CN102212036B - N-(吡嗪-2-基羰基)-l-苯丙氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸的制备方法,包括如下步骤:(1)氯化亚砜与吡嗪-2-甲酸在有机溶剂中反应,得到吡嗪-2-甲酰氯;(2)氯化亚砜与L-苯丙氨酸在甲醇中反应,得到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐;(3)将吡嗪-2-甲酰氯与金属M溶于四氢呋喃中,然后将该溶液加入到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐与金属M的四氢呋喃溶液中,得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯;(4)将N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯溶于有机溶剂中,碱性条件下水解得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸。本发明的合成方法操作步骤少,收率高,原料易得,环境污染少,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明为一种硼替佐米中间体的制备方法,特别是涉及一种收率高,环境污染少,适合工业化生产的硼替佐米中间体的制备方法。
背景技术
硼替佐米(bortezomib)由美国马萨诸塞州坎布里奇(Cambridge)的Millennium制药公司研发,硼替佐米是第一个二肽硼酸类蛋白酶体抑制剂,可逆性的与26S蛋白酶体结合,阻断蛋白的降解,防止肿瘤细胞的恶性增殖。主要用于治疗多发性骨髓瘤。其化学名为[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸。于2003年5月在美国上市,2005年9月在中国上市。
硼替佐米由(1R)-(S)-蒎烷二醇-1-氨基(三氟乙酸盐)-3-甲基丁烷-1-硼酸酯与N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸缩合而成。N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸的合成方法有两种:专利WO2009036281和文献Tetrahedron.2009,65,7105-7108分别报道了其合成。
专利WO2009036281描述了N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸合成:L-苯丙氨酸经酰氯化,酯化反应,生成结构式为11的化合物,化合物11在缩合剂的存在下与吡嗪-2-甲酸缩合生成结构式为12的化合物。化合物12经水解生成化合物1。该路线较长,总收率较低(56.3%)。并在合成中用到了缩合剂DCC,环境污染大,不适合工业生产。
文献Tetrahedron.2009,65,7105-7108描述了另一种合成方法。吡嗪-2-甲酸用CDI保护得到活性酯形式;L-苯丙氨酸在BSA的存在下同时保护了氨基和羧基。经过保护的中间体发生缩合反应,最终脱去保护基,得到化合物1。该合成路线用到了CDI和BSA保护试剂,操作繁琐,成本较高也不适合工业生产。
发明内容
为了解决现有技术中没有更好的解决化合物1的合成问题,本人根据化合物1的结构特点,发明了一条以低成本,较短的路线,较少的环境污染合成化合物1的路线:
(1)氯化亚砜与吡嗪-2-甲酸在有机溶剂中反应,得到吡嗪-2-甲酰氯,所说的溶剂为乙醚,四氢呋喃,丙酮,1,4-二氧六环中的一种,优选1,4-二氧六环。;
(2)氯化亚砜与L-苯丙氨酸在甲醇中反应,得到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐;
(3)将吡嗪-2-甲酰氯与金属M溶于四氢呋喃中,然后将该溶液加入到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐与金属M的四氢呋喃溶液中,得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯,其中所述金属M为Zn、Mg、Sn,优选Zn;
(4)将N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯溶于有机溶剂中,碱性条件下水解得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸,所说的碱为氢氧化钠溶液,氢氧化钾溶液,碳酸氢钠溶液,三乙胺,二乙胺中的一种,优选氢氧化钠溶液。
相对于现有的方法,该合成路线有如下优点:
1.总收率高达95%以上;
2.试剂易得,成本较低,适合工业生产;
3.不使用DCC缩合剂,减少了三废,适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
将氯化亚砜(53.7ml,0.733mol)滴加到吡嗪-2-甲酸(9.1g,73.3mmol)中,在78℃下反应3h。减压浓缩后用1,4-二氧六环溶解,制得酰氯溶液。
将L-苯丙氨酸(12.1g,73.3mmol)溶于甲醇(50ml)中,室温搅拌下加入氯化亚砜(53.7ml,0.703mol),保持55-60℃反应2小时后,冷却至室温,减压浓缩后用1,4-二氧六环溶解,得到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶液。
室温下,将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(15.8g,73.3mmol)的1,4-二氧六环溶液与Zn粉(4.8g,73.3mmol)溶于20ml四氢呋喃中,随后加入吡嗪-2-甲酰氯(10.4g,73.3mmol)的1,4-二氧六环溶液与Zn粉(4.8g,73.3mmol)的四氢呋喃溶液20ml,混合物在室温下搅拌1小时。TLC检测反应完毕,滤除不溶物,有机层蒸干后,残余物溶于氯仿中,经5%HCl、5%Na2CO3、水洗,Na2SO4干燥。蒸除溶剂得油状物。
将油状物溶于丙酮40ml中,室温下加入30%NaOH溶液10ml,搅拌1小时。用1mol/l的盐酸溶液调酸性(PH=2.0),并在-5℃下反应2h。二氯甲烷萃取,活性炭脱色,干燥后浓缩得固体19.3g,收率97%。熔点:145-148℃。MS(m/z):272(M+H)+,294(M+Na)+,310(M+K)+。
实施例2
将氯化亚砜(37.1ml,0.506mol)滴加到吡嗪-2-甲酸(7.0g,50.6mmol)中,在78℃下反应3h。减压浓缩后用1,4-二氧六环溶解,制得酰氯溶液。
将L-苯丙氨酸(8.4g,50.6mmol)溶于甲醇(30ml)中,室温搅拌下加入氯化亚砜(37.1ml,0.506mol),保持55-60℃反应2小时后,冷却至室温,减压浓缩后用1,4-二氧六环溶解,得到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶液。
室温下,将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(10.9g,50.6mmol)的1,4-二氧六环溶液与Zn粉(3.3g,50.6mmol)溶于20ml四氢呋喃中,随后加入吡嗪-2-甲酰氯(7.2g,50.6mmol)的1,4-二氧六环溶液与Zn粉(3.3g,50.6mmol)的四氢呋喃溶液20ml,混合物在室温下搅拌1小时。TLC检测反应完毕,滤除不溶物,有机层蒸干后,残余物溶于氯仿中,经5%HCl、5%Na2CO3、水洗,Na2SO4干燥。蒸除溶剂得油状物。
将油状物溶于丙酮40ml中,室温下加入30%NaOH溶液10ml,搅拌1小时。用1mol/l的盐酸溶液调酸性(PH=2.0),并在-5℃下反应2h。二氯甲烷萃取,活性炭脱色,干燥后浓缩得固体18.9g,收率95%。熔点:145-148℃。MS(m/z):272(M+H)+,294(M+Na)+,310(M+K)+。
实施例3
将氯化亚砜(59.0ml,0.806mol)滴加到吡嗪-2-甲酸(10.0g,80.6mmol)中,在78℃下反应3h。减压浓缩后用1,4-二氧六环溶解,制得酰氯溶液。
将L-苯丙氨酸(12.1g,73.3mmol)溶于甲醇(50ml)中,室温搅拌下加入氯化亚砜(53.7ml,0.703mol),保持55-60℃反应2小时后,冷却至室温,减压浓缩后用1,4-二氧六环溶解,得到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶液。
室温下,将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(15.8g,73.3mmol)的1,4-二氧六环溶液与Mg粉(1.8g,73.3mmol)溶于20ml四氢呋喃中,随后加入吡嗪-2-甲酰氯(10.4g,73.3mmol)的1,4-二氧六环溶液与Mg粉(1.8g,73.3mmol)的四氢呋喃溶液20ml,混合物在室温下搅拌1小时。TLC检测反应完毕,滤除不溶物,有机层蒸干后,残余物溶于氯仿中,经5%HCl、5%Na2CO3、水洗,Na2SO4干燥。蒸除溶剂得油状物。
将油状物溶于丙酮40ml中,室温下加入30%NaOH溶液10ml,搅拌1小时。用1mol/l的盐酸溶液调酸性(PH=2.0),并在-5℃下反应2h。二氯甲烷萃取,活性炭脱色,干燥后浓缩得固体19.1g,收率96%。熔点:145-148℃。MS(m/z):272(M+H)+,294(M+Na)+,310(M+K)+。
实施例4
将氯化亚砜(59.0ml,0.806mol)滴加到吡嗪-2-甲酸(10.0g,80.6mmol)中,在78℃下反应3h。减压浓缩后用1,4-二氧六环溶解,制得酰氯溶液。
将L-苯丙氨酸(12.1g,73.3mmol)溶于甲醇(50ml)中,室温搅拌下加入氯化亚砜(53.7ml,0.703mol),保持55-60℃反应2小时后,冷却至室温,减压浓缩后用1,4-二氧六环溶解,得到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐溶液。
室温下,将L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(15.8g,73.3mmol)的1,4-二氧六环溶液与Sn粉(8.7g,73.3mmol)溶于20ml四氢呋喃中,随后加入吡嗪-2-甲酰氯(10.4g,73.3mmol)的1,4-二氧六环溶液Sn粉(8.7g,73.3mmol)的四氢呋喃溶液20ml,混合物在室温下搅拌1小时。TLC检测反应完毕,滤除不溶物,有机层蒸干后,残余物溶于氯仿中,经5%HCl、5%Na2CO3、水洗,Na2SO4干燥。蒸除溶剂得油状物。
将油状物溶于丙酮40ml中,室温下加入30%NaOH溶液10ml,搅拌1小时。用1mol/l的盐酸溶液调酸性(PH=2.0),并在-5℃下反应2h。二氯甲烷萃取,活性炭脱色,干燥后浓缩得固体18.9g,收率95%。熔点:145-148℃。MS(m/z):272(M+H)+,294(M+Na)+,310(M+K)+。
Claims (3)
1.化合物N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸的制备方法,包括如下步骤:
(1)氯化亚砜与吡嗪-2-甲酸在有机溶剂中反应,得到吡嗪-2-甲酰氯;
(2)氯化亚砜与L-苯丙氨酸在甲醇中反应,得到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐;
(3)将吡嗪-2-甲酰氯与金属M溶于四氢呋喃中,然后将该溶液加入到L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐与金属M的四氢呋喃溶液中,得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯,其中所述金属M为Zn、Mg、Sn;
(4)将N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸甲酯溶于有机溶剂中,碱性条件下水解得到N-(吡嗪-2-基羰基)-L-苯丙氨酸。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,(1)所说的溶剂为乙醚,四氢呋喃,丙酮,1,4-二氧六环中的一种。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,(4)所说的碱为氢氧化钠溶液,氢氧化钾溶液,碳酸氢钠溶液,三乙胺,二乙胺中的一种。
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