CN108409657A - 高纯高乌甲素及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于制药领域，具体涉及一种高纯高乌甲素及其制备方法。该制备方法包括混合溶剂结晶步骤与金属络合物结晶步骤的组合。本发明方法操作简便、收率高、成本低。通过两步结晶组合，不仅降低了杂质含量，还将高乌甲素的纯度提高至98.0％(重量计)(以HPLC谱图峰面积计算)以上。

Description

高纯高乌甲素及其制备方法
发明领域
本发明涉及制药领域，尤其涉及高纯高乌甲素及其制备方法。
背景技术
高乌甲素是一种生物碱,中文名叫拉巴乌头碱,英文名称 Lappaconitine(下文也简称为“Lap”)。氢溴酸高乌甲素是拉巴乌头碱的氢溴酸盐，其分子结构如下式1所示：
它是由多个5、6、和7元环融合在一起的一个复杂结构，其官能团包括胺基、羟基、甲氧基、羧基以及酰胺基。
氢溴酸高乌甲素是一种中重度镇痛剂，临床数据显示氢溴酸高乌甲素可用于中晚期癌症、糖尿病患者、化疗病人、手术后或其他任何疼痛患者的镇痛。此外，氢溴酸高乌甲素具有区别与其它常用镇痛剂的特殊性能：长期服用无明显成瘾性。因此，服用氢溴酸高乌甲素可以为疼痛患者提供安全有效的镇痛作用，而不会诱发患者染上吸毒的恶习。因此，氢溴酸高乌甲素的无成瘾性使得氢溴酸高乌甲素可用于辅助吸毒者戒毒。
高乌甲素来自植物，例如，从毛莨科植物高乌头(Aconitum sinomontanum Nakai)的根中提取得到。因此，它含有多个与其共生的天然有机化合物，一般有7种(下表1)。
表1(通过HPLC分析)
参见图1，并结合表1所示，高乌甲素一般含有7种杂质(名称分别为RRT0.79,冉乌头碱，RRT1.60,RRT1.93,N-去乙酰基高乌甲素，RRT2.89，RRT3.53)，其中两个杂质的结构已经表征，它们分别是冉乌头碱和N-去乙酰基高乌甲素。鉴于讨论方便，高乌甲素杂质依次编号为：杂质#1、#2、#3、#4、#5、#6和#7(下表2)。
表2
N-去乙酰基高乌甲素氢溴酸盐的结构式：
冉乌头碱氢溴酸盐的结构式：
未知杂质有RRT0.79，RRT1.60，RRT1.93，RRT2.89，RRT3.53。杂质RRT3.53取决于高乌甲素提取工艺，本发明高乌甲素不含杂质 RRT3.53。
高乌甲素杂质的化学分子结构与拉巴乌头碱的分子结构非常相似，致使它们的溶解性能及其它化学性能也极其相似，给拉巴乌头碱的提纯造成了极大的困难。对于高乌甲素的提纯，常规的提纯方法，如结晶、硅胶柱层析，效率十分低下，没有实际应用价值。目前市场上可以购买的高乌甲素药品的纯度均达不到98％。这为开发更安全更有效副作用小的高乌甲素药品无疑起了巨大的阻碍作用。
发明概述
本发明提供一种高纯高乌甲素，其纯度98.0％，例如98.5％，尤其 99.0％以上。
本发明还提供一种高纯高乌甲素的制备方法，其包括混合溶剂结晶步骤与金属络合物结晶步骤的组合。视起始物的杂质分布而定，混合溶剂结晶步骤在先，金属络合物结晶步骤在后，或者金属络合物结晶步骤在先，混合溶剂结晶步骤在后。
根据本发明，混合溶剂结晶步骤中所用的溶剂是低毒的，同时与高乌甲素及杂质有一定的区分能力，可选自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯与甲酰胺、乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺的混合物，尤其是乙酸乙酯/二甲基甲酰胺(EtAc/DMF)。
根据本发明，混合溶剂之比为5:1-50:1，优选10:1。
根据本发明，混合溶剂结晶步骤中的结晶时间控制在5-10天。
根据本发明，金属络合物结晶步骤中所用的金属离子为二价、三价或四价金属离子，例如Be2+，Mg2+，Ca2+，Sr2+，Ba2+，Zn2+，Cu2+， Co2+，Ni2+，Sc3+，Y3+，Ln3+，Ti4+，Zr4+，优选Ca2+和Mg2+。，更优选Ca2+。
本发明还提供由本发明方法得到的高纯高乌甲素在制备中重度镇痛剂中的用途。
本发明还提供一种药物组合物，含有由本发明方法得到的高纯高乌甲素。由于其高纯度，极其适用于注射剂。
有益效果
本发明方法操作简便、收率高、成本低。通过两步结晶组合，不仅降低了杂质含量，还将高乌甲素的纯度提高至98.0％(重量计)以上。附图简述
为了更清楚地描述本发明的技术方案，下面将结合附图作简要介绍。显而易见，这些附图仅是本申请记载的一些具体实施方式。本发明包括但不限于这些附图。
图1示出了中国药品生物制品检点所的氢溴酸高乌甲素对照品的 HPLC图谱。
图2示出了本发明的高纯氢溴酸高乌甲素与来自中国药品生物制品检点所的氢溴酸高乌甲素(对照品)的对比图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面将结合实施例对本发明的优选方案进行描述。这些描述只是举例说明本发明的特征和优点，而非限制本发明的保护范围。
实施例1：单溶剂重结晶提纯高乌甲素
多次尝试采用单一有机溶剂进行重结晶提纯高乌甲素，实验结果表明该法效率太低，没有实际应用价值。
表3呈列了以乙醇作溶剂重结晶纯化高乌甲素的数据，数据清楚地显示尽管重结晶可以大幅度降低杂质#3和#4的含量，但是对于降低含量较高的杂质#1和#2的效果却不明显，仅仅下降了25％。以此推算，用乙醇做溶剂重结晶纯化高乌甲素是不可行的。
表3.高乌甲素的重结晶纯化数据(乙醇)
杂质# 1 2 3 Lap 4 5 6
结晶前％ 1.91 1.28 0.11 94.82 0.62 0.85 0.42
结晶后％ 1.43 1.03 95.85 0.23 0.84 0.62
变化 -0.48 -0.25 -0.11 1.03 -0.39 -0.01 0.20
变化％ -25.13 -19.53 -100.00 1.09 -62.90 -1.18 47.62
实施例2：乙酸乙酯/二甲基甲酰胺结晶法
高乌甲素分子含有酰胺结构，根据高乌甲素分子结构的这一特点，发明人预测高乌甲素应和甲酰胺或乙酰胺有一定的相互作用，从而影响高乌甲素的溶解行为。经过实验筛选，最后选定混合溶剂乙酸乙酯 (EtAc)/二甲基甲酰胺(DMF)(10/1)。
EtAc/DMF重结晶操作十分简便，高乌甲素75℃时在EtAc/DMF (10/1)中的饱和溶解度约为70mg/mL，只要将一定量的高乌甲素在 75℃水浴中溶解于计算量的EtAc/DMF(10/1)中即可。如有沉淀，可趁热过滤，否则，缓慢降温结晶。
表4、5和6罗列了不同纯度的高乌甲素经过EtAc/DMF重结晶的实验数据。数据非常清晰地显示该重结晶提纯法可以有效地降低杂质 #1、#2、#3和#6的含量。对杂质#2、#3和#6的纯化效果尤为明显，一次结晶可以去除杂质75％以上。虽然杂质#1含量的降低较杂质#2、#3和#6略低一些，但是降低率也在50-70％。结晶的收率约为50％。收率以及产品纯度取决于结晶时间的长短。快速结晶起不到纯化的效果，结晶时间应控制在5-10天，结晶时间太短会降低结晶收率。
表4.高乌甲素的重结晶纯化数据(乙酸乙酯/二甲基甲酰胺＝10/1)
表5.高乌甲素的重结晶纯化数据(乙酸乙酯/二甲基甲酰胺＝10/1)
表6.高乌甲素的重结晶纯化数据(乙酸乙酯/二甲基甲酰胺＝10/1)
实施例3：利用EtAc/DMF重结晶母液纯化高乌甲素
考虑到节省溶剂的用量、减少能源消耗，尝试了直接利用 EtAc/DMF重结晶母液来重结晶纯化高乌甲素。表7的实验数据充分显示利用母液和用新鲜的EtAc/DMF溶剂就纯化高乌甲素没有任何差异，除能节省溶剂的用量、减少能源消耗等好处之外，重结晶纯化过程的收率几乎翻了一倍，收率在94.2％。
表7.高乌甲素的重结晶纯化数据(乙酸乙酯/二甲基甲酰胺＝10/1)
实施例4：金属络合物法
虽然EtAc/DMF结晶法可以有效地去除杂质#1、#2、#3和#6，却无法降低杂#4和#5的含量。要想整体提高高乌甲素的纯度，必须找到一个去除杂质#4和#5的方法。
众所周知，有机化合物的含氧、氮的基团可以与金属离子作用，形成金属络合物。具有双取代官能团的有机化合物与金属离子的作用远比单取代化合物要强，这种作用被称之螯合作用，其中以5元环和6 元环的鳌合结构为最稳定。基于这一原理，经过反复多次的摸索实验，发现高乌甲素相比杂质#4和#5更易与金属离子形成稳定的络合物，利用这一性质可以很容易地将杂质#4和#5有效地与高乌甲素分离。
将24克高乌甲素、3.8克CaCl2以及100ml EtOH加入一个反应容器内，室温搅拌直到所有固体溶解，得一澄清溶液。如果溶液浑浊，有不溶物，过滤溶液。在60℃旋转蒸发部分乙醇溶剂，直到溶液体积约50ml。加热溶解析出的固体，缓慢降温，结晶。分离晶体，用少许乙醇洗涤晶体，60℃烘干。
表8、9和10列出金属络合物法结晶纯化高乌甲素的实验数据。数据充分显示金属络合物法可以非常有效地去除杂质#4和#5。一次结晶就可以去除95％的杂质#4和#5，结晶收率为70％。结晶时间应控制在5-10天，结晶时间太短会降低结晶收率。
表8.高乌甲素络合物法结晶纯化数据
表9.高乌甲素络合物法结晶纯化数据
表10.高乌甲素络合物法结晶纯化数据
实施例6：不同厂家的氢溴酸高乌甲素纯度的对比
表11陈列了本发明的氢溴酸高乌甲素、中国药品生物制品检定所的对照品以及福州海王福药氢溴酸高乌甲素注射剂归一化法的纯度数据。数据清晰地显示本发明的氢溴酸高乌甲素(SN-05-74)的纯度要比中国药品生物制品检定所的对照品以及福州海王福药的高乌甲素分别高出2.49％和3.03％。从杂质含量看，质量差别更为明显。在6个杂质中，中国药品生物制品检定所的对照品要比本发明的氢溴酸高乌甲素至少高出6倍，而福州海王福药则要高出至少11倍，有的杂质要高出十几倍，甚至几十倍。以上实验结果可以通过液相色谱图更加一目了然。
表11.氢溴酸高乌甲素产品纯度的对比
图2是本发明的氢溴酸高乌甲素和中国药品生物制品检定所的氢溴酸高乌甲素的对照品的液相色谱图，纵坐标按氢溴酸高乌甲素的峰高归一化，因此，杂质的峰高就表征了其含量。显然，本发明的氢溴酸高乌甲素要比中国药品生物制品检定所的氢溴酸高乌甲素对照品在质量上强得多。
以上实施例只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明实质的前提下，还可以对本发明的高纯高乌甲素及其制备方法进行若干改进和修饰，但这些改进和修饰也落入随附的权利要求书请求保护的范围内。

Claims (9)

1.一种高纯高乌甲素，其纯度98.0％，例如98.5％，尤其99.0％以上。
2.一种高纯高乌甲素的制备方法，其包括混合溶剂结晶步骤与金属络合物结晶步骤的组合，任选的，混合溶剂结晶步骤在先，金属络合物结晶步骤在后，或者金属络合物结晶步骤在先，混合溶剂结晶步骤在后。
3.权利要求2的制备方法，其中混合溶剂结晶步骤中所用的溶剂选自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯与甲酰胺、乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺的混合物，尤其是乙酸乙酯/二甲基甲酰胺(EtAc/DMF)。
4.权利要求3的制备方法，其中混合溶剂之比为5:1-50:1，优选10:1。
5.权利要求2的制备方法，其中混合溶剂结晶步骤中的结晶时间控制在5-10天。
6.权利要求2的制备方法，其中金属络合物结晶步骤中所用的金属离子为二价、三价或四价金属离子，例如Be2+，Mg2+，Ca2+，Sr2+，Ba2+，Zn2+，Cu2+，Co2+，Ni2+，Sc3+，Y3+，Ln3+，Ti4+，Zr4+，优选Ca2+和Mg2+，更优选Ca2+。
7.权利要求1的高纯高乌甲素或由权利要求2的制备方法得到的高纯高乌甲素在制备中重度镇痛剂中的用途。
8.一种药物组合物，其含有权利要求1的高纯高乌甲素或由权利要求2的制备方法得到的高纯高乌甲素。
9.权利要求8的药物组合物，其为注射剂。
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