CN102206188B - N-(吡嗪-2-基羰基)-l-苯丙氨酸的制备方法 - Google Patents
N-(吡嗪-2-基羰基)-l-苯丙氨酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了(1)吡嗪-2-甲酸在DCC、DMAP的催化下，与N-羟基琥珀酰亚胺反应得到2-丁二酰亚胺氧基甲酰基吡嗪，经柱层析分离纯化；(2)将2-丁二酰亚胺氧基甲酰基吡嗪溶于二氯甲烷中，加入L-苯丙氨酸以及三乙胺反应得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸。本发明的合成方法操作步骤少，收率高。
Description
技术领域
本发明为一种硼替佐米中间体的制备方法，特别是涉及一种收率高，环境污染少，适合工业化生产的硼替佐米中间体的制备方法。
背景技术
硼替佐米(bortezomib)由美国马萨诸塞州坎布里奇(Cambridge)的Millennium制药公司研发，硼替佐米是第一个二肽硼酸类蛋白酶体抑制剂，可逆性的与26S蛋白酶体结合，阻断蛋白的降解，防止肿瘤细胞的恶性增殖。主要用于治疗多发性骨髓瘤。其化学名为[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸。于2003年5月在美国上市，2005年9月在中国上市。
硼替佐米由(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基(三氟乙酸盐)-3-甲基丁烷-1-硼酸酯与N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸缩合而成。N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸的合成方法有两种：专利WO2009036281和文献Tetrahedron.2009，65，7105-7108分别报道了其合成。
专利WO2009036281描述了N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸的合成：L-苯丙氨酸经酰氯化，酯化反应，生成结构式为11的化合物，化合物11在缩合剂的存在下与吡嗪-2-甲酸缩合生成结构式为12的化合物。化合物12经水解生成化合物1。该路线较长，总收率较低(56.3％)。
文献Tetrahedron.2009，65，7105-7108描述了另一种合成方法。吡嗪-2-甲酸用CDI保护得到活性酯形式；L-苯丙氨酸在BSA的存在下同时保护了氨基和羧基。经过保护的中间体发生缩合反应，最终脱去保护基，得到化合物1。该合成路线用到了CDI和BSA保护试剂，操作繁琐，成本较高。
发明内容
为了解决现有技术中没有更好的解决化合物1的合成问题，本人根据化合物1的结构特点，发明了一条以低成本，较短的路线，合成化合物1的路线。
(1)吡嗪-2-甲酸在有机溶剂中，在DCC、DMAP的催化下，与N-羟基琥珀酰亚胺反应得到2-丁二酰亚胺氧基甲酰基吡嗪，经柱层析分离纯化；所述有机溶剂优选醇类溶剂，优选乙醇；
(2)将2-丁二酰亚胺氧基甲酰基吡嗪溶于二氯甲烷中，加入L-苯丙氨酸以及碱反应得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸；所说的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、三乙胺、二乙胺中的一种，优选三乙胺。
相对于现有的方法，该合成路线有如下优点：
氨基酸参与的反应一般涉及到氨基酸的保护与脱保护，一方面，保护与脱保护反应延长的反应路线，因而导致总收率的降低；另一方面，保护与脱保护反应中使用的酸性或碱性条件可能导致化合物的化学结构或立体构型的不稳定。专利WO2009036281中虽然也描述了使用N-羟基琥珀酰亚胺活化羧基，但是得到2-丁二酰亚胺氧基甲酰基吡嗪未经分离直接与L-苯丙氨酸反应，由于反应体系中残留DCC，从而导致副反应发生，因此必须对L-苯丙氨酸进行保护，延长了反应路线，导致总收率不高，仅为56.3％。而使用本发明的方法，2-丁二酰亚胺氧基甲酰基吡嗪经分离纯化后再进行下一步反应，不需要对L-苯丙氨酸进行保护，因此仅需二步即的产物，总收率高达90％以上。
具体实施方式
实施例1
将吡嗪-2-甲酸(0.5g，4.0mmol)溶于10ml乙醇中，加入DMAP(730mg，6mmol)和DCC(1.2g，6.0mmol)室温搅拌半小时后，加入N-羟基琥珀酰亚胺(0.7g，6mmol)，室温搅拌半小时后，加入饱和NH4Cl溶液搅拌后，乙酸乙酯萃取，分出乙酸乙酯层，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝20∶1)洗脱，得到2-丁二酰亚胺氧基甲酰基吡嗪0.86g，收率97％。
将2-丁二酰亚胺氧基甲酰基吡嗪(0.86g，3.9mmol)溶于20ml二氯甲烷中，加入L-苯丙氨酸(0.64g，3.9mmol)和三乙胺10ml室温搅拌反应8小时后，用1mol/l的盐酸溶液调酸性(PH＝2.0)，并在-5℃下反应2h。二氯甲烷萃取，活性炭脱色，干燥后浓缩得固体1.01g，收率96％。
MS(m/z)：272(M+H)+，294(M+Na)+，310(M+K)+。
两步总收率为93％。
Claims (1)
1.N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸的制备方法，包括如下步骤：
(1)吡嗪-2-甲酸在有机溶剂中，在DCC、DMAP的催化下，与N-羟基琥珀酰亚胺反应得到2-丁二酰亚胺氧基甲酰基吡嗪，经柱层析分离纯化；
(2)将2-丁二酰亚胺氧基甲酰基吡嗪溶于二氯甲烷中，加入L-苯丙氨酸以及碱反应得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸；
其中：
步骤 (1)所说的溶剂是醇类溶剂；
步骤 (2)所说的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、三乙胺、二乙胺中的一种。
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