CN102471295A - 由不良溶剂添加法制造2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的结晶多晶型物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的A结晶的制造方法，其中包括以下步骤：以选自1-丙醇、2-丙醇、乙醇和丙酮的一种或多种溶剂作为良溶剂，将2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸加热溶解的步骤；将该溶液冷却的步骤；和向该溶液中添加烃溶剂作为不良溶剂的步骤。
Description
技术领域
本发明涉及2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的A结晶的制造方法。该化合物具有调节活体内尿酸的生物合成的作用，可以用作例如高尿酸血症的治疗药物。
背景技术
在制造医药品上，控制作为原料粉末的化学物质的结晶多晶型，如在ICH(国际协调会议，International Conference on Harmonisation)的Q6A“新医药品的规格及试验方法的制定”中所述的，也由于其不同对于制剂功能、生物利用度、稳定性等作为医药品的性质有着大的影响，因此认识到这是重要的。
关于2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的结晶多晶型，在专利文献1中公开了其存在A结晶、B结晶、C结晶、D结晶和G结晶这5种结晶多晶型物以及非晶质，并公开了它们的制造方法。其中，所示的结晶多晶型物的制造方法如下：向2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸中加入规定量的甲醇或2-丙醇与水的混合溶剂，加热搅拌将其溶解，通过加入水并冷却而设定为规定的甲醇/水组成等和温度，之后，通过过滤结晶并干燥，制造各结晶多晶型物。
然而，专利文献1所述及的初期浓度的影响仅涉及化学纯度和回收量，没有描述对得到的结晶多晶型物的影响。另外，只记载了由2-丙醇和水的混合溶剂进行晶析时能得到G结晶。
在工业结晶国际研讨会(International Symposium on IndustrialCrystallization，1998年9月21-25日，天津，中国)上，M.Kitamura，M.Hanada，K.Nakamur等在“Crystallization and transformation behavior ofthe polymorphs of thiazole-derivative(噻唑衍生物多晶型物的结晶和转化行为)”(参考非专利文献1)中揭示，在认为只获得A结晶的甲醇/水组成和温度中，当水添加时间发生显著变化时，根据情况在晶析时得到G结晶，或A结晶与G结晶的混合物。此外，还揭示通过在此后改变温度并维持搅拌状态，可以转化为D结晶。
在制造工业上有用的A结晶时，在这些现有的方法中，无法确凿地肯定完全没有G结晶混入。另外，由于为避免G结晶的混入而限定水添加时间，在工业制造中也有耗费时间的问题。
另一方面，专利文献2中公开了2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的A结晶、G结晶或A结晶与G结晶的混合物的制造方法，其为向溶解于甲醇或甲醇/水混合溶剂的2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸中添加水而制造结晶多晶型物的方法，其特征在于改变初期浓度和水添加时间。
然而，在这样的现有的混合溶剂体系中的晶析，例如在甲醇/水的比率为7/3的混合溶剂体系中的晶析，会得到与A结晶不同的晶形，或者得到与A结晶不同的晶形和A结晶的混合物，无法稳定地得到A结晶。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公布WO99/65885号说明书
专利文献2：日本特开2003-261548号公报
非专利文献
非专利文献1：KITAMURA M.，NAKAMURA K.，Crystallization andtransformation behaviors of the polymorphs of thiazole-derivative(噻唑衍生物多晶型物的结晶和转化行为).，化学工程学会秋季大会研究发表演讲概要集，第33卷，653页，(2000年8月12日)
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的为，在适合工业化的条件下，选择性地稳定得到2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的A结晶。
解决问题的方法
本发明为2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的A结晶的制造方法，其中包括以下步骤：以选自1-丙醇、2-丙醇、乙醇和丙酮的一种或多种溶剂作为良溶剂，将2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸加热溶解的步骤；将该溶液冷却的步骤；和向该溶液中添加作为不良溶剂的烃溶剂的步骤。
即，本发明基于以下发现：使用除甲醇外的低级醇溶剂或丙酮作为良溶剂，使用烃溶剂作为不良溶剂，可以稳定地得到A结晶。
其中，2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的A结晶是指，在其所示粉末X射线衍射图中，以反射角度2θ表示，大致在6.62°、7.18°、12.80°、13.26°、16.48°、19.58°、21.92°、22.68°、25.84°、26.70°、29.16°和36.70°处具有特征峰的结晶多晶型物。所述粉末X射线衍射图中的一个实例示于图1(使用的X射线衍射装置与专利文献1的不同。)，或者，在红外分光分析中，也可以表现为在1678cm-1附近具有可区别于其他结晶多晶型物的特征吸收的结晶多晶型物(参考专利文献1)。
发明效果
现有技术使用作为不良溶剂的水进行晶析，通过一定的条件会得到溶剂合物或水合物或它们的混合物，而本发明的制造方法使用烃溶剂作为不良溶剂，具有可选择性地稳定地获得A结晶的效果。
即，可以在适合工业化的条件下制造2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的A结晶，同时降低与其他晶形共存的可能性。
附图说明
图1显示2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的A结晶的粉末X射线衍射图及峰列表。
具体实施方式
本发明为2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的A结晶的制造方法，其中包括以下步骤：以选自1-丙醇、2-丙醇、乙醇和丙酮的一种或多种溶剂作为良溶剂，将2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸加热溶解的步骤；将该溶液冷却的步骤；和向该溶液中添加作为不良溶剂的烃溶剂的步骤。
将多种溶剂作为良溶剂使用时，可以将它们预先混合作为混合溶剂使用，也可以依次加入各种溶剂。
其中，在良溶剂中溶解时的溶质/溶剂的比为，使用乙醇、1-丙醇或2-丙醇时优选0.05-0.5g/mL的范围，更优选为0.08-0.25g/mL；使用丙酮时优选0.05-0.1g/mL的范围，更优选为0.08-0.09g/mL。
本发明的制造方法中的冷却操作条件只要出现晶析的效果，则没有特别的限制。
作为所述条件，考虑冷却前后的温度和冷却时间(进而为液温的时间曲线)、冷却装置等冷却手段、搅拌的有无、搅拌时的搅拌装置和搅拌速度、所使用的容器等。
对此，本领域技术人员还可以考虑结晶的必要量、时间、成本、现有设备等，参考后述实施例，找到对提供的前提合适的条件。
在必要时可以通过预备实验确定条件。尚需说明，冷却前的温度应该考虑所用溶剂的沸点。此外，冷却后的温度低时，还会因所用的溶剂而生成溶剂合物，因此优选预先确认条件。并且，在使用丙酮作为良溶剂时需要注意，如不进行急冷则有可能混入其他晶形。出于这一观点，也优选预先确认条件。
冷却时间的一个实例为15分钟左右(溶剂为丙酮的情况除外)。
作为不良溶剂的烃溶剂，优选庚烷和/或己烷，特别优选庚烷。
另外，所述不良溶剂的量，优选溶质量/添加不良溶剂的比为0.05-0.5g/mL的范围，更优选为0.06-0.4g/mL。
在本发明的制造方法中，将2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的溶液冷却的步骤和向该溶液中加入不良溶剂的步骤的顺序不限。无论哪一步骤先实施，还是将这些步骤的全部或部分同时实施都可以。
在使用水作为溶剂的现有制造方法中，认为具有因结晶后的干燥方法等引起向水合物转化的可能性，而本发明的制造方法中，由于不使用水作为溶剂，因此没有向水合物转化的可能性，结晶后的干燥方法可以使用各种方法。
在本发明的制造方法中，使用烃溶剂作为不良溶剂，烃溶剂由于不会与2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸形成加合物，因此用于得到目标A结晶的晶析条件的稳定范围宽。此外，本发明的制造方法中，使用1-丙醇或2-丙醇作为良溶剂时，由于不会与2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸形成加合物，因此用于得到目标A结晶的晶析条件的稳定范围宽。因此，使用1-丙醇或2-丙醇与烃溶剂(尤其是庚烷)的组合作为溶剂时，在比现有技术更宽范围的溶剂比率、宽的温度范围内也可以得到稳定的A结晶。
另外，由于本发明的制造方法中使用的溶剂仅为有机溶剂而不使用水，因此从对疏水性杂质的纯化效果高的角度考虑也具有优越性。
实施例
[实施例1]
向10g 2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸中加入57mL乙醇，加热使其完全溶解。在保持40℃以上的同时添加133mL的庚烷。将该溶液冷却至40℃，过滤析出的结晶后进行干燥。对得到的结晶进行粉末X射线衍射，为A结晶。
[实施例2]
向10g 2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸中加入115mL 2-丙醇，加热使其完全溶解。在保持室温以上的同时添加67mL的庚烷。将该溶液冷却至室温，过滤析出的结晶后进行干燥。对得到的结晶进行粉末X射线衍射，为A结晶。
[实施例3]
向10g 2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸中加入40mL 1-丙醇，加热使其完全溶解。在保持室温以上的同时添加80mL的庚烷。将该溶液冷却至0℃，过滤析出的结晶后进行干燥。对得到的结晶进行粉末X射线衍射，为A结晶。
[实施例4]
向10g 2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸中加入115mL丙酮，加热使其完全溶解。用冰冷浴急冷到15℃并添加67mL的庚烷。过滤析出的结晶后进行干燥。对得到的结晶进行粉末X射线衍射，为A结晶。
工业实用性
通过本发明的制造方法得到的2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的A结晶，可作为医药品使用。
Claims (4)
1.2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的A结晶的制造方法，其中包括以下步骤：以选自1-丙醇、2-丙醇、乙醇和丙酮的一种或多种溶剂作为良溶剂，将2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸加热溶解的步骤；将该溶液冷却的步骤；和向该溶液中添加烃溶剂作为不良溶剂的步骤。
2.权利要求1所述的制造方法，其中，良溶剂为选自1-丙醇、2-丙醇、乙醇和丙酮的一种溶剂。
3.权利要求1或2所述的制造方法，其中，不良溶剂为庚烷和/或己烷。
4.权利要求1或2所述的制造方法，其中，不良溶剂为庚烷。
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