CN110305108B - 一种艾司奥美拉唑镁的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种艾司奥美拉唑镁的制备方法，包括如下步骤：将奥美拉唑硫醚、酒石酸二乙酯、钛酸异丙酯混合，加入二异丙基乙胺，搅拌，滴加过氧化氢异丙苯，分离，得到油状物；加入强碱，搅拌，再逐次加入强碱，萃取，洗涤，做TLC监测，基本无点迹时停止加入强碱；降温，析晶，过滤，淋洗，得艾司奥美拉唑盐；将艾司奥美拉唑盐用水溶解，降温至20℃以下，调pH，滴加七水硫酸镁水溶液，滴加完毕后，搅拌，过滤，淋洗，干燥，得艾司奥美拉唑镁粗品；将艾司奥美拉唑镁粗品用甲醇溶解，活性炭脱色，过滤，浓缩，再次溶解，加丙酮水溶液，搅拌，抽滤，干燥，得到艾司奥美拉唑镁，本发明制备的产物纯度高，收率好，杂质少。

Description

一种艾司奥美拉唑镁的制备方法

技术领域

本发明属于一种医药制备方法领域，具体是涉及到一种艾司奥美拉唑镁的制备方法。

背景技术

艾司奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，通过抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶来降低胃酸分泌，防止胃酸的形成，用于胃食管反流性疾病(GORD)包括侵蚀性反流性食管炎(包括糜烂性食管炎)的起始和长期治疗，由阿斯利康制药有限公司开发，在美国上市，商品名为“耐信”。

艾司奥美拉唑镁是艾司奥美拉唑的镁盐，阿斯特拉公司在CN1110477中表示钠盐和镁盐是效能最好的埃索美拉唑盐。林青《埃索美拉唑镁多晶型的制备、表征及相互转化》表明艾司奥美拉唑镁三水合物则是艾司奥美拉唑镁盐中最稳定的化合物，它的一种化学名为双-S-5-甲氧基-2-4-甲氧基-35-二甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基－1H－苯并咪唑镁三水合物，CAS：161973-10-0，其结构式如图7所示。

目前关于埃索美拉唑合成的相关文献特别多，其主要分为三种方式，最早的使用的是手性拆分法，而后有不对称氧化法和生物化学合成法。

手性拆分法先合成奥美拉唑在通过拆分得到埃索美拉唑，这个过程会造成至少一半的物料损失；而生物化学合成法成本投入过大，技术难度高。不对称氧化法是目前主流的方法，但目前大多数报道的工艺要么是产品纯度低，吸光度超标，溶解性差达不到制剂用药标准；要么是工艺路线复杂，后处理过程繁琐，使用较多的有机溶剂，成本较大且产品收率不高。

《埃索美拉唑镁的合成工艺改进》(孙利民等，食品与药品，2014年第16卷第3期)其描述了埃索美拉唑镁的三种合成工艺，路线1采用不对称氧化法埃索美拉唑，成钾盐后在甲醇溶液中与硫酸镁反应制备镁盐，但此法收率较低。路线2采用手性拆分方法制备埃索美拉唑钠，然后在水中与氯化镁反应制备埃索美拉唑镁盐，此法制备镁盐收率高，但制备的镁盐混杂无机镁盐，无法达到药品注册标准。路线3以2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(3)、水、氢氧化钠和甲醇，搅拌溶解后，加入2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶(2)，过滤，析晶，纯化操作得到5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑(4)。然后将化合物(4)，D-(-)-酒石酸二乙酯，搅拌下加热至50℃，在此温度下反应20min；加入异丙醇钛，保温反应45min；冷却反应液至30℃，加入二异丙基乙基胺，滴加过氧化氢异丙苯，控制滴加速度以保持反应温度在28-32℃；滴毕继续反应2h。加入甲醇钾溶液(溶解于110mL甲醇中)，搅拌析晶；过滤，滤饼35℃真空干燥，得埃索美拉唑钾(5)。埃索美拉唑钾盐粗品33g，溶于60mL水，缓慢滴加33mL(3.16mol/L)硫酸镁水溶液，滴毕，继续搅拌反应1h，过滤，滤饼用40mL水洗涤，40℃真空干燥得埃索美拉唑镁粗品。

上述方案采用甲醇钾，甲醇钾为强碱，和水反应生成氢氧化钾和甲醇，还是难以避免产生氢氧根离子，浓缩出来的钾盐固体成块状，不溶于甲苯，即使加热回流也不溶解，在大批量生产时，这些固体就黏在反应釜底部或成团状，难以搅散开，操作极为不便，此外，杂质也夹在其中，通过丙酮回流这种方式难以起到较好的除杂效果。另外，丙酮回流过程温度较高，这对产品极为不利，高于40℃极易使我们的产品变质，产生各类杂质。上述方案需要通过精制，滤除产品中残存的无机镁盐，由于需要滤除的不溶物粒径极小，用到的滤网孔径小，当产量稍微放大时，就会堵塞过滤器，难以批量生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种艾司奥美拉唑镁的制备方法，纯度高，收率好，杂质少。

本发明的内容为一种艾司奥美拉唑镁的制备方法，包括如下步骤：

步骤1、将奥美拉唑硫醚、酒石酸二乙酯、钛酸异丙酯混合，控制温度为8-12℃，加入二异丙基乙胺，搅拌，滴加过氧化氢异丙苯，分离，干燥浓缩，得到油状物；加入酮类有机溶剂和强碱，25～30℃下搅拌，再逐次加入强碱，所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾，将上述反应液用二氯甲烷萃取，用水洗涤，再取二氯甲烷层做TLC监测，基本无点迹时停止加入强碱；自然降温至15℃，析晶(温度优选为10-20℃)，过滤，酮类有机溶剂淋洗，二氯甲烷淋洗(二氯甲烷再次淋洗，可以带出夹在丙酮中的杂质，更重要的是它可以防止艾司奥美拉唑盐吸潮)，得艾司奥美拉唑盐；

步骤2、将艾司奥美拉唑盐用水溶解，降温至20℃以下，添加醋酸调pH为10～11，滴加七水硫酸镁水溶液，滴加完毕后，搅拌，过滤，淋洗，干燥，得艾司奥美拉唑镁粗品；

步骤3、将艾司奥美拉唑镁粗品用甲醇溶解，活性炭脱色，过滤，浓缩，甲醇然后用溶解浓缩物，加入丙酮水溶液，升温至32-37℃，搅拌，抽滤，干燥，得到艾司奥美拉唑镁。

优选的，所述奥美拉唑硫醚的制备方法为，将2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑溶解在强碱中，所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾，然后加入含有2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的有机溶液，保温回流或者搅拌(搅拌温度优选为20-35℃)，反应完毕后，用水洗涤，分液，用无水硫酸钠干燥，过滤，得到奥美拉唑硫醚。

优选的，含有2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的有机溶液中的有机溶剂为二氯甲烷或甲苯。

优选的，所述酮类有机溶剂为丙酮或者甲基异丁基酮。

优选的，步骤1中第一次加入强碱的重量为2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑重量的10-12％。

优选的，所述TLC监测的展开剂为乙酸乙酯。

优选的，所述步骤2中，所用七水硫酸镁的物质的量为艾司奥美拉唑盐的0.8倍。

优选的，所述步骤3中的过滤为0.45微米孔径钛棒过滤器进行过滤。

优选的，其中2-(氯甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐∶2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑∶过氧化氢异丙苯∶七水硫酸镁的摩尔比为1∶(0.9-1)∶(0.9-1)∶(0.6-1)。

本发明的有益效果是，本法所得产品纯度可达99.9％，手性纯度可达100％，溶解度、吸光度、旋光度等各项指标均符合各国药典标准。

艾司奥美拉唑镁三水合物必须在有水的环境下形成(参考文献：林青《埃索美拉唑镁多晶型的制备、表征及相互转化》)，且在有水环境下，经过丙酮洗涤，容易转化为其他水合物质，本申请得到的物质是其三水化合物。而在水的环境下，镁离子会与水中氢氧根离子生成无机镁盐例如氢氧化镁，氢氧化镁与艾司奥美拉唑镁均不溶于水，容易混合在一起，而难以分离(参考文献：孙利民《埃索美拉唑镁的合成工艺改进》)。氢氧化镁杂质通过高效液相是难以检测出来，通过光学纯度或者总杂质的方式也难以检测出这一无机杂质，更加难以评估氢氧化镁杂质的含量。需要检测产品吸光度，镁含量等参数来确定产品中无机镁盐杂质是否合格。

由于氢氧化镁杂质是氢氧根离子和镁离子结合的产物，本申请是制备镁盐，必须要加入镁离子，在制备奥美拉唑硫醚产物时，一般会用到强碱，因此，氢氧化镁的产生不可避免，为了减少氢氧化镁，孙利民《埃索美拉唑镁的合成工艺改进》文献中，采用甲醇钾，采用精制方式滤除产品中残存的无机镁盐，但是这种操作生产出来的中间体埃索美拉唑钾在重结晶时溶解度不够，成块状，不溶于重结晶溶剂，只能做打浆处理，除杂能力有限，同时该方法制备出来的艾司奥美拉唑镁虽然HPLC检测纯度达到99.88％，但是HPLC检测法本身只能检测有机物，无机杂质未检测出来，我们按照其方法进行的对比例得到产品经检测发现无机杂质较多。

甲醇对氢氧化钠的溶解能力优于其他有机溶剂，因此一般将油状物用甲醇溶解，活性炭脱色，过滤，丙酮打浆，这是以往制备艾司奥美拉唑钠的常规工艺，但很多做镁盐的研究者直接将其纳入制备镁盐的工艺的一部分。他们的做法一般为将浓缩物溶解在甲醇中，进行脱色过滤，再加入含氢氧化钠或醇钠使其成钠盐，再进行浓缩，再加重结晶溶剂(例如丙酮)回流打浆，析出固体。这一过程是存在很多问题的：1.浓缩出来的钠盐固体成块状，是不溶于重结晶溶剂的，即使加热回流也不溶，在大生产上，这些固体就黏在反应釜底部或成团状，难以搅散开，操作极为不便，此外，杂质也夹在其中，通过重结晶溶剂回流这种方式难以起到较好的除杂效果。2.回流过程温度较高(高于40℃极易使我们的产品变质，产生各类杂质)，这对我们的产品是极为不利的。

经过大量的重结晶实验发现，采用具有酮结构的溶剂(包括丙酮、丁酮、甲基异丁酮、环己酮、甲基环己酮、甲基异丁基甲酮)对钠盐有较好的精制效果，特别是对反应中最主要的副产物杂质D有极好的去除效果。本发明是将浓缩物直接溶解在酮类试剂中，通过TLC法测定每次生产加入氢氧化钠用量，室温搅拌成盐析出大量晶体后，降温析晶，过滤。这个操作简单高效，杂质去除率高。

本发明采用分批加入强碱的方式，减少多余的氢氧根离子加入到反应体系中，加入醋酸，调节pH值为10-11，降低氢氧根离子的含量(若先前不根据反应情况控制碱的用量，而是直接一次性加入过量的强碱，在后续通过调酸来降低碱性，这样是会导致产品变质或吸光度不达标)。除控制氢氧根离子外，本发明也控制硫酸镁的加入量，使镁离子尽可能的和艾司奥美拉唑结合，从而达到降低杂质氢氧化镁含量的目的。

此外，将油状物用甲醇溶解，活性炭脱色，过滤，丙酮打浆，这是常规制备艾司奥美拉唑钠的工艺，但很多做镁盐的研究者也直接将其作为制备镁盐的工艺的一部分。这一做法本身是没问题的，但后续进行一步镁盐的制备，工艺增加一个步骤的情况下，会有一些杂质产生(典型的是氢氧化镁)，此时要用到活性炭吸附溶液中的氢氧化镁，这时就会有第二次活性炭吸附脱色过程，与钠盐过程中的脱色过程重复。我们也经过试验对比，发现在钠盐制备过程不进行脱色，而将脱色过程放在镁盐制备过程效果比单纯在钠盐制备过程脱色效果好很多，不仅可以达到脱色目的，也可以通过吸附除去氢氧化镁杂质，一举两得。

附图说明

图1为本工艺20L反应釜制备的艾司奥美拉唑镁成品液相色谱结果图。

图2为本工艺20L反应釜制备的艾司奥美拉唑镁成品液相色谱结果图(手性异构体)。

图3为实验例2中第一组操作得到的中间体2的液相色谱结果图。

图4为实验例2中第二组操作得到的中间体2的液相色谱结果图。

图5为实验例2中第三组操作得到的中间体2的液相色谱结果图。

图6为实验例2中第四组操作得到的中间体2的液相色谱结果图。

图7为艾司奥美拉唑镁三水合物的结构式。

具体实施方式

实施例1

钠盐的制备:称取10g(55.48mmol)2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑加入100ml 5％氢氧化钠水溶液中，搅拌溶解。取12.5g(56.28mmol)2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐溶于120ml二氯甲烷中，滴加，升温至回流，保温回流1小时，取样TLC。反应完毕后分液，50ml纯化水洗涤有机相，分液，10g无水硫酸钠干燥有机相，过滤。

有机相转入500ml三口瓶，升温至轻微回流后加入3.8g酒石酸二乙酯，搅匀后再滴加2.6g钛酸异丙酯，搅拌0.5h。降温至10±2℃，加入1.2gN,N`-二异丙基乙胺，搅拌溶清，滴加4.8g过氧化氢异丙苯，反应2小时取样TLC，反应完毕用水淬灭，分液，得二氯甲烷层，加入无水硫酸钠干燥。40±5℃下减压浓缩，浓缩干后得黄色油状物，加入40ml丙酮和氢氧化钠1.78g(0.8当量(氢氧化钠物质的量与奥美拉唑硫醚物质的量比值))，25～30℃下搅拌，再逐次加入0.02g(约0.01当量)氢氧化钠，取0.5ml反应液加入1ml二氯甲烷萃取，再用5ml水洗涤，再取二氯甲烷层TLC监测(展开剂：乙酸乙酯)，加入1.90g(约0.86当量)时，TLC板基本无点迹，停止加入氢氧化钠，搅拌1小时，自然降温至15℃析晶2小时以上，离心过滤，丙酮淋洗，二氯甲烷淋洗，得白色固体14.6g，收率为71.7％。

镁盐的制备：投入10g艾司奥美拉唑钠盐，加入100ml纯化水搅拌溶解。降温至20℃以下，缓慢滴加18ml0.1N稀醋酸调pH为10～11。滴加5.37g七水硫酸镁和15纯化水的混合溶液，滴加完毕25±5℃搅拌3小时，固体析出后抽滤，纯化水和丙酮淋洗，35-40℃鼓风干燥得粗品。干燥后所得粗品加甲醇100ml室温下搅拌溶解，加入0.5g活性炭脱色1h，过滤，30-40℃减压浓缩滤液。15ml甲醇溶解浓缩物，溶清后将15ml丙酮与135ml水的混合液滴加至体系内。滴加完毕，升温至35±2℃，保温搅拌3小时。抽滤，纯化水淋洗，抽干得白色固体，35-40℃干燥48h，得8.77g固体，收率84％。

实施例2

钠盐的制备:称取10g(55.48mmol)2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑加入100ml 5％氢氧化钠水溶液中，搅拌溶解。取12.5g(56.28mmol)2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐溶于120ml甲苯中，滴加，升温至回流,保温回流1小时,取样TLC。反应完毕后分液，50ml纯化水洗涤有机相，分液，10g无水硫酸钠干燥有机相，过滤。有机相转入500ml三口瓶，升温至55℃后加入3.8g酒石酸二乙酯，搅匀后再滴加2.6g钛酸异丙酯，搅拌0.5h。降温至10±2℃，加入1.2gN,N`-二异丙基乙胺，搅拌溶清，滴加4.8g过氧化氢异丙苯，反应2小时取样TLC，反应完毕用水淬灭，分液，得甲苯层，加入无水硫酸钠干燥。

40±5℃下减压浓缩，浓缩干后得黄色油状物，加入40ml甲基异丁基酮和2.49g(0.8当量(氢氧化钾物质的量与奥美拉唑硫醚物质的量比值))，25～30℃下搅拌，再逐次加入0.03g(0.01当量)，取0.5ml反应液加入1ml二氯甲烷萃取，再用5ml水洗涤，再取二氯甲烷层TLC监测(展开剂：乙酸乙酯)，加入2.61g(约0.84当量)时，基本无点迹时停止加入氢氧化钾，自然降温至15℃析晶2小时以上，过滤，甲基异丁基酮淋洗，二氯甲烷淋洗，得白色固体15.5g，收率为73.6％。

镁盐得制备：投入15g艾司奥美拉唑钾盐，加入120ml纯化水搅拌溶解。降温至20℃以下，缓慢滴加28ml0.1N稀醋酸调pH为10～11。滴加8.1g七水硫酸镁和25ml纯化水的混合溶液，滴加完毕25±5℃搅拌3小时，固体析出后抽滤，纯化水和甲基异丁基酮淋洗，35-40℃鼓风干燥得粗品。干燥后所得粗品加甲醇120ml室温下搅拌溶解，加入0.5g活性炭脱色1h，过滤，30-40℃减压浓缩滤液。23ml甲醇溶解浓缩物，溶清后将23ml丙酮与200ml水的混合液滴加至体系内。滴加完毕，升温至35±2℃，保温搅拌3小时。抽滤，纯化水淋洗，抽干得白色固体，35-40℃干燥48h，得12.92g产品，收率82.5％。

实施例3

钠盐的制备:称取10g2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑加入100ml5％氢氧化钾水溶液中，搅拌溶解。取12.5g的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐溶于120ml甲苯中，滴加，升温至回流,保温回流1小时,取样TLC。反应完毕后分液，50ml纯化水洗涤有机相，分液，10g无水硫酸钠干燥有机相，过滤。

有机相转入500ml三口瓶，升温至轻微回流后加入3.8g酒石酸二乙酯，搅匀后再滴加2.6g钛酸异丙酯，搅拌0.5h。降温至10±2℃，加入1.2gN,N`-二异丙基乙胺，搅拌溶清，滴加4.8g过氧化氢异丙苯，反应2小时取样TLC，反应完毕用5％碳酸氢钠淬灭，分液，得甲苯层，加入无水硫酸钠干燥。40±5℃下减压浓缩，浓缩干后得黄色油状物，加入40ml甲基异丁基酮和氢氧化钾(0.8当量)，25～30℃下搅拌，再逐次加入0.2g氢氧化钾，取0.5ml反应液加入1ml二氯甲烷萃取，再用5ml水洗涤，再取二氯甲烷层TLC监测(展开剂：乙酸乙酯)，基本无点迹时停止加入氢氧化钾，自然降温至15℃析晶2小时以上，离心过滤，甲基异丁基酮淋洗，二氯甲烷淋洗，得白色固体16.3g，收率为80.0％。

镁盐得制备：投入15g艾司奥美拉唑钾盐，加入120ml纯化水搅拌溶解。降温至20℃以下，缓慢滴加28ml0.1N稀醋酸调pH为10～11。滴加8.1g七水硫酸镁和25ml纯化水的混合溶液，滴加完毕25±5℃搅拌3小时，固体析出后抽滤，纯化水和甲基异丁基酮淋洗，35-40℃鼓风干燥得粗品。干燥后所得粗品加甲醇120ml室温下搅拌溶解，加入0.5g活性炭脱色1h，过滤，30-40℃减压浓缩滤液。23ml甲醇溶解浓缩物，溶清后将23ml丙酮与200ml水的混合液滴加至体系内。滴加完毕，升温至35±2℃，保温搅拌3小时。抽滤，纯化水淋洗，抽干得白色固体，35-40℃干燥48h，得12.92g产品，收率82.5％。

用20L玻璃反应釜将2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐从2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(含量＞98％)和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(含量＞98％)按照本工艺制备，批量达1kg/批，经过放大得到本工艺产品。检测结果如图1-2所示，该工艺所得产品质量和小试产品一致，甚至更好，有关物质杂质A、B、C、D、E均未检出，最大未知单杂仅为0.03％，同时使用手性柱检测异构体含量为0.041％，远低于药典规定的限度。

对比例1

参照文献(陈杨杨等，埃索美拉唑镁三水合物新工艺)方法进行

钠盐的制备:向250ml反应瓶中加入100ml无水乙醇，13.9g2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑。另取6.79gNaOH溶于16ml水，加入反应瓶中，搅拌混合，加热升温，加入20.56g2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，回流反应,TLC监测至反应完毕，降温，减压抽滤，滤液加水，搅拌,加乙酸乙酯，萃取2次，乙酸乙酯层减压浓缩,剩余物加30ml丙酮溶解，25℃下搅拌析晶过夜，减压抽滤，烘干得白色粉末20.6kg，收率81.1％。向500ml反应釜中加人上述20.6g固体和200ml甲萃，7.05gD-酒石酸二乙酯，4.91g钛酸四异丙酯，搅拌混合，加热升温至45℃使固体溶解,加入纯化水0.2mL后。加入2.27gN,N-二异丙基乙胺,搅拌1h后,降温至0℃,加入15.66g过氧化氢异丙苯,控温10℃左右,加完保温反应4～6h,加入150ml氨水萃取3次,氨水层用20ml甲苯洗涤2次,加乙酸调pH值为7,用乙酸乙酯(49,05kgx3)萃取3次,合并乙酸乙酯层,用饱和食盐水洗涤2次,减压浓缩,得褐色油状物。油状物加8ml甲醇溶解,加入5.22gNaOH,室温搅拌2小时,活性炭搅拌吸附脱色；过滤,取滤液蒸发浓缩,加入丙酮搅拌回流30分钟,降至室温过滤,丙酮淋洗,真空干燥得到9.6g白色固体为艾司奥美拉唑钠，收率41.7％。

镁盐得制备：投入9g艾司奥美拉唑钠盐，加入90ml纯化水搅拌溶解。滴加4.83g七水硫酸镁和13ml纯化水的混合溶液，滴加完毕25±5℃搅拌3小时，固体析出后抽滤，抽干得白色固体，35-40℃真空干燥48h，得9.08g固体，收率96.6％。

检测以上三个实施例和一个对比例产品的性状和杂质，得到表1的数据

表1实施例和对比例产品的性能指标

从表1的数据可知，实施例1－3的吸光度明显低于对比例1，镁含量明显高于正常值，说明对比例1的氢氧化镁的含量较多，实施例1－3的杂质D含量明显低于对比例1，杂质D为

其是艾司奥美拉唑最主要的杂质，对艾司奥美拉唑镁的疗效具有重大影响，本发明降低了杂质D的含量，可明显提高其疗效和药品安全性。

实验例2

取2000ml反应瓶投入80g奥美拉唑硫醚，分别加入酒石酸二乙酯、钛酸异丙酯混合，控制温度为8-12℃，加入二异丙基乙胺，搅拌，滴加过氧化氢异丙苯，反应完毕后淬灭水洗，分液后均分为4份，标记为第一、二、三、四组，得到表2的数据。

表2不同操作对中间体2(钠盐)影响的结果表

图3-6是关键中间体艾司奥美拉唑钠制备的四种处理方式，其中第一组(图3)为本工艺处理方式，另外三种为常规操作处理方式。经过试验表明，通过分批在丙酮分批加入强碱而得到的产品(第一组)，产量和质量上均比较优秀的，并且杂质D含量低，说明该操作方法对杂质D的祛除能力更佳，同时在操作上该方法更适用于工业化生产。

实验例3

取2000ml反应瓶投入80g奥美拉唑硫醚，分别加入酒石酸二乙酯、钛酸异丙酯混合，控制温度为8-12℃，加入二异丙基乙胺，搅拌，滴加过氧化氢异丙苯，反应完毕后淬灭水洗，分液后均分为6份，浓缩后标记为第五、六、七、八、九、十组：

表3不同操作对粗品及成品的影响实验表

Claims (3)

1.一种艾司奥美拉唑镁的制备方法，其特征是，包括如下步骤：

步骤1、将奥美拉唑硫醚的有机相、酒石酸二乙酯、钛酸异丙酯混合，控制温度为8-12℃，加入二异丙基乙胺，搅拌，滴加过氧化氢异丙苯，分离，干燥浓缩，得到油状物；加入酮类有机溶剂和强碱，25～30℃下搅拌，再逐次加入强碱，得到反应液，所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾，将上述反应液用二氯甲烷萃取，用水洗涤，再取二氯甲烷层做TLC监测，基本无点迹时停止加入强碱；自然降温至15℃，析晶，过滤，酮类有机溶剂淋洗，二氯甲烷淋洗，得艾司奥美拉唑盐，所述酮类有机溶剂为丙酮；

步骤2、将艾司奥美拉唑盐用水溶解，降温至20℃以下，添加醋酸调pH为10～11，滴加七水硫酸镁水溶液，滴加完毕后，搅拌，过滤，淋洗，干燥，得艾司奥美拉唑镁粗品；

步骤3、将艾司奥美拉唑镁粗品用甲醇溶解，活性炭脱色，过滤，浓缩，然后用甲醇溶解浓缩物，加入丙酮水溶液，升温至32-37℃，搅拌，抽滤，干燥，得到艾司奥美拉唑镁；

第一次加入强碱的重量为2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑重量的10-12%；

所述步骤2中，所用七水硫酸镁的物质的量为艾司奥美拉唑盐的0.8倍；

所述奥美拉唑硫醚的有机相的制备方法为，将2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑溶解在强碱中，所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾，然后加入含有2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的有机溶液，所述有机溶液中的有机溶剂为二氯甲烷或甲苯，保温回流，搅拌，反应完毕后，用水洗涤，分液，用无水硫酸钠干燥，过滤，得到奥美拉唑硫醚的有机相。

2.如权利要求1所述的艾司奥美拉唑镁的制备方法，其特征是，所述TLC监测的展开剂为乙酸乙酯。

3.如权利要求1所述的艾司奥美拉唑镁的制备方法，其特征是，所述步骤3中的过滤为0.45微米孔径钛棒过滤器进行过滤。

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