TWI516480B - A method for producing a crystalline polymorph of 2- (3-cyano-4-isobutyloxyphenyl) -4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid by a poor solvent addition method - Google Patents
A method for producing a crystalline polymorph of 2- (3-cyano-4-isobutyloxyphenyl) -4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid by a poor solvent addition method Download PDFInfo
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Description
本發明係有關一種2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸之A結晶之製造方法。該化合物具有調節生體中尿酸之生合成之作用，例如可使用作為高尿酸血症之治療劑。
就製造醫藥品而言，所謂控制其原為粉末之化學物質之結晶多形，亦如ICH(國際醫藥法規協會，International Conference on Harmonisation)之Q6A「新醫藥品規格及試驗方法之設定」中所述，其差異對於製劑機能、生物利用性、安定性等之作為醫藥品之性質亦有大的影響，故已體認到具有重要性。
有關2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸之結晶多形，於專利文獻1中揭示存在有A結晶、B結晶、C結晶、D結晶及G結晶之5種結晶多形體以及非晶質，以及該等之製造方法。此處所示之結晶多形體之製造方法，係將特定量之甲醇或2-丙醇與水之混合溶劑添加至2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸中，加熱攪拌使其溶解，添加水使其冷卻藉此設定於既定之甲醇/水組成等以及溫度，隨後，過濾結晶並乾燥，藉此製造各結晶多形體者。
然而，於專利文獻1所提之初期濃度之影響僅為化學純度與回收量之關係，對所得之結晶多形體之影響並未述及。又，僅記載由2-丙醇與水之混合溶劑進行晶析時會獲得G結晶。
又，於工業結晶國際研討會(International Symposium on Industrial Crystallization)(1998年9月21日至25日，Tianjin，中國)中，Mr. M. Kitamura,Mr. M. Hanada,Mr. K. Nakamura等人於「噻唑衍生物之多晶形的結晶及轉化行為(Crystallization and transformation behavior of the polymorphs thiazole-derivative)」(參考非專利文獻1)中提示，於認為僅會獲得A結晶之甲醇/水組成以及溫度中，水添加時間顯著變化時，依據情況會獲得G結晶或A結晶與G結晶之混合物。再者，亦提示藉由變更隨後溫度並維持於攪拌狀態下，會轉變成D結晶。
於製造工業上有用之A結晶之情況，於該等先前方法中，完全無法謂為完全無G結晶之混入。又，由於為了避免G結晶之混入而限定了水添加時間，故亦有工業製造上花費時間的問題。
另一方面，於專利文獻2中，揭示一種於溶解於甲醇或甲醇/水混合溶劑中之2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸中添加水而製造結晶多形體之方法，其特徵為變化初期濃度及水添加時間，而製造2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸之A結晶、G結晶、或A結晶與G結晶之混合物之方法。
然而，藉由該等先前混合溶劑系的晶析，例如以甲醇/水之比例為7/3的混合容劑系的晶析，會獲得與A結晶不同之結晶形或與A結晶不同之結晶形與A結晶之混合物，而無法安定地獲得A結晶。
先前技術文獻
[專利文獻]
專利文獻1：國際公開WO99/65885號說明書
專利文獻2：特開2003-261548號公報
[非專利文獻]
非專利文獻1：KITAMURA M.,NAKAMURA K.等人，噻唑衍生物之多晶形的結晶及轉化行為(Crystallization and transformation behaviors of the polymorphs of thiazole-derivative)，化學工程學會秋季大會研究發表演說要旨集，第33卷，第653頁(2008. 08. 12)
本發明之目的係以適於工業化之條件選擇性且安定地獲得2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸之A結晶。
本發明係一種2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸之A結晶之製造方法，其特徵係包含使2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸以選自由1-丙醇、2-丙醇、乙醇及丙酮所組成群組之一種或複數種之溶劑作為良溶劑並加熱溶解之步驟，使該溶液冷卻之步驟，以及於該溶液中添加烴溶劑作為不良溶劑之步驟。
亦即，本發明係基於發現使用除甲醇以外之低級醇溶劑或丙酮作為良溶劑，使用烴溶劑作為不良溶劑而可安定地獲得A結晶之發明者。
此處，所謂2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸之A結晶意指以反射角度2θ表示，顯示具有大致於6.62°、7.18°、12.80°、13.26°、16.48°、19.58°、21.92°、22.68°、25.84°、26.70°、29.16°及36.70°之特徵峰之粉末X射線繞射圖型之結晶多形體。此種粉末X射線繞射圖型之一例示於圖1(所用之X射線繞射裝置與專利文獻1所用者不同)，或亦可為於紅外線分光分析中表現出具有可辨別到1678cm-1附近之其他結晶多形體之特徵吸收的結晶多形體者(參考專利文獻1)。
藉由先前技術之使用水作為不良溶劑之晶析，藉由特定條件獲得溶劑化物或水合物或其等之混合物後，依據本發明之製造方法，藉由使用烴溶劑作為不良溶劑，有可選擇性且安定地取得A結晶之效果。
亦即，2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸之A結晶可在降低混合其他晶形之可能性之下，以適於工業化之條件製造。
本發明係一種2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸之A結晶之製造方法，其特徵係包含使2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸以選自由1-丙醇、2-丙醇、乙醇及丙酮所組成群組之一種或複數種之溶劑作為良溶劑並加熱溶解之步驟，使該溶液冷卻之步驟，以及於該溶液中添加烴溶劑作為不良溶劑之步驟。
於使用複數種溶劑作為良溶劑時，該等可預先混合作為混合溶劑使用，亦可依序添加各溶劑。
此處，於良溶劑中溶解時之溶質/溶劑之比，於為乙醇、1-丙醇或2-丙醇之情況下，較好為0.05-0.5g/mL之範圍，更好為0.08-0.25g/mL，於丙酮之情況下，較好為0.05-0.1g/mL之範圍，更好為0.08-0.09g/mL。
本發明之製造方法中之冷卻操作步驟，只要可展現作為晶析之效果則無特別限制。
至於此條件，認為有冷卻前後之溫度或冷卻時間(進而為液溫之時間曲線)、冷卻裝置之冷卻手段、攪拌之有無、有攪拌時之攪拌裝置或攪拌速度、所用容器等。
有關該等，依據熟知本技藝者，亦可一面考慮結晶之必要量、時間、成本、現有設備等，一面參考後述實施例，而找出對應於所得前提之之適當條件。
若有必要，亦可由預備實驗決定條件。又，冷卻前之溫度應考慮所用溶劑之沸點。又，若冷卻後之溫度低，則由於亦有依據所用溶劑而產生溶劑化物之情況，故宜預先確認條件。再者，作為良溶劑使用丙酮時，由於若未急冷則有混入其他結晶形之情況故而必須留意。由該點來看亦宜預先確認條件。
冷卻時間之一例為15分鐘左右(溶劑為丙酮時除外)。
至於作為不良溶劑之烴溶劑，較好為庚烷及/或己烷，最好為庚烷。
此處，此不良溶劑之量，較好為溶質量/添加之不良溶劑之比為0.05-0.5g/mL之範圍，更好為0.06-0.4g/mL。
本發明之製造方法中，使2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸冷卻之步驟與於該溶液中添加不良溶劑之步驟順序不拘。可任一步驟先實施，亦可該等步驟之全部或一部分同時實施。
使用水作為溶劑之先前製造方法中，雖認為隨著結晶析出後之乾燥方法等而有引起轉化成水合物之可能性，但於本發明之製造方法中，由於不使用水作為溶劑，因此並無轉化成水合物之可能性，而可使用多種方法作為結晶析出後之乾燥方法。
本發明之製造方法中，雖使用烴溶劑作為不良溶劑，但於烴溶劑之情況，由於不與2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸形成合物，故用以獲得目的之A結晶之晶析條件之安定範圍較廣。又，本發明之製造方法中，使用1-丙醇或2-丙醇作為良溶劑時，由於不與2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸形成合物，故用以獲得目的之A結晶之晶析條件之安定範圍較廣。藉此，組合使用1-丙醇或2-丙醇與烴溶劑尤其是庚烷作為溶劑時，即使於比以往技術更廣泛之溶劑比例、更廣泛之溫度範圍，亦可安定地獲得A結晶。
又，本發明之製造方法中由於所用之溶劑僅為有機溶劑而不使用水，故就對於疏水性之雜質之純化效果高的方面而言，亦有優勢性。
於2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸10g中添加乙醇57mL，加熱完全溶解。一面保持在40℃以上一面添加庚烷133mL。使該溶液冷卻至40℃，過濾所析出之結晶後，予以乾燥。進行所得結晶之粉末X射線繞射後，為A結晶。
於2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸10g中添加2-丙醇115mL，加熱完全溶解。一面保持在室溫以上一面添加庚烷67mL。使該溶液冷卻至室溫，過濾所析出之結晶後，予以乾燥。進行所得結晶之粉末X射線繞射後，為A結晶。
於2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸10g中添加1-丙醇40mL，加熱完全溶解。一面保持在室溫以上一面添加庚烷80mL。使該溶液冷卻至0℃，過濾所析出之結晶後，予以乾燥。進行所得結晶之粉末X射線繞射後，為A結晶。
於2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸10g中添加丙酮115mL，加熱完全溶解。以冰冷卻浴急速冷卻至15℃，添加庚烷67mL。過濾所析出之結晶後，予以乾燥。進行所得結晶之粉末X射線繞射後，為A結晶。
依據本發明之製造方法所得之2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸之A結晶可作為醫藥品使用。
圖1顯示2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸之A結晶之粉末X射線繞射圖型以及特徵峰表列。
Claims (1)
- 一種非布索坦的A結晶之製造方法，其特徵係包含使2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸(以下稱此為「非布索坦」)以選自由1-丙醇、2-丙醇所組成群組之一種或複數種之溶劑作為良溶劑並加熱溶解之步驟，使該溶液冷卻之步驟，以及於該溶液中添加庚烷溶劑作為不良溶劑之步驟，前述非布索坦的A結晶係以反射角度2 θ表示，顯示具有大致於6.62°、7.18°、12.80°、13.26°、16.48°、19.58°、21.92°、22.68°、25.84°、26.70°、29.16°及36.70°之特徵峰之粉末X射線繞射圖型之非布索坦的結晶。
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