CN113185507A - 一种鲁拉西酮制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种鲁拉西酮的制备方法，式(I)化合物与式(II)化合物在有机溶剂A及催化剂A的作用下反应，经弱碱溶液淬灭得鲁拉西酮粗品；所述有机溶剂A选自N‑甲基吡咯烷酮、N,N‑二甲基甲酰胺或其混合，优选N‑甲基吡咯烷酮；所述催化剂A为碳酸铯；所述弱碱溶液选自碳酸铯溶液、碳酸钾溶液或碳酸钠溶液，优选碳酸钾溶液。本方法操作简单，产品收率高、反应时间短、成本低，适合实际工业化生产。

Description

一种鲁拉西酮制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种鲁拉西酮的制备方法。

背景技术

鲁拉西酮(lurasidone，商品名Latuda)为一种新型非典型抗精神病药，属于苯并异噻唑衍生物。鲁拉西酮为多巴胺D2和5-羟色胺2A(5-HT2A)受体拮抗剂，它对受体和多巴胺受体均具有高度亲和力。2010年10月28日美国食品药品监督管理局(FDA)批准其上市，用于治疗精神分裂症。

鲁拉西酮首次报道于专利EP0464846，其中鲁拉西酮的制备是，将化合物4再与化合物5在二苯并-18-冠-6-醚和二甲苯中加入碳酸钾回流，即可得到消旋的鲁拉西酮粗品6。在此专利中，消旋的鲁拉西酮经过硅胶柱纯化，再通过酒石酸进行手性拆分，得到单一对映体鲁拉西酮：

该路线中需要进行手性拆分，使得产率很低，最高收率仅达到50％，且采用硅胶柱进行纯化，难以进行工业化生产。路线中使用的溶剂二苯并-18-冠-6-醚是一种毒性大且价格昂贵的化学品，此溶剂不适合放大生产。此外该反应是一个多相反应，反应时间不稳定，难以控制，使得此路线难以工业化。

专利CN201310007080.9中鲁拉西酮的制备为：

该路线中间体I在溶剂甲苯中不能全溶，产品能在甲苯中全溶，放大生产时固体碱沉于釜底，将部分中间体I压于釜底，大大延长反应时间(约24h)的同时，反应也不充分；此外，反应中控取样无法准确确定反应是否充分，直接取混合样无法保证取样均匀，而取上清液又无法真实体现中间体I的转化情况。当使用碳酸钾或碳酸钠作为该步反应的缚酸剂时，放大至公斤级生产时存在放大效应，反应时间至少20h以上才能反应完全，大大增加成本，降低效率。

因此，需要开发一条反应时间短、成本低、收率高、适于实际工业化生产的鲁拉西酮制备方法。

发明内容

为了解决上述现有技术中存在的工艺操作复杂，产品收率低、反应时间长、成本高等问题，本发明提供了一种鲁拉西酮的制备方法，具体如下

一种鲁拉西酮制备方法，具体反应如下：

式(I)化合物与式(II)化合物在有机溶剂A及催化剂A的作用下反应，经弱碱溶液淬灭得鲁拉西酮粗品；其中所述有机溶剂A选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或其混合；优选N-甲基吡咯烷酮；所述催化剂A为碳酸铯；所述弱碱溶液选自碳酸铯溶液、碳酸钾溶液、碳酸钠溶液，优选碳酸钾溶液。

进一步地，所述催化剂A粒径为75μm-400μm，优选100μm-200μm。

进一步地，所述式(I)：式(II)：催化剂A的摩尔比为0.8-1.5：0.8-1.5：1.0-2.0，优选0.8-1.1：1.0-1.3：1.0-1.3；所述弱碱溶液与有机溶剂A的体积比为0.5-2.0：1，优选0.8-1.1：1。

上述反应进一步包含将鲁拉西酮粗品重结晶的步骤，其中重结晶溶剂选自与水不互溶的有机溶剂B及有机溶剂C的混合；所述重结晶过程为将鲁拉西酮粗品溶于与水不互溶的有机溶剂B，加热溶解，弱碱溶液洗涤，向有机相中加入有机溶剂C，加热溶解，降温析晶；所述有机溶剂B选自甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷，优选甲苯；有机溶剂C选自甲醇、乙醇、异丙醇、异丙醚或正庚烷。所述有机溶剂B选自甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷，优选甲苯；有机溶剂C选自甲醇、乙醇、异丙醇、异丙醚或正庚烷。

进一步地，所述有机溶剂B与鲁拉西酮粗品的体积质量比为2-5：1，单位为ml/g；有机溶剂B与有机溶剂C的体积比为2-5：5-15；降温析晶的温度为-10℃-25℃，优选-5℃-5℃。

进一步地，式(I)的制备如下：

式(III)化合物与式(IV)化合物在有机溶剂D、碱及催化剂B的作用下反应，反应完全后加入有机溶剂E，析出固体，洗涤、干燥得式(I)；其中所述有机溶剂D及E选自N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯或其混合溶液，优选N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或其混合；所述碱选自三乙胺、碳酸钾、碳酸铯；所述催化剂B选自碘化钾、碘化铜、碘化钠。

进一步地，所述式(III)：式(IV)：碱：催化剂B的摩尔比为1：0.2-1.5：1.0-2.0：0.01-0.2，优选1：0.6-1.0：1.1～1.5：0.02-0.1；所述N-甲基吡咯烷酮与甲基叔丁基醚的体积比为1：1～3，优选1：2～2.5。

本方法具有以下优点：

1)选用弱碱溶液尤其是碳酸铯溶液淬灭反应可大大缩短反应时间，当使用200μm-400μm的碳酸铯做碱时，小试阶段50g级的反应约12h左右可以反应完全，但放大至公斤级生产时，反应时间稍有延长；当控制碳酸铯粒径，使用100μm-200μm的碳酸铯做碱时，公斤级放大反应也仅需要6-8h即可反应完全，大大缩短反应时间，降低成本。此外，维持碳酸铯与各原料在一定比例时即可使原料短时间内转化完全，提高效率。

2)选用N-甲基吡咯烷酮作为反应溶剂，两个反应物料及产品在N-甲基吡咯烷酮中溶解较好，呈均相反应，便于反应中控及后处理；此外，控制N-甲基吡咯烷酮用量可减少后处理碱液用量，有效控制总体系体积，在设备固定的前提下提高产能，减少后处理废水的处理量。

3)重结晶步骤采用混合溶剂，在保证杂质去除效果的同时，提高了重结晶的收率，有效控制了杂质含量，工业化操作简便。

具体实施例

实施例1中间体式(I)的制备

向反应罐中加入5LN-甲基吡咯烷酮，加入1kg式(III)化合物、0.72kg式(IV)化合物、11g碘化钾和0.37kg三乙胺，加热升温至80℃～90℃，保温反应8h。冷却降至室温，加入7L甲基叔丁基醚，加毕，保温搅拌4h。甩滤，滤饼用N-甲基吡咯烷酮/甲基叔丁基醚混合溶液淋洗，收集滤饼，收率80％。

实施例2中间体式(I)的制备

向反应罐中加入5L N-甲基吡咯烷酮，加入1kg式(III)化合物、0.43kg式(IV)化合物、30g碘化钾和0.5kg三乙胺，加热升温至80℃～90℃，保温反应8h。冷却降至室温，加入7L甲基叔丁基醚，加毕，保温搅拌4h。甩滤，滤饼用N-甲基吡咯烷酮/甲基叔丁基醚混合溶液淋洗，收集滤饼，收率85％。

实施例3鲁拉西酮的制备

向反应罐中加入10L N-甲基吡咯烷酮，依次加入1.0kg式(I)化合物、0.52kg式(II)化合物和1.02kg粒径为100μm-200μm的碳酸铯，加热至110℃保温反应6h。冷却降至室温，加入15L碳酸钾溶液，加毕，趁热抽滤，收集滤饼，得鲁拉西酮粗品1.05kg。向鲁拉西酮粗品中加入6L甲苯，加热升温至60℃～70℃，待固体溶解，用碳酸钾溶液洗涤，静置分层。有机相加入20L无水乙醇，加热升温至70℃～80℃，保温搅拌10min，降温至-5℃～5℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼用无水乙醇搅洗，抽滤，收集滤饼，干燥，收率89％，纯度99.7％。

实施例4鲁拉西酮的制备

向反应罐中加入10L N-甲基吡咯烷酮，依次加入1.0kg式(I)化合物、0.40kg式(II)化合物和0.78kg粒径为100μm-200μm的碳酸铯，加热至110℃保温反应8h。冷却降至室温，加入15L碳酸钾溶液，加毕，趁热抽滤，收集滤饼，得鲁拉西酮粗品0.96kg。向鲁拉西酮粗品中加入6L甲苯，加热升温至60℃～70℃，待固体溶解，用碳酸钾溶液洗涤，静置分层，收集有机相。加入20L无水乙醇，加热升温至70℃～80℃，保温搅拌10min，降温至-5℃～5℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼用无水乙醇搅洗，抽滤，收集滤饼，干燥，收率88％，纯度99.8％。

实施例5鲁拉西酮的制备

向反应罐中加入10L N-甲基吡咯烷酮，依次加入1.0kg式(I)化合物、0.44kg式(II)化合物和0.86kg粒径为300μm-400μm的碳酸铯，加热至110℃保温反应，中控反应液，结果显示，反应12h后原料转化完全，冷却降至室温，加入15L碳酸钾溶液，加毕，趁热抽滤，收集滤饼，得鲁拉西酮粗品0.98kg。向鲁拉西酮粗品中加入6L甲苯，加热升温至60℃～70℃，待固体溶解，用碳酸钾溶液洗涤，静置分层，收集有机相。加入20L无水乙醇，加热升温至70℃～80℃，保温搅拌10min，降温至-5℃～5℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼用无水乙醇搅洗，抽滤，收集滤饼，干燥，收率78％，纯度99.8％。

比较例1鲁拉西酮的制备

向反应罐中加入10L N-甲基吡咯烷酮，依次加入1.0kg式(I)化合物、0.5kg式(II)化合物和1.0kg碳酸钾，加热至110℃保温反应，中控反应液，结果显示，反应30h后原料转化完全，冷却降至室温，加入15L碳酸钾溶液，加毕，趁热抽滤，收集滤饼，得鲁拉西酮粗品0.79kg。向鲁拉西酮粗品中加入6L甲苯，加热升温至60℃～70℃，待固体溶解，用碳酸钾溶液洗涤，静置分层，收集有机相。加入20L无水乙醇，加热升温至70℃～80℃，保温搅拌10min，降温至-5℃～5℃，保温搅拌2h，抽滤，滤饼用无水乙醇搅洗，抽滤，收集滤饼，干燥，收率74％，纯度96％。

比较例2鲁拉西酮的制备

向反应罐中加入14L甲苯，依次加入1.0kg式(I)化合物、0.5kg式(II)化合物和300μm-400μm1.0kg碳酸铯，加热回流24h。冷却降至室温，加入碳酸钾水溶液，萃取分液，收集上层，加入20L无水乙醇，升温回流，搅拌使固体全部溶解，降温至10℃～20℃，保温搅拌6h，抽滤，滤饼用无水乙醇搅洗，抽滤，收集滤饼，干燥，收率66％，纯度94％。

比较例3鲁拉西酮的制备

向反应罐中加入14L甲苯，依次加入1.0kg式(I)化合物、0.5kg式(II)化合物和100-200μm1.0kg碳酸铯，加热回流24h。冷却降至室温，加入碳酸钾水溶液，萃取分液，收集上层，加入20L无水乙醇，升温回流，搅拌使固体全部溶解，降温至10℃～20℃，保温搅拌6h，抽滤，滤饼用无水乙醇搅洗，抽滤，收集滤饼，干燥，收率72％，纯度95％。

Claims (10)

1.一种鲁拉西酮制备方法，其特征在于反应方程式如下：

式(I)化合物与式(II)化合物在有机溶剂A及催化剂A的作用下反应，经弱碱溶液淬灭得鲁拉西酮粗品。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂A选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺或其混合，优选N-甲基吡咯烷酮；所述催化剂A为碳酸铯；所述弱碱溶液选自碳酸铯溶液、碳酸钾溶液或碳酸钠溶液，优选碳酸钾溶液。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述催化剂A粒径为75μm-400μm，优选100μm-200μm。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述式(I)：式(II)：催化剂A的摩尔比为0.8-1.5：0.8-1.5：1.0-1.8，优选0.8-1.1：1.0-1.3：1.0-1.3。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述弱碱溶液与有机溶剂A的体积比为0.5-2.0：1，优选0.8-1.1：1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于进一步包含将鲁拉西酮粗品重结晶的步骤，其中重结晶溶剂选自与水不互溶的有机溶剂B及有机溶剂C的混合；所述有机溶剂B选自甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷，优选甲苯；有机溶剂C选自甲醇、乙醇、异丙醇、异丙醚或正庚烷。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂B与鲁拉西酮粗品的体积质量比为2-5：1，单位为ml/g；有机溶剂B与有机溶剂C的体积比为2-5：5-15。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于式(I)的制备如下：

式(III)化合物与式(IV)化合物在有机溶剂D、碱及催化剂B的作用下反应，反应完全后加入有机溶剂E，析出固体，洗涤、干燥得式(I)；其中所述有机溶剂D及E选自N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯或其混合溶液，优选N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚或其混合；所述碱选自三乙胺、碳酸钾或碳酸铯；所述催化剂B选自碘化钾、碘化铜或碘化钠。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述式(III)：式(IV)：碱：催化剂B的摩尔比为1：0.2-1.5：1.0-2.0：0.01-0.2，优选1：0.6-1.0：1.1～1.5：0.02-0.1。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述N-甲基吡咯烷酮与甲基叔丁基醚的体积比为1：1～3，优选1：2～2.5。