CN103936688A - 2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸a晶的制备方法 - Google Patents

2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸a晶的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103936688A
CN103936688A CN201310020458.9A CN201310020458A CN103936688A CN 103936688 A CN103936688 A CN 103936688A CN 201310020458 A CN201310020458 A CN 201310020458A CN 103936688 A CN103936688 A CN 103936688A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
ethyl acetate
preparation
phenyl
formic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201310020458.9A
Other languages
English (en)
Inventor
吴义杰
施小风
于行梅
张伟
王佳宾
韦治国
潘俊芳
何双成
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
QIDONG HUATUO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Shanghai Huatuo Medical Science Co Ltd
Original Assignee
QIDONG HUATUO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Shanghai Huatuo Medical Science Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by QIDONG HUATUO PHARMACEUTICAL CO Ltd, Shanghai Huatuo Medical Science Co Ltd filed Critical QIDONG HUATUO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201310020458.9A priority Critical patent/CN103936688A/zh
Publication of CN103936688A publication Critical patent/CN103936688A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸A晶的制备方法。所述A晶是在乙酸乙酯单一溶剂中析出，其制备方法包括以下步骤：将2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在乙酸乙酯中加热溶解，然后冷却，乙酸乙酯蒸发使析晶，即得所述A晶。本发明方法操作简单，条件温和，重复性好，溶剂可回收套用，成本低廉，适于工业化大生产。

Description

2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸A晶的制备方法
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及一种2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸A晶的制备方法。
背景技术
2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸（I）是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，用于治疗痛风病人的高尿酸血症，其片剂目前已在欧洲、美国等多个国家获准上市，其化学结构如下：
WO99/65885报道，式（I）具有多晶现象，多达6种，粉末X-射线衍射图用反射角2θ来表示时，在约6.62°、7.18°、12.80°、13.26°、16.48°、19.58°、21.92°、22.68°、25.84°、26.70°、29.16°及36.70°处具体特征峰物质（A晶）；同样，在约6.67°、8.08°、9.74°、11.50°、12.22°、13.56°、15.76°、16.20°、17.32°、19.38°、21.14°、21.56°、23.16°、24.78°、25.14°、25.72°、26.12°、26.58°、27.68°及29.36°处具有特征峰物质（B晶）；同样，在约6.62°、10.82°、13.36°、15.52°、16.74°、17.40°、18.00°、18.87°、20.16°、20.62°、21.90°、23.50°、24.78°、25.18°、34.08°、36.72°、38.04°处具有特征峰物质（C晶）；同样，在约8.32°、9.68°、12.92°、16.06°、17.34°、19.38°、21.56°、24.06°、26.00°、30.06°、33.60°及40.34°处具有特征峰物质（D晶）；同样，在约6.86°、8.36°、9.60°、11.76°、13.74°、14.60°、15.94°、16.74°、17.56°、20.00°、21.26°、23.72°、24.78°、25.14°、25.74°、26.06°、26.64°、27.92°、28.60°、29.66°及29.98°除具有特征峰物质（G晶）；及非晶形（有时称为“E晶”）。对于该6种晶型，WO99/65885认为A晶、C晶、G晶有利于长期保持晶型，其中，考虑到工业上的优势，优选A晶。
WO03/082279则给出了上述观点的支持性实验数据，以说明A晶的稳定性以及制成片剂后晶型稳定性好、溶出曲线均一的优良特性。
为了获得工业上最具优势的A晶，WO99/65885根据相图，使含2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(I)的甲醇-水溶液在相图的I区所示条件下进行结晶，为达到I区的条件，必须控制好甲醇-水的比例，同时也要控制好析晶温度，但由于该方法操作复杂，且可重复性差，因而难以实现规模化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于一种新的式（I）所示的2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸A晶的制备方法，所述A晶是在乙酸乙酯单一溶剂中析出，其制备方法主要包括，将2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在乙酸乙酯中加热溶解，然后冷却，乙酸乙酯蒸发使析晶，即得到所述晶型。本发明最大的优点在于仅使用乙酸乙酯，即可得到目标A晶。
具体地，所述的2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸A晶的制备方法，包括如下步骤：
(1)将2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸加热溶解于乙酸乙酯中；
(2)冷却上述乙酸乙酯混合液；
(3)蒸发上述冷却过的乙酸乙酯混合液；
(4)再降温以使溶液析晶。
为了只得到本发明所需要的2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸A晶，优选采用以下结晶条件：
溶剂：使用单一溶剂乙酸乙酯。2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸在加热条件下仅溶解于乙酸乙酯一种溶剂中，溶解温度为50℃或更高～回流温度，优选回流温度。
待溶于乙酸乙酯的晶体，任何晶型的2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸都可以使用。
溶剂用量：溶剂乙酸乙酯的用量为2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的15～50倍（L/kg），优选20～30倍。如果量太少，即使在乙酸乙酯回流温度下2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸也不能溶解，或者即使能溶解，2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的乙酸乙酯溶液太饱和，稍冷即析出非A晶体，晶型纯度不高；如果乙酸乙酯量过高，则不经济且2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的回收率较低。
结晶：需要先将含2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的热乙酸乙酯混合液稍冷却，再使乙酸乙酯蒸发，一般应先降温至35～65℃，优选40～50℃，乙酸乙酯加入的量多，则可以降低到低一些的温度；乙酸乙酯的量少，溶液浓度高，则需温度高一些。
析晶：待上述乙酸乙酯混合液温度达到要求后，需要将多余的乙酸乙酯蒸发掉，在此温度下，可行的办法是通过真空蒸馏，即减压蒸馏，在真空（减压）条件下，乙酸乙酯可以在低于乙酸乙酯常压沸点的温度蒸发，从而使得2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的浓度升高，在过饱和状态下，会逐渐析出晶体。旋转蒸发的办法，应当被视作为真空蒸馏的变种。乙酸乙酯的蒸发量，应为首次加入量的1/5～2/3，优选1/4～1/3。乙酸乙酯蒸发后的溶液，应当被冷却至室温或以下，以便使A晶充分析出，提高A晶收率。
回收原料：将A晶分离后的乙酸乙酯母液，可通过常压蒸馏或真空蒸馏的方式回收乙酸乙酯和2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸，获得的乙酸乙酯和2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸均可套用于下一次2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸A晶的制备。
有益效果：
本发明的提出了一种新的2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸A晶（I）的制备方法，操作简单，条件温和，重复性好，溶剂可回收套用，成本低廉，适于工业化大生产。
附图说明
图1为实施例1制备的A晶粉末的X-射线衍射图。
图2为比较例1制备的A晶粉末的X-射线衍射图。
具体实施方式
以下结合具体实施例进一步详细描述本发明的技术方案，但所述实施例不限制本发明的保护范围。应当说明的是，以下实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
实施例12-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸A晶的制备
2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸15kg，加入到500L溶解釜中，加入乙酸乙酯450L，加热回流搅拌使溶解，降温至40～45℃，并在此温度下减压蒸馏，至接收到馏出的乙酸乙酯达150L时停止，再冷却至室温，离心，60℃干燥。根据粉末X-射线衍射数据分析，显然得到的是A晶，重9.75kg，收率65%。
实施例22-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸A晶的制备
2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸10kg，加入到500L溶解釜中，加入实施例1真空回收蒸馏的150L乙酸乙酯及新鲜的乙酸乙酯300L，加热回流搅拌使溶解，降温至35～40℃，并在此温度下减压蒸馏，至接收到馏出的乙酸乙酯达250L时停止，再冷却中室温，离心，60℃鼓风干燥，根据粉末X-射线衍射数据分析，显然得到的是A晶，重6.35kg，收率63.5%。
比较例12-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸A晶的制备
根据WO99/65885实施例1，将甲醇114ml，加入到2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸10g中，搅拌，加热回流，使溶解，往生成的溶液中，在1小时内，滴加纯化水114ml，然后，将混合液冷却至35℃，保温2小时，过滤，60℃鼓风干燥，根据粉末X-射线衍射数据分析，显然得到的是A晶。

Claims (9)

1.一种2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸A晶的制备方法，其特征在于，使用乙酸乙酯为单一溶剂进行结晶和析晶，具体包括如下步骤：
(1)将2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸加热溶解于乙酸乙酯中；
(2)冷却上述乙酸乙酯混合液；
(3)蒸发上述冷却过的乙酸乙酯混合液；
(4)降温以使溶液析晶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，乙酸乙酯的用量为2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的15～45倍，L/kg；加热溶解温度为50℃～回流温度。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，乙酸乙酯的用量优选为2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的20～30倍，L/kg；加热溶解温度优选为回流温度。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，将乙酸乙酯混合液冷却至35～65℃。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，优选将乙酸乙酯混合液冷却至40～50℃。
6.根据按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，通过减压蒸馏使冷却过的乙酸乙酯混合液蒸发，乙酸乙酯的蒸发量为原加入量的1/5～2/3，优选1/4～1/3。
7.根据按权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，乙酸乙酯的蒸发量优选为原加入量的1/4～1/3。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，再降温至室温或以下使析晶。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，通过常压蒸馏或真空蒸馏回收乙酸乙酯和2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸。
CN201310020458.9A 2013-01-21 2013-01-21 2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸a晶的制备方法 Pending CN103936688A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310020458.9A CN103936688A (zh) 2013-01-21 2013-01-21 2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸a晶的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310020458.9A CN103936688A (zh) 2013-01-21 2013-01-21 2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸a晶的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103936688A true CN103936688A (zh) 2014-07-23

Family

ID=51184602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310020458.9A Pending CN103936688A (zh) 2013-01-21 2013-01-21 2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸a晶的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103936688A (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011020950A (ja) * 2009-07-15 2011-02-03 Mitsutaka Kitamura ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
CN102020617A (zh) * 1998-06-19 2011-04-20 帝人株式会社 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体及其制备方法
WO2011141933A2 (en) * 2010-05-12 2011-11-17 Msn Laboratories Limited Process for preparation of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid and its pharmaceutically acceptable salts
CN102267957A (zh) * 2011-08-24 2011-12-07 山东齐都药业有限公司 非布司他a晶型的制备方法
WO2012007486A1 (en) * 2010-07-13 2012-01-19 Interquim, S.A. Process for preparing the crystalline form a of (2- [3-cyano-4- (2 - 1 -butoxy) phenyl] - 4 -methyl - 5 - thiazole - carboxylic acid (febuxostat)
CN102471295A (zh) * 2009-07-15 2012-05-23 帝人制药株式会社 由不良溶剂添加法制造2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的结晶多晶型物的方法
EP2502920A1 (en) * 2011-03-25 2012-09-26 Sandoz Ag Crystallization process of Febuxostat from A

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102020617A (zh) * 1998-06-19 2011-04-20 帝人株式会社 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的多晶型体及其制备方法
JP2011020950A (ja) * 2009-07-15 2011-02-03 Mitsutaka Kitamura ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体の製造方法
CN102471295A (zh) * 2009-07-15 2012-05-23 帝人制药株式会社 由不良溶剂添加法制造2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的结晶多晶型物的方法
WO2011141933A2 (en) * 2010-05-12 2011-11-17 Msn Laboratories Limited Process for preparation of 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid and its pharmaceutically acceptable salts
WO2012007486A1 (en) * 2010-07-13 2012-01-19 Interquim, S.A. Process for preparing the crystalline form a of (2- [3-cyano-4- (2 - 1 -butoxy) phenyl] - 4 -methyl - 5 - thiazole - carboxylic acid (febuxostat)
EP2502920A1 (en) * 2011-03-25 2012-09-26 Sandoz Ag Crystallization process of Febuxostat from A
CN102267957A (zh) * 2011-08-24 2011-12-07 山东齐都药业有限公司 非布司他a晶型的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104230803A (zh) 一种硫酸羟氯喹的制备方法
CN106565627B (zh) 一种非布司他药用晶型的制备方法
CN104356016A (zh) 一种用回收制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
CN102351929B (zh) 一种灯盏花素原料药的制备方法
CN103275047B (zh) 一种灰黄霉素的制备方法
CN103724288B (zh) 原甲酸三乙酯法制备1h-四氮唑乙酸的后处理方法
CN103936688A (zh) 2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸a晶的制备方法
CN105524042A (zh) 一种制备曲格列汀的方法
CN102557980B (zh) 结晶制备高纯辣椒碱单体的方法
CN104402890A (zh) 一种制备五氟磺草胺的方法
CN104230850B (zh) 哌嗪的分离方法
CN110105246A (zh) 碘化甲脒及其制备方法
CN104447303A (zh) 一种邻羧基苯甲醛的制备工艺
CN101781264A (zh) 1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑的生产方法
CN104844444A (zh) 单侧线热集成共沸精馏法提取含盐醋酸水溶液中醋酸的方法
CN103951596A (zh) 一种药用消旋羟蛋氨酸钙的制备方法
CN105218560A (zh) 7-溴-4-氯噻酚并[3,2-d]嘧啶的合成工艺
CN105294399A (zh) 一种乙醇钠的制备方法
WO2014071596A1 (zh) 一种3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮的制备方法
CN112028784A (zh) 一种游离l-赖氨酸固体的制备方法
CN108129414B (zh) 一种枸橼酸莫沙必利中间体的制备方法
CN105001078A (zh) 从柠檬酸发酵清液中提取柠檬酸的清洁生产方法
CN101914041A (zh) 药用尿素的精制方法
CN104557865A (zh) 一种埃索美拉唑钠的制备方法
CN104130101B (zh) 共沸精馏和普通精馏结合回收丁醇和醋酸丁酯的工艺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: 200093 Longchang Road, Shanghai, room 690, No. 119, room

Applicant after: Shanghai Huatuo Medicine Sci-Tech Development Co., Ltd.

Applicant after: QIDONG HUATUO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Address before: 200093 Longchang Road, Shanghai, room 690, No. 119, room

Applicant before: Shanghai Huatuo Medical Science Co., Ltd.

Applicant before: QIDONG HUATUO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: SHANGHAI HUATUO MEDICAL SCIENCE CO., LTD. TO: SHANGHAI HUATUO MEDICINE SCI-TECH DEVELOPMENT CO., LTD.

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140723