CN108727439A - 一种索非布韦ⅵ晶型的制备方法 - Google Patents

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李明
吴虎成
曹俊杰
姜冬冬
董道敏
杨豹
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07H1/06—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
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    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明公开一种索非布韦Ⅵ晶型的制备方法，如下步骤：1）将索非布韦原料晶型加入三口烧瓶中；2）在三口烧瓶中加入适量有机溶剂，用水浴升温至30‑60℃，搅拌溶清1h；3）缓慢将温度将至10‑35℃，搅拌4h，逐渐有晶体析出，控制温度在10‑35℃继续搅拌6h；4）保温完毕后过滤；5)固体在50‑55度干燥24h，得白色晶体。解决了现有合成工艺中大量溶剂造成产能过低，操作困难，难于干燥等问题。

Description

一种索非布韦Ⅵ晶型的制备方法
技术领域
本发明属药品制备工艺领域，尤其涉及一种索非布韦Ⅵ晶型的制备方法。
背景技术
索非布韦是一种治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国市。其化学名称为：N-[[P(S),2'R]-2'-Deoxy-2'-fluoro-2'-methyl-P-phenyl-5'-uridylyl]-L-alanine 1-methylethyl ester，具有式（1）结构：
式（1）
索非布韦存在多种互变晶型，其中以索非布韦一晶、六晶、八晶常见；而药物晶型多药物在溶出度、药物吸收等多方面具有较大影响；因此多晶型在药物控制方面至关重要。
现有工艺普遍使用水作为转晶溶剂，该溶剂存在诸多弊端：转晶过程中需要保持高于70度的温度，且体系并非使溶解状态，而是呈熔融形式沉积于容器底部，降温后转化成六晶，并在容器底部聚结。
发明内容
本发明的目的在于解决现有合成工艺中大量溶剂造成产能过低，操作困难，难于干燥等问题。
本发明提供一种索非布韦Ⅵ晶型的制备方法，包括如下步骤：
1）将索非布韦原料晶型加入三口烧瓶中，加入适量有机溶剂，用水浴升温至40-55℃，搅拌溶清1h；
2）缓慢将温度将至10-35℃，搅拌4h，逐渐有晶体析出，控制温度在10-35℃继续搅拌6h；
3）保温完毕后过滤，固体在50-55度干燥24h，得白色晶体即为索非布韦Ⅵ晶型。
步骤1中所述索非布韦原料晶型为索非布韦Ⅰ晶型、Ⅷ晶型、水合物及其他任意晶型。
步骤2中有机溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、丁酮、2-甲基戊酮、乙腈，优选乙酸乙酯或醋酸异丙酯。
步骤2中水浴温度优选为40-55℃。
步骤3中晶体析出时温度优选保持在10-15℃。
本发明的有益效果是：解决现有合成工艺中大量溶剂造成产能过低，操作困难，难于干燥等问题。
具体实施方式
实施例1
将索非布韦Ⅰ晶型30g加入三口烧瓶中，加入150ml乙酸乙酯，体系用水浴升温至50-55℃，搅拌溶清1h，缓慢将体系温度将至10°，搅拌4h，逐渐有晶体析出，继续搅拌6h，保温完毕后过滤，固体在50-55度干燥24h，得白色晶体25.59g，质量收率85.3%。熔点：125.8°XRD（[°2Theta](Copper (Cu))）:6.12、8.22、10.38、12.74、14.11、19.84、20.15、20.83、21.81。
实施例2
将索非布韦Ⅰ晶型10g加入三口烧瓶中，加入30ml乙腈，体系用水浴升温至40°，搅拌溶清1h，缓慢将体系温度将至10°，搅拌6h，逐渐有晶体析出，继续搅拌过夜，控制转速100rpm；保温完毕后过滤，固体在50-55度干燥料24h，得白色晶体7.36g，质量收率73.6%，熔点：125.6°XRD（[°2Theta](Copper (Cu))）:6.10、8.20、10.35、12.67、14.08、19.80、20.10、20.80、21.78。
实施例3
将索非布韦Ⅰ晶型10g加入三口烧瓶中，加入30ml丁酮，体系用水浴升温至45°，搅拌溶清1h，缓慢将体系温度将至35°，保温搅拌30min，继续将温度降至10°，逐渐有晶体析出，继续搅拌6h，保温完毕后过滤，固体在50-55度干燥24h，得白色晶体6.78g，质量收率67.8%。熔点125.0°XRD（[°2Theta](Copper (Cu))）:6.14、8.20、10.36、12.74、14.10、19.83、20.15、20.82、21.80。
实施例4
将索非布韦Ⅷ晶型50g加入三口烧瓶中，加入300ml醋酸异丙酯，体系用水浴升温至55°，搅拌溶清1h，缓慢将体系温度将至15°，保温搅拌4h，逐渐有晶体析出，继续搅拌6h，保温完毕后过滤，固体在50-55度烘料24h，得白色晶体37.52g，质量收率75.04%。熔点125.1°XRD（[°2Theta](Copper (Cu))）:6.10、8.20、10.34、12.70、14.11、19.83、20.11、20.82、21.81。
实施例5
将索非布韦Ⅷ30g加入三口烧瓶中，加入60ml丙酮，体系用水浴升温至45°，搅拌溶清1h，缓慢将体系温度将至10°，保温搅拌4h，逐渐有晶体析出，继续搅拌12h，保温完毕后过滤，固体在50-55度烘料24h，得白色晶体16.42g，质量收率54.73%。熔点125.2°XRD（[°2Theta](Copper (Cu))）:6.10、8.20、10.34、12.70、14.11、19.83、20.11、20.82、21.81。

Claims (4)

1.一种索非布韦Ⅵ晶型的制备方法，其特征在于，如下步骤：
1）将索非布韦原料晶型加入三口烧瓶中，加入适量有机溶剂，用水浴升温至40-55℃，搅拌溶清1h；
2）缓慢将温度将至10-35℃，搅拌4h，逐渐有晶体析出，控制温度在10-35℃继续搅拌6h；
3）保温完毕后过滤，固体在50-55度干燥24h，得白色晶体即为索非布韦Ⅵ晶型。
2.根据权利要求1所述一种索非布韦Ⅵ晶型的制备方法，其特征在于，步骤1中所述索非布韦原料晶型为索非布韦Ⅰ晶型、Ⅷ晶型、水合物及其他任意晶型。
3.根据权利要求1所述一种索非布韦Ⅵ晶型的制备方法，其特征在于，步骤1中溶剂为乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、丁酮、2-甲基戊酮、乙腈，优选乙酸乙酯或醋酸异丙酯。
4.根据权利要求1所述一种索非布韦Ⅵ晶型的制备方法，其特征在于，步骤2中晶体析出时温度保持在10-15℃。
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