の製造方法。
- 前記β−グルコシダーゼがアーモンド由来のβ−グルコシダーゼである請求項13に記載の製造方法。
- 前記糖加水分解酵素は、β−ガラクトシダーゼをさらに含有する請求項12〜14のいずれかに記載の製造方法。
- 前記加水分解により得られたスフィンゴ塩基は、スフィンゴ塩基が有する2−アミノ−1,3−ジオールに対する親和性を有する官能基を有する担体を用いて精製されることをさらに含む、請求項12〜15のいずれかに記載の製造方法。
- 前記官能基は、グルタルアルデヒドである請求項16に記載の製造方法。
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