JP4980667B2 - 非天然型糖鎖誘導体の製造方法及びその原料 - Google Patents
非天然型糖鎖誘導体の製造方法及びその原料 Download PDFInfo
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Description
好ましくは、エンド−β−N−アセチルグルコサミニダーゼを用いて、シクロヘキサン誘導体にN−結合型糖鎖を転移させる。
好ましくは、Mucor hiemalis由来のエンド−β−N−アセチルグルコサミニダーゼが遺伝子組み換え体である。
好ましくは、N−結合型天然糖鎖誘導体の糖鎖は、高マンノース型糖鎖、複合型糖鎖、あるいは混成型糖鎖の何れかである。
まず、シクロヘキサン誘導体について述べる。
本発明による非天然型糖鎖誘導体の製造方法で使用できるシクロヘキサン誘導体としては、シクロヘキサン環を構成する炭素原子の少なくとも一つの炭素原子上に二級水酸基が結合し、当該二級水酸基が結合している炭素原子と隣接する炭素原子のうちの少なくとも一つの炭素原子上にヒドロキシメチル基が結合しているシクロヘキサン誘導体である。この二級水酸基の立体配座は固定されていなくてもよいが、エカトリアル配座が好ましい。
H. J. Schaeffer and R. Vince著, J. Med. Chem.誌, 1968年, 11巻, 15ページに記載の方法に従って合成した1-アミノ-4-アセトキシ-3-アセトキシメチルシクロヘキサン372mg(1.6mmol)をメタノール3mlに溶解させ、ナトリウムメトキシド12mgを加えて室温で2時間攪拌した。イオン交換樹脂アンバーライトIR120(H+)を加え、pHを約4にした。反応液を濾別し、樹脂を25%アンモニア水で洗浄した。濾液と洗液を集め、減圧濃縮したところ、式(1)で示される1-アミノ-3-ヒドロキシメチル-4-ヒドロキシシクロヘキサンが229mg(97%)得られた。
ベンジルオキシカルボニル−アスパラギン酸 α−ベンジルエステル353mg(1.0mmol)とトリエチルアミン0.28ml(2.0mmol)をジクロルメタン3mlに溶かし、氷冷下、塩化ジメチルホスフィノチオイル150mg(1.2mmol)を加え、対応する混合酸無水物とした。次いで、実施例1で得られた1-アミノ-3-ヒドロキシメチル-4-ヒドロキシシクロヘキサンをメタノール2mlに溶解して加え、3時間室温で攪拌した。常法により、酢酸エチルで抽出し、シリカゲル薄層クロマト(クロロホルム:メタノール:酢酸=85:25:20)で精製したところ(Rf値=約0.8)、Nα−ベンジルオキシカルボニル−Nβ−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルシクロヘキシル)アスパラギン ベンジルエステルが白色固体として、291mg(79%)得られた。
実施例2で合成したNα−ベンジルオキシカルボニル−Nβ−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルシクロヘキシル)アスパラギン ベンジルエステル176mg(0.6mmol)をメタノール5mlに溶解し、10%パラジウム活性炭42mgと酢酸56mgを加え、水素雰囲気下、一夜室温で攪拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮すると、Nβ−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルシクロヘキシル)アスパラギン酢酸塩が白色固体として102mg得られた。次いで、得られたNβ−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルシクロヘキシル)アスパラギン酢酸塩の96mgを10%炭酸ナトリウム水溶液2mlで溶解させ、1,4−ジオキサン2mlに溶解した9−フルオレニルメチルオキシカルボニルコハク酸イミド133mgを加え、一夜攪拌した。常法により酢酸エチルで抽出し、シリカゲル薄層クロマト(クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し(Rf値=約0.1−0.3)、さらにSephadex LH-20(2x100cm)のゲルクロマトを行ったところ、式(2)(式中、nは1を示し、Rは9−フルオレニルメチルオキシカルボニルを示す)で示されるNα−9−フルオレニルメチルオキシカルボニル−Nβ−(4−ヒドロキシ−3−ヒドロキシメチルシクロヘキシル)アスパラギンが白色固体として15mg(9%)得られた。
鶏卵の卵黄からジシアロ複合型2本鎖糖鎖を有する糖ペプチド(SGP)は、A. Seko, M. Koketsu, M. Nishizono, Y. Enoki, H. R. Ibrahim, L. R. Juneja, M. Kim, T. Yamamoto著、Biochim. Biophys. Acta誌、1997年、1335巻、23ページに記載の方法により調製した。
Claims (10)
- シクロヘキサン環を構成する炭素原子の少なくとも一つの炭素原子上に二級水酸基が結合し、当該二級水酸基が結合している炭素原子と隣接する炭素原子のうちの少なくとも一つの炭素原子上にヒドロキシメチル基が結合しているシクロヘキサン誘導体に、エンド−β−N−アセチルグルコサミニダーゼを用いて、N−結合型糖鎖を転移させることを含む、非天然型糖鎖誘導体の製造方法。
- シクロヘキサン誘導体の少なくとも一つ有している二級水酸基がエカトリアル配座である、請求項1に記載の方法。
- エンド−β−N−アセチルグルコサミニダーゼが、Mucor hiemalis由来のエンド−β−N−アセチルグルコサミニダーゼ(EC.3.2.1.96)である、請求項1又は2に記載の方法。
- Mucor hiemalis由来のエンド−β−N−アセチルグルコサミニダーゼが遺伝子組み換え体である、請求項3に記載の方法。
- N−結合型糖鎖がN−結合型天然糖鎖誘導体である、請求項1から4の何れかに記載の方法。
- N−結合型天然糖鎖誘導体の糖鎖が、高マンノース型糖鎖、複合型糖鎖、あるいは混成型糖鎖の何れかである、請求項5に記載の方法。
- 請求項1から7の何れかに記載に方法により製造される、非天然型糖鎖誘導体。
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