CN111187336B - 硼替佐米的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化工领域，涉及一种硼替佐米的精制方法，操作步骤包括：将硼替佐米粗品用乙酸乙酯热溶解之后，加入二氯甲烷，然后在室温下析晶2小时后，转移到0℃左右析晶2小时，抽滤，干燥滤饼，得到分散性良好、纯度较高的硼替佐米固体。本发明解决了现有技术中存在的析晶时间长、结晶粘稠、难过滤等技术问题，具有操作简单、节省溶剂、减少析晶时间、改善结晶性状、提高收率等优点。

Description

硼替佐米的精制方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体而言涉及一种硼替佐米的精制方法。
背景技术
硼替佐米是千年制药公司开发上市的一种26S蛋白酶体复合抑制剂，主要用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的治疗，其化学名为[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，又名为N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，结构式如式I所示：
Figure BDA0001864636570000011
中国专利文献CN1960996A公开了一种硼替佐米的精制方法，其粗品在氮气保护的乙酸乙酯溶液中加热溶解，过滤，接着冷却至室温放置17.75小时，随后冰浴下搅拌2.33小时析晶，最后过滤并将固体在低温下用乙酸乙酯冲洗，真空干燥，得重结晶后的N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐。
然而，现有技术中的上述方法不仅析晶过程较慢，而且使用的溶剂乙酸乙酯的量较多，造成一定程度上的生产成本提高，却降低了收率。此外，该方法制得的硼替佐米存在较高含量的杂质B，产品纯度较低，杂质B为结构如下的式II化合物及其对映异构体：
Figure BDA0001864636570000012
发明内容
为解决现有技术中的上述问题，本发明提供一种改进的硼替佐米的精制方法，可以显著地降低溶剂用量，节省析晶时间，改善结晶性状，降低操作难度。
本申请提供了一种硼替佐米的精制方法，具体包括如下步骤：
1)将硼替佐米粗品在乙酸乙酯中加热溶解，
2)加入二氯甲烷并降温至10～40℃析晶1～3小时，
3)降温至-10～10℃析晶1～3小时，
4)过滤并收集滤饼，干燥。
优选的，其中步骤1)乙酸乙酯在加入硼替佐米前预先加热至60～80℃，进一步优选为70～80℃。
优选的，其中步骤1)乙酸乙酯在加入硼替佐米后控制温度为50～75℃以溶解硼替佐米，进一步优选控制温度为65～75℃。
优选的，其中步骤1)硼替佐米粗品与加入的乙酸乙酯的质量体积比1g:8mL～1g:9mL。
优选的，其中步骤2)加入的乙酸乙酯和二氯甲烷的体积比为2:1～3:1。
优选的，其中步骤2)中的析晶方式为静置析晶或搅拌析晶，步骤3)中的析晶方式为搅拌析晶。
优选的，其中步骤2)和步骤3)的析晶时间均为2小时。
优选的，其中步骤1)中的溶解过程和步骤2)、步骤3)中的析晶过程是在氮气保护下进行的。
优选的，其中步骤4)中的干燥方法为减压干燥，干燥温度为70～75℃。
一般来说，重结晶的溶剂应尽可能不过量，以提高产率。但实际生产中，由于各种因素，例如为避免热过滤时在滤器中析晶造成麻烦和损失，或是例如为保证结晶的优良性状，可能需要多加更多的溶剂。乙酸乙酯作为硼替佐米的重结晶溶剂已经在现有技术中有所报道。然而，硼替佐米在含接近饱和的乙酸乙酯的溶剂体系中重结晶时易析出分散度较差的固体，通常需使用过量的乙酸乙酯以缓解该问题，而过量的溶剂不可避免的造成浪费以及收率降低。
本发明使用乙酸乙酯/二氯甲烷溶剂体系对硼替佐米进行精制，相比于单一的乙酸乙酯溶剂或其他的乙酸乙酯混合溶剂体系而言，溶质和溶剂的质量体积比由至多1g:16mL升高到1g:8mL～1g:9mL，显著降低了乙酸乙酯的使用量，节约了生产成本；析晶的时间由现有技术的约20小时降低到4小时左右，显著提高了生产效率；析出的固体具有良好的分散度，易于过滤，降低了操作难度；且精制后纯度更高达到99.5％，收率更高达到95.5％。
附图说明
图1显示的是实施例2中析出结晶的电镜图；
图2显示的是实施例3中析出结晶的电镜图。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为它们仅仅是实施例，并不限制本发明，凡是基于本发明所实现的技术，均属于本发明的范围。
实施例1：N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐粗品的制备
按照现有技术CN1960996A实施例1和实施例2的方法制备得到硼替佐米的粗品。HPLC测得纯度97.0％，杂质B含量1.4％，除杂质B外的最大杂质含量为0.29％。
实施例2：N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐粗品乙酸乙酯重结晶
1.将乙酸乙酯18mL加入50mL三颈瓶中，升温至65℃。
2.向反应瓶中加入实施例1得到的硼替佐米粗品2g，氮气保护下，搅拌5min后固体完全溶解。
3.将反应瓶移至室温，继续搅拌，35min后反应液析出大量粘稠糊状固体，此时反应液不能得到充分搅拌，室温继续搅拌至18h。
4.将反应瓶移至0℃冷肼中继续搅拌2h，反应瓶内混合物变为白色果冻状。
5.抽滤(速度极慢)后，滤饼用预冷的乙酸乙酯4mL淋洗。
6.滤饼在50℃真空烘箱干燥19h，得白色硬块状固体1.51g，收率75.5％，HPLC测得纯度99.09％。
实施例3：N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐粗品乙酸乙酯/二氯甲烷重结晶
1.向50mL三颈瓶中，加入实施例1得到的硼替佐米粗品2g，乙酸乙酯18mL。
2.氮气保护下，升温至64℃后，固体完全溶解。
3.将反应瓶移至室温，继续搅拌，温度降至40℃时向反应瓶中加入二氯甲烷8mL，开始析出白色固体。
4.室温搅拌2h后，将反应瓶移至0℃冷肼中继续搅拌2h，反应瓶内固体在溶剂中均匀分散。
5.抽滤后，滤饼用预冷的乙酸乙酯2mL淋洗。
6.滤饼在75℃真空烘箱干燥15h，得1.91g白色硬块状固体，收率95.5％，HPLC测得纯度99.51％。
实施例4：N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐粗品乙酸乙酯/二氯甲烷重结晶
1.将乙酸乙酯3193mL加入10L四口反应瓶中，升温，控制料液温度73～77℃。
2.加入实施例1得到的硼替佐米粗品399g，氮气保护下加热溶解。
3.过滤，用399mL已预热至55～65℃乙酸乙酯淋洗，收集滤液。
4.将滤液转移至10L四口反应瓶中，加入二氯甲烷1596mL。
5.氮气保护下降温至10～30℃搅拌析晶2h，再降温至0～5℃继续搅拌析晶2h。
6.析晶结束后，抽滤至无液体流出，用399mL已预冷至0～5℃的乙酸乙酯淋洗滤饼，继续抽滤至无液体流出，收集滤饼。
7.控制烘箱温度72±3℃，将滤饼减压干燥15小时，得硼替佐米329.12g，收率82.5％，HPLC测得纯度99.7％，杂质B含量0.12％，除杂质B外的最大杂质含量为0.08％。
实施例5：N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐粗品乙酸乙酯重结晶
1.将乙酸乙酯135mL加入250mL三颈瓶中，升温至70℃。
2.向反应瓶中加入实施例1得到的硼替佐米粗品13.5g，氮气保护下，搅拌5min后固体完全溶解。
3.将反应瓶移至室温，继续搅拌，反应液析出大量粘稠糊状固体，不能得到充分搅拌，室温继续搅拌至18h。
4.将反应瓶移至0℃冷肼中继续搅拌2h，反应瓶内混合物呈白色果冻状。
5.抽滤(速度极慢)后，滤饼用预冷的乙酸乙酯13.5mL淋洗。
6.滤饼在50℃真空烘箱干燥19h，得白色硬块状固体6.5g，收率48.1％，HPLC测得纯度99.5％，杂质B含量0.23％，除杂质B外的最大杂质含量为0.11％。

Claims (1)

1.一种硼替佐米的精制方法，包括如下步骤：
1）向50 mL三颈瓶中，加入硼替佐米粗品2 g，乙酸乙酯18 mL；
2）氮气保护下，升温至64℃后，固体完全溶解；
3）将反应瓶移至室温，继续搅拌，温度降至40 ℃时向反应瓶中加入二氯甲烷8 mL，开始析出白色固体；
4）室温搅拌2 h后，将反应瓶移至0℃冷阱中继续搅拌2 h，反应瓶内固体在溶剂中均匀分散；
5）抽滤后，滤饼用预冷的乙酸乙酯 2 mL淋洗；
6）滤饼在75℃真空烘箱干燥15 h，得到白色硬块状固体。
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