CN103450331A - 一种硼替佐米的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属药物合成领域,涉及一种药物化合物硼替佐米的精制方法,将硼替佐米粗品加水调pH值为碱性溶解,通过有机溶剂洗涤除去水溶解性差的杂质;将水层加入有机溶剂调酸,除去酸性条件下水溶性的杂质,有机层料液浓缩后通过加入有机溶剂、助溶剂及脱色剂析晶得高纯度的硼替佐米,本发明具有操作简便,除杂效果显著的优点,收率80%以上,纯度大于99.85%(HPLC检测)。
Description
技术领域
本发明属药物合成领域,具体涉及一种药物化合物硼替佐米的精制方法。
背景技术
硼替佐米(bortezomib),化学名:[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸,分子式:C19H25BN4O4,结构式如下:
硼替佐米是由美国millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物,硼替佐米是一种二肽硼酸盐,属可逆性蛋白酶体抑制剂,可选择性地与蛋白酶活性位点的苏氨酸结合,抑制蛋白酶体26S亚单位的糜蛋白酶和(或)胰蛋白酶活性。阻断NF-kB,从而阻止肿瘤细胞凋亡并参与细胞的耐药;作用于骨髓瘤微环境,抑制瘤细胞在微环境中的生长和存活等。经FDA审核通过,并于2003年5月正式上市,作为全球第一个靶向型抑制肿瘤细胞的蛋白酶体抑制剂,可在多种肿瘤细胞株和癌变细胞中诱导凋亡,已被87个国家用于多发性骨髓瘤的治疗,并于2008年6月被美国食品药品管理局(FDA)批准作为多发性骨髓瘤的一线治疗用药。2008年由美国、德国、英国的35家中心联合开展的Ⅱ期临床试验显示,硼替佐米单药治疗复发或难治性MCL,起效快缓解时间长,对难治性和既往2次化疗无效的患者也有效,因此,FDA批准它作为MCL治疗的二线药物,目前我国也批准其用于MCL的单药治疗。
经检索发现,大多文献是对于硼替佐米合成路线的论述,关于硼替佐米精制方法文献报道很少,现有技术中普遍存在制备过程复杂、收率低下、产品杂质多纯度达不到质量标准等问题,有些文献仅是从反应机理上作了一些探讨,没有具体给出较完整、详细的制备工艺,仅提到杂质极性较大,在甲醇中有较大溶解度,在甲醇中溶解度随温度变化较大,用重结晶方法可以除去杂质,但效果不理想,尤其没有提供如何去除异构体杂质及氧化杂质的方法。
WO2005097809提供一种硼替佐米的制备方法,以2-甲基丙烷硼酸为原料,(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇为手性配体缩合成硼酸酯,然后在无水二氯化锌催化下插入氯亚甲基,再进行胺基的亲核取代,脱三甲基硅基,再和氨基酸偶联,最后与哌嗪酸反应,通过六步合成硼替佐米,(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇需要进口、且价格较贵,第二步氯亚甲基插入反应需要氯化锌催化下-78℃反应,第三步二三甲基硅胺成本较高,也需要低温下反应,不利于工业化生产,合成路线如下:
通过该发明得到产品为硼替佐米的粗品,虽然经过了复杂的后处理,包括分离反应液溶剂层;调水层PH值至碱性;用有机溶剂冲洗该水层,然后用酸处理的终产品,发明人高效液相分析发现,通过此方法产品虽然颜色有所改观,但还是难以保证产品的纯度达到要求。
CN20101045281.1公开了一种硼替佐米的合成方法,以3-甲基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺为起始原料,经缩合、选择性硼酸酯加成、氢化脱保护基于L-苯丙氨酸、哌嗪2-羧酸缩合得硼替佐米,
此合成路线避免采用价格昂贵的手性配体,(1s,2s,3R,5s)-(+)-2,3-蒎烷二醇为起始原料,一定程度上降低了成本,但此方法中间体需要多次柱层析分离,最终粗品也是经过硅胶柱层析分离得到纯品,未提及产品的纯度。
CN201110300750.7所述方法采用不同保护基团的起始原料,经缩合、脱苄基、缩合、氧化脱保护得到硼替佐米,并提到现有技术采用甲醇或乙酸乙酯和甲基叔丁基醚或正己烷,由于硼替佐米在甲醇中的溶解度较大,不容易析出,在乙酸乙酯、甲基叔丁醚或正己烷中杂质和产品一起析出,常规重结晶方法难以除去,不容易得到高纯度的硼替佐米。并给出了通过丙酮、甲苯、甲基叔丁基醚纯化后得到硼替佐米方法,提高了硼替佐米的纯度,报道纯度达99.66%,按此方法重结晶难以达到以上效果。
由于硼替佐米在缩合、偶联反应中用到缩合剂、偶联剂,在反应中容易分解且难以除去,同时硼替佐米是通过多步反应化学合成得来,其合成的难点在于产品化学性质不稳定,含有易于氧化的基团,在反应的过程中容易发生副反应,从而引入其它的杂质;手性基团的存在使得产品合成的过程中难度增加,异构体杂质的存在,使产品光学纯度普遍较低,特别是异构体杂质和氧化杂质,由于此两类杂质和硼替佐米性质更接近,根据传统的方法难以达到良好的除杂效果,鉴于硼替佐米中杂质的毒性较强,所以原料杂质的纯化为制备硼替佐米的关键,这就迫切需要一种好的纯化方法来纯化硼替佐米。
发明内容
本发明的目的在于提供一种有效的纯化硼替佐米的精制方法。
针对现有技术中所得到的硼替佐米产品杂质多、纯度低,达不到相关质量标准,无法满足药物制剂的要求,发明人通过高效液相-质谱分析发现杂质,确定并根据杂质的结构、物化性质制定纯化精制方案,该发明能有效地去除杂质,制备高纯度硼替佐米,具有操作简捷、反应条件温和、收率高等优点,收率85%以上,纯度达99.92%(HPLC检测),单个杂质峰由0.5%降至0.01%以下。
发明人通过以下方法对现有技术制备的硼替佐米粗品分析:
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters,Symmetry C18可适用,250mm*4.6mm,5um),乙腈-水-甲酸(30∶70∶0.1)为流动相A,乙腈-水-甲酸(80∶20∶0.1)为流动相B,照以下程序进行梯度洗脱
时间(分钟) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 100 | 0 |
15 | 100 | 0 |
30 | 0 | 100 |
45 | 0 | 100 |
47 | 100 | 0 |
55 | 100 | 0 |
检测波长为270nm,待测样品温度约为5℃。系统适用性试验溶液色谱图中,硼替佐米峰与PS-619峰的分离度应不小于2.0,理论塔板数按硼替佐米峰计应不低于2000,硼替佐米峰的拖尾因子应不大于2.0,1%对照品溶液连续进样五次,主峰面积的相对标准偏差应不大于2.0%。
根据杂质的结构特点及官能团的性质,利用产品与杂质各组分在酸碱性条件下不同溶剂中的差异进行分离,能有效地去除杂质,惊奇的发现由于溶剂效应,杂质能够和溶剂发生相互作用,表现出和产品不同的溶解性。
硼替佐米粗品水溶液加碱液调pH值为8~11,使一部分酸稳定性的杂质在碱性条件下成盐,溶解在水中,通过所选溶剂洗涤除去在水中溶解性差的杂质;将水层加入有机溶剂调酸,除去酸性条件下水溶性的杂质,有机层产品浓缩液通过加入有机溶剂、助溶剂及脱色剂析晶得高纯度的硼替佐米。
本发明通过以下技术方案来实现:
将硼替佐米粗品加入纯水后用碱液调PH值为8~11搅拌溶解,有机溶剂A洗涤水层,将水层加有机溶剂B后用酸调PH值为4~6,搅拌静置分液、将有机层干燥,浓缩后加有机溶剂B和助溶剂搅拌溶解,活性碳脱色,抽滤静置-10℃~20℃析晶得纯净的硼替佐米;其中有机溶剂A为异丙醚、叔丁基甲醚、乙酸异丙酯、正己烷和正庚烷中的一种或多种;有机溶剂B为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种;助溶剂为甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种;
上述技术方案中的碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾的一种或多种的水溶液;优选质量百分比为5%~10%氢氧化钠、碳酸钠水溶液;
上述技术方案中的酸为乙酸、硫酸、盐酸和氢溴酸中的一种或一种以上的混合物;优选浓度质量百分比为5%~10%的盐酸、硫酸、乙酸和氢溴酸中的一种或一种以上的混合物;
上述技术方案中调碱时的pH值优选控制在9~10;调酸性时的pH值优选控制在4~4.5;析晶温度优选-5℃~10℃。
上述技术方案中的粗品与水的质量体积比为1g:3.5~6ml;溶剂B:粗品=4~6ml:1g,助溶剂:粗品=0.1~1ml:1g,本发明技术方案中粗品溶解温度为10~25℃;活性炭与硼替佐米粗品质量比为4~7:100。
本发明有益效果在于,精制方法简便可行,利于在工业化生产,可操作性强,不易引起副反应,收率80%以上,纯度大于99.85%(HPLC检测),单个杂质峰由0.5%降至0.01%以下。
附图说明
图1精制前硼替佐米粗品的液相图谱。
图2精制后硼替佐米的液相图谱。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果,应理解为这些实施例仅用于例证的目的,不限制本发明的范围,同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
称量硼替佐米粗品10.0g加入三口瓶,加50ml去离子水,5%氢氧化钠溶液调节pH值至8,搅拌溶解,控制温度15℃搅拌1h,停止搅拌,用异丙醚20ml洗涤水层3次,然后水层加入乙酸乙酯50ml搅拌,5%盐酸溶液调节混合液pH值为4,搅拌30分钟,分液收集有机相,有机相加入无水硫酸镁干燥,过滤,将滤液浓缩,室温氮气保护条件下将浓缩物加入75ml乙酸异丙酯,再加入5ml助溶剂甲醇,加入0.6g活性炭,搅拌溶解10min,抽滤后滤液在温度-10℃下,静置析晶10小时,抽滤得到8.92g硼替佐米白色固体,纯度99.92%(HPLC)。
实施例2
称量硼替佐米粗品10.0g加入三口瓶,加40ml去离子水,8%碳酸钠溶液调节pH值至9.5,搅拌溶解,控制温度20℃搅拌1h,停止搅拌,用乙酸异丙酯30ml洗涤水层3次,然后水层加入氯仿50ml搅拌,6%硫酸溶液调节反应液pH值为6,搅拌反应30分钟,分液收集有机相,有机相加入无水硫酸镁干燥,过滤,将滤液浓缩,室温氮气保护条件下将浓缩物加入50ml二氯甲烷,再加入8ml助溶剂乙腈,加入0.4g活性炭,搅拌溶解10min,抽滤后滤液在温度5℃下,静置析晶9小时,抽滤得到8.66g硼替佐米白色固体,纯度99.89%(HPLC)。
实施例3
称量硼替佐米粗品10.0g加入三口瓶,加35ml去离子水,6%氢氧化钾溶液调节pH值至11,搅拌溶解,控制温度25℃搅拌1h,停止搅拌,用正己烷20ml洗涤水层3次,然后水层加入二氯甲烷60ml搅拌,8%乙酸溶液调节反应液pH值为4.3,搅拌反应30min,分液收集有机相,有机相加入无水硫酸镁干燥,过滤,将滤液浓缩,室温氮气保护条件下将浓缩物加入70ml乙酸乙酯,再加入5ml助溶剂甲醇,加入0.5g活性炭,搅拌溶解10min,抽滤后滤液在温度5℃下,静置析晶10小时,抽滤得到8.78g硼替佐米白色固体,纯度99.87%(HPLC)。
实施例4
称量硼替佐米粗品10.0g加入三口瓶,加60ml去离子水,9%碳酸钾溶液调节pH值至10,搅拌溶解,控制温度10℃搅拌1h,停止搅拌,用叔丁基甲醚25ml洗涤水层3次,然后水层加入正己烷60ml搅拌,6%氢溴酸溶液调节反应液pH值为4.5,搅拌反应30min,分液收集有机相,有机相加入无水硫酸镁干燥,过滤,将滤液浓缩,室温氮气保护条件下将浓缩物加入60ml氯仿,再加入10ml助溶剂乙腈,加入0.6g活性炭,搅拌溶解10min,抽滤后滤液在温度5℃下,静置析晶9小时,抽滤得到8.93g硼替佐米白色固体,纯度99.90%(HPLC)。
Claims (10)
1.一种硼替佐米粗品的精制方法,操作步骤如下:
将硼替佐米粗品加入纯水后用碱液调PH值为8~11,搅拌溶解,有机溶剂A洗涤水层,将水层加有机溶剂B后用酸调PH值为4~6,搅拌静置分液、将有机层干燥,浓缩后加有机溶剂B和助溶剂搅拌溶解,活性炭脱色,抽滤静置-10℃~20℃析晶得纯净的硼替佐米;其中有机溶剂A为异丙醚、叔丁基甲醚、乙酸异丙酯、正己烷和正庚烷中的一种或多种;有机溶剂B为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种;助溶剂为甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的精制方法,其特征在于所用碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾的一种或多种的水溶液。
3.如权利要求1所述的精制方法,其特征在于所用碱液为质量百分比为5%~10%氢氧化钠、碳酸钠水溶液。
4.如权利要求1所述的精制方法,其特征在于酸为乙酸、硫酸、盐酸、氢溴酸中的一种或一种以上的混合物。
5.如权利要求1所述的精制方法,其特征在于酸为质量百分比为5%~10%的盐酸、硫酸、乙酸和氢溴酸中的一种或一种以上的混合物。
6.如权利要求1所述的精制方法,其特征在于调碱时的pH值控制在9~10。
7.如权利要求1所述的精制方法,其特征在于调酸性时的pH值控制在4~4.5。
8.如权利要求1所述的精制方法,其特征在于粗品与水的质量体积比为1g:3.5~6ml,溶剂B:粗品=4~6ml:1g,助溶剂:粗品=0.1~1ml:1g。
9.如权利要求1所述的精制方法,其特征在于析晶温度优选-5℃~10℃。
10.如权利要求1所述的精制方法,其特征在于粗品溶解温度为10~25℃;活性碳与硼替佐米粗品质量比为4~7:100。
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