CN104887673B

CN104887673B - 一种含埃索美拉唑钠的药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN104887673B
Application number: CN201510096731.5A
Authority: CN
Inventors: 刘玺; 王兵; 郭礼新
Original assignee: Chengdu State Bio Medicine Co Ltd
Current assignee: Chengdu state bio medicine Co., Ltd.
Priority date: 2011-06-07
Filing date: 2011-06-07
Publication date: 2017-12-29
Anticipated expiration: 2031-06-07
Also published as: CN104887673A; CN102813651A; CN102813651B

Abstract

本发明涉及一种含有埃索美拉唑钠的药物组合物及其制备方法。本发明药物组合物活性成分中5‑(‑)‑甲氧基‑2‑[[(4‑甲氧基‑3，5‑二甲基‑2‑吡啶基）甲基]磺酰基]‑1H‑苯并咪唑钠量低于0.3%，本发明还提供了一种埃索美拉唑的成盐反应和重结晶制备目标产物的方法，通过反应条件和反应溶剂的控制，不但实现工艺简单、成本低、收率高，适于工业化生产的优势，而且能够得到本发明所述的埃索美拉唑钠。本发明还提供了该药物组合物的处方和制备方法。

Description

一种含埃索美拉唑钠的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种医药技术领域，具体涉及一种埃索美拉唑钠的药物组合物及其制备方法。

背景技术

埃索美拉唑钠(Esomeprazole sodium) 化学名为(S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑)钠。注射用埃索美拉唑钠是作为当口服疗法不适用时，胃食管反流病的替代疗法。2005 年 3 月 31 日，FDA批准了阿斯利康公司关于注射用埃索美拉唑钠的申请，2007年，中国食品药品监督管理局批准了阿斯利康公司埃索美拉唑钠冻干粉针的进口，其商品名为耐信，其以5ml小瓶包装，在使用时通过加入5ml的0.9%氯化钠溶液至该小瓶中供静脉注射使用耐信的处方中除含有主药埃索美拉唑钠外，还含有辅料依地酸二钠及注射用水。

杂质的研究是药品研发的一项重要内容，这一研究贯穿于药品研发的整个过程。规范地进行杂质的研究，尽量减少药品中无药理活性和治疗作用的杂质含量，为上市药品的质量、安全性和有效性提供了更确切的保证，使更多患者获得收益。2005年3月由国家食品药品监督管理局发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》中明确规定，对于最大日剂量≤2g的原料药，最大单杂量的质控限度为0.15%，对于最大日剂量在10mg到2g的药物制剂，最大单杂量的质控限度为0.2%。目前，市售的注射用埃索美拉唑钠（耐信）的进口质量标准中对主要杂质5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠（本申请中简称：砜）的限度为不得过0.5%，其他单个已知杂质的量不得过0.3%，其他单个未知杂质的量不得过0.2%，所有杂质总量不得过2.6%，杂质含量标准相对较高，本发明申请人在对市售的耐信产品的多批次检测中发现耐信中砜的含量均在0.3%以上。

李谢等发表在《化工时刊》第23卷第2期 2009年2月的《S-(-)-奥美拉唑钠的合成研究》报道了目前制备埃索美拉唑钠的3种主要方法：①是采用手性拆分试剂的方法对消旋体奥美拉唑进行拆分，但这种方法会浪费1/2的奥美拉唑原料，收率低，成本高；②是采用生物化学的方法，使用生物酶来对奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还原，得到奥美拉唑的单一对映体，但是这种方法需要专门的实验装置和实验方法，过于繁琐和麻烦；③是采用不对称氧化方法合成S-(-)-奥美拉唑钠。具体工艺是：在四异丙醇钛、D-（-）-酒石酸二乙酯、二异丙基乙基胺体系催化下用枯烯过氧化氢不对称氧化奥美拉唑硫醚制得S-奥美拉唑。李谢等使用三乙胺代替二异丙基乙基胺虽然降低了成本，但其在S-(-)-奥美拉唑成钠盐的后处理上采用大量乙醚，而乙醚的闪点很低，是危险的易燃化学品，很难将其用于大规模工业化生产。

Hanna Cotton等.在Asymmetry 11 (2000) 3819–3825.发表了《Asymmetricsynthesis of esomeprazole》，其中公布的埃索美拉唑钠的合成方法是目前普遍被采用的一种方法，该法采用氢氧化钠水溶液与S-(-)-奥美拉唑成盐得终产品，但该法在成盐这一步会耗费大量的工业原料乙腈。

US20070259921公开了将埃索美拉唑的乙腈溶液加入NaOH的甲醇溶液中反应后，在300mmHg真空下蒸馏，再加乙腈分3次蒸馏，加二氯甲烷反应1.5 小时后过滤，用乙腈洗涤得埃索美拉唑钠粗品的制备方法，但该方法经多次蒸馏，较为烦琐，且工业原料乙腈用量较大。

直接采用上述各种方法合成埃索美拉唑钠，如不经重结晶的纯化过程，其产品纯度和残留溶剂，杂质含量等均不能达到药品要求，但是现有技术中对埃索美拉唑钠的重结晶工艺的研究报道较少，且存在很多问题。如WO/2007/129961公开了一种埃索美拉唑钠的重结晶方法。该方法是将埃索美拉唑钠粗品溶解于水和丙酮的混合溶液中，再用乙腈进行分散，得到埃索美拉唑钠的精制品。本发明申请人在实际试验中发现，该方法将会消耗大量的工业原料乙腈，且该法精制得的埃索美拉唑钠终产品收率低于20%，经多次精制所得的产品中，砜的含量仍大于0.3%。

发明内容

本发明的目的之一是获得一种含有埃索美拉唑钠的组合物，其中该组合物中的5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠的量≤0.3%，优选活性成分中5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠量≤0.2%，其中含量由液相色谱条件和方法测定。

本发明的再一目的是提供一种组合物的粗品制备方法和重结晶工艺。

实施方案如下：

本发明的组合物是由以下步骤制备：

步骤1）：将埃索美拉唑钠的粗品用甲醇和乙腈的混合溶液溶解、过滤后得滤液；

步骤2）：在步骤1）所得滤液中加入乙腈或异丙醚或甲基异丁基甲酮，析晶。

其中步骤1）中埃索美拉唑钠粗品与甲醇的质量体积比优选为1:1~1:0.7，甲醇和乙腈的混合溶液中，甲醇和乙腈的体积比为1:1~1:4，优选为1:2；步骤2）中加入乙腈的量为步骤1）中所用甲醇和乙腈的混合溶液中甲醇体积的6倍以上，优选为8-15倍；或加入异丙醚的量为步骤1）中所用甲醇和乙腈的混合溶液中甲醇体积的6-10倍，优选为6倍；或加入甲基异丁基甲酮的量为步骤1）中所用甲醇和乙腈的混合溶液中甲醇体积的6倍以上，优选为7-10倍。

步骤1中埃索美拉唑钠粗品的制备方法如下：将埃索美拉唑的甲基异丁基甲酮溶液中加入氢氧化钠的甲醇溶液，第一次加入乙腈，室温反应1小时，过滤，滤液加入反应瓶中，开启搅拌，第二次加入乙腈，升温至外温40℃，减压浓缩，有大量固体析出，自然降至室温，过滤、抽干即得粗品；其中奥美硫醚与氢氧化钠的物质的量的比为1:0.8，第一次加入的乙腈与甲基异丁基甲酮的体积比为1:0.4，第二次加入的乙腈与甲基异丁基甲酮的体积比为1:1.6。

本发明提供的重结晶工艺，具体步骤如下:

1）将埃索美拉唑钠的粗品用甲醇和乙腈的混合溶液溶解、过滤后得滤液；其中甲醇与乙腈的体积比为1:2，埃索美拉唑钠粗品与甲醇的质量体积比为1:0.8；

2）在步骤1）所得滤液中加入乙腈或异丙醚或甲基异丁基甲酮，析晶；其中乙腈的量为步骤1）中所用甲醇和乙腈的混合溶液中甲醇体积的10倍、异丙醚的量为步骤1）中所用甲醇和乙腈的混合溶液中甲醇体积的6倍或甲基异丁基甲酮的量为步骤1）中所用甲醇和乙腈的混合溶液中甲醇体积的10倍。

本发明的又一目的是提供一种含上述组合物的药物制剂，该药物制剂可以选自口服制剂、外用制剂或注射剂中的任一种。

本发明提供的含有上述组合物的冻干粉针，其每瓶中含有以下组分：埃索美拉唑钠21.3mg或42.5mg、甘露醇10-100mg、依地酸二钠1-2mg、适量注射用水。

本发明提供的含上述组合物的冻干粉针的制备方法如下：取甘露醇、依地酸二钠置于容器中，加适量注射用水，使溶解，用氢氧化钠水溶液调节PH值至7～11.5,然后加入埃索美拉唑钠,待完全溶解后,加入活性炭，搅拌，脱炭，加注射用水定容至全量。滤膜过滤，灌装后预加塞，冻干。

本发明还提供了上述组合物或通过上述制备方法制备得到的组合物的用途为用于制备治疗胃食管反流病的药物中的应用。

本发明与现有技术相比其优势在于：

1、本发明冻干粉针中所含无药理活性的5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠的含量极少，冻干粉针更加稳定，成型更好，产品药品质量更好，在使用中能使患者更加受益。

2、本发明埃索美拉唑钠的制备工艺，尤其是重结晶工艺、操作简单、收率高、成本低，更适于工业化生产。

本发明申请人在制备含有埃索美拉唑钠的冻干粉针时按照《中国药典》2010版二部附录《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》做加速试验时发现，申请人制备的很多批次的冻干粉针在40℃,75%的湿度下放置3-6个月时，产品的颜色都会由原来的白色变为淡黄色。申请人尝试了多种方法，以使得产品质量更加稳定，在40℃的温度和75%的湿度下不发生颜色的变化。申请人通过做主药与辅料的相容性试验，将辅料的甘露醇更换为右旋糖酐、乳糖等，重新调配冻干粉针的PH值，重新更换冻干粉针的包材，提高主药的绝对纯度等，均不能使得产品在放置过程中更加稳定，颜色不发生改变。申请人最后在试验中偶然发现，冻干粉针的稳定性与组合物中的杂质5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠的含量有关。只有当组合物中5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠的含量≤0.2%时，药物组合物在40℃,75%的湿度下放置6个月，完全无任何批次发生颜色的改变，药物组合物性质更加稳定，药品质量更好。当组合物中5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠的含量在0.3%时，药物组合物在40℃,75%的湿度下放置6个月，仅有极少数批次发生颜色的改变。

所以本发明申请人需要制备5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠的含量≤0.3%，优选≤0.2%的埃索美拉唑钠的组合物。埃索美拉唑钠的制备现有技术通常采用埃索美拉唑与NaOH的水溶液成盐的方式制备得到。本申请发明人在大量试验中摸索出了埃索美拉唑的甲基异丁基甲酮溶液与NaoH的甲醇溶液成盐制备埃索美拉唑钠的方法。该方法以甲醇作溶剂，在制备中避免了两相反应，不仅缩短了反应时间，而且减少了反应中加入乙腈的量，减少了生产成本。同时与美国专利US20070259921公开的将埃索美拉唑的乙腈溶液加入NaOH的甲醇溶液中反应后，在300mmHg真空下蒸馏，再加乙腈分3次蒸馏，加二氯甲烷反应1.5 小时后过滤洗涤的方法比较，我们的制备工艺避免了多次蒸馏，使用的乙腈量更少，操作更加简便，因此我们改进后的工艺成本更低，更加适合于工业化大规模生产。

为了得到5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠的含量≤0.3%，优选≤0.2%的埃索美拉唑钠组合物，需要对埃索美拉唑的甲基异丁基甲酮溶液与NaoH的甲醇溶液成盐制备得到的埃索美拉唑钠粗品进行进一步的精制纯化，现有技术中关于埃索美拉唑钠粗品精制方法的报道较少，WO/2007/129961公开了一种埃索美拉唑钠的重结晶方法。该方法是将埃索美拉唑钠粗品溶解于水和丙酮的混合溶液中，再用乙腈进行分散，得到埃索美拉唑钠的精制品。但本申请发明人在实际实验中发现，该方法精制得的埃索美拉唑钠终产品收率很低，低于20%，且我们以该方法反复精制埃索美拉唑钠所得到的终产品中，5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠的含量均大于0.3%。

本发明申请人在精制埃索美拉唑钠粗品时尝试了很多种溶剂和精制方法。当我们用对埃索美拉唑钠粗品溶解性比较好的甲醇、乙醇、水、丙酮等做溶剂溶解埃索美拉唑钠粗品时，再加入乙腈、异丙醚、甲基异丁基甲酮、甲基叔丁基醚等不良溶剂后，析出固体很少或几乎不析出固体，精制品收率很低（<10%），当我们用中等溶解性的异丙醇加热回流溶解粗品后，冷却后析出固体的量也较少，收率在15%左右。且上述精制方法得到的终产品中5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠的含量均大于0.3%。我们在大量实验中偶然发现，虽然埃索美拉唑钠粗品不溶于乙腈，但当用甲醇和乙腈的混合溶液作溶剂溶解粗品时能取得较好的溶解效果，且之后再加入特定的不良溶剂进行重结晶后，其不仅重结晶收率较高，同时制备得到的埃索美拉唑钠终产品中的5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠的含量≤0.2%。

本发明申请人在按照耐信的处方制备埃索美拉唑钠冻干粉针时发现，埃索美拉唑钠冻干粉针呈针状结晶，外观不饱满，成型较差，导致在使用时加入5ml的0.9%氯化钠溶液溶解时复溶效果差。为了改善冻干粉针的成型，本发明申请人尝试换用了国内各个厂家生产的5ml 及5ml以上所有规格的管制玻璃瓶来作为冻干粉针的包材，但是对冻干的外观及成型状况改善并不明显。于是本发明申请人尝试了减小药液高度，因为提高总溶质浓度能使其更易成型，但是埃索美拉唑钠冻干粉针仍呈针状结晶，外观不饱满，成型较差。本发明申请人又对冻干曲线进行了调整，加快了冻结速度，使晶核多，晶型小，冻品结构更均一，升华速度更快，但是埃索美拉唑钠冻干粉针仍然呈针状结晶，外观不饱满，成型较差。最终本发明申请人尝试在冻干粉针的处方中加入赋形剂以改善其产品的成型，通过大量试验研究发现，选用葡萄糖、山梨醇、木糖醇作为赋形剂时，成型较好、外观饱满、复溶好，但在做影响因素实验时发现其会导致冻干粉针中杂质增多；选用乳糖作为赋形剂加入时，冻干成型较好、外观饱满、复溶好，但需要加入乳糖量较大，会影响注射剂的安全性；选用右旋糖酐作为赋形剂时，只有将药物组合物加热到65℃以上，才能使得赋形剂右旋糖酐充分溶解，而埃索美拉唑钠对热不稳定。选用甘露醇作为赋形剂时，冻干成型较好、外观饱满、复溶好。本发明申请人经过大量试验最终发现，当每瓶中加入甘露醇的量在10mg~100mg时，能使得埃索美拉唑钠的冻干外观呈白色块状物或粉末，外观细腻饱满、成型最好，加入5ml的0.9%氯化钠溶液时复溶迅速，而在每瓶中加入甘露醇的量小于10mg时，成型相对较差，起泡、表面不平整；在每瓶中加入甘露醇的量大于100mg时，出现分层、掉块的现象。

附图说明

图1 测定批号为LK20001001010的耐信中有关物质的HPLC色谱图。

图2测定批号为MI22191010080的耐信中有关物质的HPLC色谱图。

图3测定批号为MK22641104067的耐信中有关物质的HPLC色谱图。

图4测定批号为MF21551010050的耐信中有关物质的HPLC色谱图。

图5测定批号为MK22631102017的耐信中有关物质的HPLC色谱图。

图6测定批号为110401的自制埃索美拉唑钠冻干粉针中有关物质的HPLC色谱图。

图7测定批号为110402的自制埃索美拉唑钠冻干粉针中有关物质的HPLC色谱图。

图8测定批号为110403的自制埃索美拉唑钠冻干粉针中有关物质的HPLC色谱图。

图9测定批号为110401的埃索美拉唑钠原料药中有关物质的HPLC色谱图。

图10测定批号为110402的埃索美拉唑钠原料药中有关物质的HPLC色谱图。

图11测定批号为110403的埃索美拉唑钠原料药中有关物质的HPLC色谱图。

对比实施例一

在相同的试验条件下分别检测了五个不同批次的市售耐信（规格：埃索美拉唑钠42.5mg/瓶），批号分别为：LK20001001010、MI22191010080、MK22641104067、MF21551010050、MK22631102017以及以批号110401的埃索美拉唑钠为原料药所制备的冻干粉针：批号110401；以批号110402为原料药所制备的冻干粉针：批号110402；以批号110403为原料药所制备的冻干粉针：批号110403 (三批冻干粉针的制备方法均是按实施例十三制备的)。我们制备埃索美拉唑钠冻干粉针的处方仅比市售耐信的制剂处方多了甘露醇一种，但甘露醇的加入，不会引起药物组合物中的杂质含量减少。

5个不同批次的耐信及以三批自研的埃索美拉唑钠原料药(批号：110401、110402、110403)制备的冻干粉针(批号：110401、110402、110403)的HPLC的检测结果见表2。5个不同批次的耐信的HPLC谱图分别见图1、图2、图3、图4、图5。. 注射剂(批号：110401、110402、110403)的HPLC的谱图分别见图6、图7、图8。

三批自研的埃索美拉唑钠原料药(批号：110401、110402、110403)，其HPLC谱图分别见图9、图10、图11，检测结果见表1。

测定方法为：

取样品适量（含埃索美拉唑钠约10mg），精密称定，加磷酸盐缓冲液（pH=11）溶解并定量稀释制成每 1ml 中约含埃索美拉唑钠0.1mg的溶液，作为供试品溶液；取该溶液 20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍；供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按面积归一化法计算。（注：埃索美拉唑钠保留时间约为22min）

测定所用的色谱条件为：

仪器：岛津LC-2010CHT高效液相色谱仪；

工作站名称：LC-Solutio；

色谱柱：参考：如Alltima C18（4.6×250mm，5μm）；

流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液(pH7.4) -硫酸氢四丁基铵溶液= 26∶69∶5

检测波长：280 nm

流速为1.0ml/min；

计算公式如下：

杂质含量%＝

公式中， A_i为单个杂质峰面积；

为杂质峰面积之和；

表1 原料药中有关物质测定结果

表2 注射剂中有关物质测定结果

表1、表2结果说明，本发明中埃索美拉唑钠的原料药和药物组合物中的5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠含量在0.3%以下，市售耐信中的5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠的含量均在0.3%以上。

对比实施例二：

本试验对不同5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠含量的药物组合物(按实施例十三制备)在高温高湿条件下的稳定性进行了研究：

1、试验方法

1.1受试药物：含5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠（以下简称砜）的量分别为1%、0.5%、0.3%、0.2%、0.1%的五种含埃索美拉唑钠的药物组合物各10批（每批50支）。

1.2仪器设备：恒温恒湿箱（型号：HWS-400，上海精宏试验设备有限公司）

1.3方法：按照《中国药典》2010版二部附录《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》中加速试验的方法将上述受试药物放入恒温恒湿箱中，在40℃、75%的条件下放置6个月试验。在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。

2、结果：

在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标，得到了以下试验结果：

3、结论与讨论：

在加速试验第2月末时，含砜杂质的量为1%的埃索美拉唑钠的组合物10批中，有3批的颜色由最初的白色变为了淡黄色，含砜杂质的量为0.5%的10批次药物组合物中，有1批的颜色由最初的白色变为了淡黄色，其他含砜杂质不同含量的组次的药物组合物均未发生产品颜色的改变。在加速试验第3月末时，含砜杂质的量为1%的10批药物组合物中，有5批的颜色由最初的白色变为了淡黄色；而含砜杂质的量为0.5%的10批药物组合物中，有2批的颜色由最初的白色变为了淡黄色，其他含砜杂质不同含量的组次的药物组合物均未发生产品颜色的改变；在加速试验第6月末时，含,砜杂质的量为1%的10批药物组合物中，有6批的颜色由最初的白色变为了淡黄色；而含砜杂质的量为0.5%的10批药物组合物中，有2批的颜色由最初的白色变为了淡黄色，含砜杂质的量为0.3%的10批药物组合物中，有1批的颜色由最初的白色变为了淡黄色，含砜杂质的量,0.2%和0.1%的组次，从第0月末至第6月末，产品颜色均未有任何变化。因此，当含埃索美拉唑钠的药物组合物中含砜杂质的量在0.2%或小于0.2%的情况下在高温高湿条件下放置，药品性质更加稳定，药品质量更好，而当含埃索美拉唑钠的药物组合物中含砜杂质的量在0.2%以上时，药物组合物中含砜杂质的量在0.3%时，药物性质相对稳定，质量较好，药物在高温高湿的状态下放置可能会发生颜色的变化，药品性质不稳定，可能会影响药品的质量。

对比实施例三：重结晶工艺

对比例1

将埃索美拉唑钠粗品5g投入反应釜中，加入10ml水，室温搅拌至全部溶解。过滤，滤液中加入150ml乙腈。搅拌下冷却至-5℃，析晶16小时，极少量产品析出，收率2%。

对比例2

将埃索美拉唑钠粗品5g投入反应釜中，加入10ml水，室温搅拌至全部溶解。过滤，滤液中加入150ml丙酮。搅拌下冷却至-5℃，析晶16小时，极少量产品析出，收率3%。

对比例3

将埃索美拉唑钠粗品5g投入反应釜中，加入10ml水，室温搅拌至全部溶解。过滤，滤液中加入150ml异丙醇。搅拌下冷却至-5℃，析晶16小时，极少量产品析出，收率5%。

对比例4

将埃索美拉唑钠粗品5g投入反应釜中，加入200ml异丙醇，搅拌，加热回流1小时。过滤，滤液搅拌下冷却至-5℃，析晶16小时，少量产品析出，收率15%。

对比例5

将埃索美拉唑钠粗品5g投入反应釜中，加入20ml甲醇，室温搅拌至全部溶解。过滤，滤液中加入150ml丙酮，滤液搅拌下冷却至-5℃，析晶16小时，少量产品析出，收率18%。

对比例6

将埃索美拉唑钠粗品5g投入反应釜中，加入20ml甲醇，室温搅拌至全部溶解。过滤，滤液中加入200ml甲基异丁基甲酮。搅拌下冷却至-5℃，析晶16小时，少量产品析出，收率10%。

对比例7

将埃索美拉唑钠粗品5g投入反应釜中，加入30ml乙醇，搅拌，加热回流1小时。过滤，滤液搅拌下冷却至-5℃，析晶16小时，无产品析出，收率<1%

对比例8

将埃索美拉唑钠粗品5g投入反应釜中，加入30ml丙酮，室温搅拌至全部溶解。过滤，滤液中加入200ml甲基叔丁基醚。搅拌下冷却至-5℃，析晶16小时，极少量产品析出，收率5%。

将按对比例所采用不同重结晶溶剂和不良溶剂所重结晶得到的埃索美拉唑钠精制品收率见表3：

表3、不同重结晶工艺的比较结果

表3结果显示，将埃索美拉唑钠粗品溶解于对其溶解性较好的甲醇、乙醇、水、丙酮等溶剂中，再加入乙腈、异丙醚、甲基异丁基甲酮、甲基叔丁基醚等不良溶剂后，析出固体很少或几乎不析出固体，精制品收率很低（<10%）。中等溶解性的异丙醇加热回流溶解粗品后，冷却后析出固体的量也较少。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。下列实施例中未注明实验条件的，按照常规条件。

实施例一埃索美拉唑钠的制备方法

将7.0g（0.212mol）奥美硫醚和乙酸乙酯46ml投入反应瓶中，开启搅拌，依次加入纯化水0.145g，D-（-）酒石酸二乙酯4.48g，钛酸VI异丙酯3.12g。升温至55℃，反应1小时,降温至20℃，加入三乙胺1.9ml，再滴加70%过氧化氢异丙苯4.38mL，反应2小时。反应结束后分离有机相，合并水层，往水层中加入6mL甲基异丁基甲酮，冰水浴冷却，剧烈搅拌下加冰乙酸调至pH至6.5-7.5，分出有机层，水层再用甲基异丁酮6mL萃取1次,合并有机层，用饱和食盐水6mL洗涤1次，即得埃索美拉唑的甲基异丁基甲酮溶液25ml。

将埃索美拉唑的甲基异丁基甲酮溶液加入反应瓶中，开启搅拌，加入氢氧化钠的甲醇溶液(含氢氧化钠0.68g)，再加入10mL乙腈，室温反应1小时。过滤，滤液加入反应瓶中，开启搅拌，加入40mL乙腈，升温至外温40℃，减压浓缩至23-25mL，有大量固体析出，自然降至室温。过滤，抽干，即得粗品2.8g。

将埃索美拉唑钠粗品投入反应釜中，加入甲醇和乙腈的混合溶液（甲醇2.8mL，乙腈5.6mL），室温搅拌至全部溶解。过滤，滤液中加入22.4ml乙腈。搅拌下冷却至-10℃，析晶16小时。放料至过滤器中抽滤，抽干后用乙腈洗滤饼，再次抽干。得到埃索美拉唑钠精制品1.84g(精制收率：65.7%)，该精制品含5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠（简称：砜）0.05%，除5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠外的最大单杂量为0.04%。（含量由液相色谱测定）

实施例二埃索美拉唑钠的制备方法

将7.0g（0.212mol）奥美硫醚投入反应瓶中，按实施例一的方法制备得到埃索美拉唑钠粗品2.6g。

将埃索美拉唑钠粗品投入反应釜中，加入甲醇和乙腈的混合溶液（甲醇1.8mL，乙腈3.6mL），室温搅拌至全部溶解。过滤，滤液中加入18ml乙腈。搅拌下维持温度在30℃，析晶30小时。放料至过滤器中抽滤，抽干后用乙腈洗滤饼，再次抽干。得到埃索美拉唑钠精制品1.76g(精制收率：67.6%)，该精制品含5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠0.07%，除5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠外的最大单杂量为0.06%。（含量由液相色谱测定）

实施例三埃索美拉唑钠的制备方法

将7.0g（0.212mol）奥美硫醚投入反应瓶中，按实施例一的方法制备得到埃索美拉唑钠粗品2.7g。

将埃索美拉唑钠粗品投入反应釜中，加入甲醇和乙腈的混合溶液（甲醇2.2mL，乙腈2.2mL），室温搅拌至全部溶解。过滤，滤液中加入13.2ml乙腈。搅拌下维持温度在0℃，析晶18小时。放料至过滤器中抽滤，抽干后用乙腈洗滤饼，再次抽干。得到埃索美拉唑钠精制品1.5g(精制收率：55.5%)，该精制品含5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠0.12%，除5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠外的最大单杂量为0.07%。（含量由液相色谱测定）

实施例四埃索美拉唑钠的制备方法

将埃索美拉唑钠粗品投入反应釜中，加入甲醇和乙腈的混合溶液（甲醇2.2mL，乙腈4.4mL），室温搅拌至全部溶解。过滤，滤液中加入33ml乙腈。搅拌下维持温度在0℃，析晶18小时。放料至过滤器中抽滤，抽干后用乙腈洗滤饼，再次抽干。得到埃索美拉唑钠精制品1.8g(精制收率：66.7%)，该精制品含5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠0.08%，除5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠外的最大单杂量为0.03%。（含量由液相色谱测定）

实施例五埃索美拉唑钠的制备方法

将埃索美拉唑钠粗品投入反应釜中，加入甲醇和乙腈的混合溶液（甲醇2.2mL，乙腈8.8mL），室温搅拌至全部溶解。过滤，滤液中加入15.4ml乙腈。搅拌下维持温度在0℃，析晶18小时。放料至过滤器中抽滤，抽干后用乙腈洗滤饼，再次抽干。得到埃索美拉唑钠精制品1.6g(精制收率：59.2%)，该精制品含5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠0.08%，除5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠外的最大单杂量为0.03%。（含量由液相色谱测定）

实施例六埃索美拉唑钠的制备方法

将7.0g（0.212mol）奥美硫醚投入反应瓶中，按实施例一的方法制备得到埃索美拉唑钠粗品2.8g。

将埃索美拉唑钠粗品投入反应釜中，加入甲醇和乙腈的混合溶液（甲醇2.8mL，乙腈5.6mL），室温搅拌至全部溶解。过滤，滤液中加入16.8ml异丙醚。搅拌下冷却至-10℃，析晶16小时。放料至过滤器中抽滤，抽干后用乙腈洗滤饼，再次抽干。得到埃索美拉唑钠精制品1.59g(精制收率：56.8%)，该精制品含5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠0.07%，除5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠外的最大单杂量为0.08%。（含量由液相色谱测定）

实施例七埃索美拉唑钠的制备方法

将埃索美拉唑钠粗品投入反应釜中，加入甲醇和乙腈的混合溶液（甲醇1.8mL，乙腈1.8mL），室温搅拌至全部溶解。过滤，滤液中加入18ml异丙醚。搅拌下维持温度在30℃，析晶30小时。放料至过滤器中抽滤，抽干后用乙腈洗滤饼，再次抽干。得到埃索美拉唑钠精制品1.3g(精制收率：50.2%)，该精制品含5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠0.3%，除5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠外的最大单杂量为0.09%。（含量由液相色谱测定）

实施例八埃索美拉唑钠的制备方法

将埃索美拉唑钠粗品投入反应釜中，加入甲醇和乙腈的混合溶液（甲醇2.2mL，乙腈8.8mL），室温搅拌至全部溶解。过滤，滤液中加入17.6ml异丙醚。搅拌下维持温度在0℃，析晶18小时。放料至过滤器中抽滤，抽干后用乙腈洗滤饼，再次抽干。得到埃索美拉唑钠精制品1.36g(精制收率：50.5%)，该精制品含5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠0.15%，除5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠外的最大单杂量为0.07%。（含量由液相色谱测定）

实施例九埃索美拉唑钠的制备方法

将埃索美拉唑钠粗品投入反应釜中，加入甲醇和乙腈的混合溶液（甲醇2.8mL，乙腈5.6mL），室温搅拌至全部溶解。过滤，滤液中加入16.8ml甲基异丁基甲酮。搅拌下冷却至-10℃，析晶16小时。放料至过滤器中抽滤，抽干后用乙腈洗滤饼，再次抽干。得到埃索美拉唑钠精制品1.82g(精制收率：65%)，该精制品含5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠0.07%，除5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠外的最大单杂量为0.08%。（含量由液相色谱测定）

实施例十埃索美拉唑钠的制备方法

将埃索美拉唑钠粗品投入反应釜中，加入甲醇和乙腈的混合溶液（甲醇2.2mL，乙腈2.2mL），室温搅拌至全部溶解。过滤，滤液中加入22ml甲基异丁基甲酮。搅拌下维持温度在0℃，析晶18小时。放料至过滤器中抽滤，抽干后用乙腈洗滤饼，再次抽干。得到埃索美拉唑钠精制品2.1g(精制收率：77.5%)，该精制品含5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠0.08%，除5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠外的最大单杂量为0.03%。（含量由液相色谱测定）

实施例十一埃索美拉唑钠的制备方法

将埃索美拉唑钠粗品投入反应釜中，加入甲醇和乙腈的混合溶液（甲醇1.8mL，乙腈7.2mL），室温搅拌至全部溶解。过滤，滤液中加入12.6ml甲基异丁基甲酮。搅拌下维持温度在30℃，析晶30小时。放料至过滤器中抽滤，抽干后用乙腈洗滤饼，再次抽干。得到埃索美拉唑钠精制品1.96g(精制收率：75.2%)，该精制品含5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠0.07%，除5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠外的最大单杂量为0.06%。（含量由液相色谱测定）

上述实施例的埃索美拉唑钠的重结晶工艺中溶剂加入量、收率，纯度、杂质含量对比结果见表4：

表4、实施例结果

表4结果显示：本发明重结晶工艺所得埃索美拉唑钠收率高，纯度好，总杂、5-(-)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠（简称：砜）的含量和除砜外的最大单杂量都很低。

实施例十二含埃索美拉唑钠的药物组合物的制备

每一瓶埃索美拉唑钠药物组合物中含有:

取甘露醇、依地酸二钠置于容器中，加适量注射用水，搅拌使溶解，用NaoH水溶液调节PH值7～11.5，然后加入埃索美拉唑钠，待完全溶解后,加入活性炭，搅拌，用布式漏斗粗滤脱炭，加注射用水定容至全量。调节PH值，用孔滤膜过滤，取样检验含量，确定装量，滤液灯检合格后，分装于瓶，每瓶灌装约2ml。灌装后预加塞，冻干。

实施例十三含埃索美拉唑钠的药物组合物的制备

每一瓶埃索美拉唑钠药物组合物中含有:

实施例十四含埃索美拉唑钠的药物组合物的制备

每一瓶埃索美拉唑钠药物组合物中含有:

实施例十五含埃索美拉唑钠的药物组合物的制备

每一瓶埃索美拉唑钠药物组合物中含有:

实施例十六含埃索美拉唑钠的药物组合物的制备

每一瓶埃索美拉唑钠药物组合物中含有:

实施例十七含埃索美拉唑钠的药物组合物的制备

每一瓶埃索美拉唑钠药物组合物中含有:

Claims

1.一种含有埃索美拉唑钠的药物组合物，所述组合物为冻干粉针，药物组成为：埃索美拉唑钠21.3mg或42.5mg、甘露醇10-100mg、依地酸二钠1-2mg、适量注射用水，所述组合物中5-(-)-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠的量≤0.2%，所述药物组合物的制备方法包括下述步骤：取甘露醇、依地酸二钠置于容器中，加适量注射用水，使溶解，用氢氧化钠水溶液调节pH值至7-11.5，然后加入埃索美拉唑钠，待完全溶解后，加入活性炭，搅拌，脱炭，加注射用水定容至全量，滤膜过滤，灌装后预加塞，冻干。

2.一种含有埃索美拉唑钠的药物组合物，所述组合物为冻干粉针，药物组成为：埃索美拉唑钠21.3mg或42.5mg、甘露醇10-100mg、依地酸二钠1-2mg、适量注射用水，所述药物组合物中5-(-)-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑钠的量≤0.2%，并且所述埃索美拉唑钠的制备工艺包括如下步骤：1）将埃索美拉唑钠的粗品用甲醇和乙腈的混合溶液溶解，过滤后得滤液；2）在步骤1）所得滤液中加入乙腈或甲基异丁基甲酮，析晶。

3.根据权利要求1或2所述的含有埃索美拉唑钠的药物组合物，其特征在于所述冻干粉针的组成为：埃索美拉唑钠21.3mg或42.5mg、甘露醇40mg、依地酸二钠1.5mg、注射用水2ml或3ml。

4.根据权利要求2所述的含有埃索美拉唑钠的药物组合物，其特征在于所述步骤1）中所述的埃索美拉唑钠粗品与甲醇的质量体积比为1:1-1:0.7，所述步骤1）中甲醇和乙腈的混合溶液中甲醇和乙腈的体积比为1:1-1:4；所述步骤2）中加入乙腈的量为步骤1）中所用甲醇和乙腈的混合溶液中甲醇体积的8-15倍；或加入甲基异丁基甲酮的量为步骤1）中所用甲醇和乙腈的混合溶液中甲醇体积的7-10倍。

5.根据权利要求2所述的含有埃索美拉唑钠的药物组合物，其特征在于所述步骤1）中甲醇和乙腈的混合溶液中甲醇和乙腈的体积比为1:2。

6.权利要求1或2或4或5所述的药物组合物在制备治疗胃食管反流病的药物中的用途。