CN106946872A - 一种制备鲁拉西酮关键中间体的方法 - Google Patents

一种制备鲁拉西酮关键中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本明涉及一种制备盐酸鲁拉西酮关键中间体的方法，属于化合物合成技术领域。生成4，‑(1,2‑苯并异噻唑‑3‑基)‑(3aR，7aR)‑八氢螺‑(2H‑异吲哚‑2，1，‑哌嗪)甲磺酸盐时，以为4‑(1,2‑苯并异噻唑‑3‑基)‑1‑哌嗪原料，与(1R,2R)‑1,2‑双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷、碳酸钾在溶剂甲苯中反应的体系中加入了环糊精相转移催化剂，由于采用了环糊精作为相转移催化，解决了反应不完全问题，收率得到大幅度提高。

Description

一种制备鲁拉西酮关键中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种制备鲁拉西酮关键中间体的方法，属于化合物合成技术领域。
背景技术
盐酸鲁拉西酮(Lurasidone HCl，1)化学名：(3aR,4S,7R,7aS)-2-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮盐酸盐，是由日本Dainippon Sumitomo公司开发一种非典型抗精神病药物，2010年10月28日美国FDA批准上市，用于精神分裂症患者一线治疗，其商品名为Latuda。2013年7月又获批用于治疗成人双相抑郁症。鲁拉西酮(2)是盐酸鲁拉西酮的关键中间体。
鲁拉西酮(2)的合成方法文献报道不多，实用的主要分为五种。
方法一，美国专利(US 5532372A,1996-07-02)采用以4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪(3)为原料，与反式1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷在乙腈溶剂中反应经后处理得4，-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-(3a，7a)-八氢螺-(2H-异吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸盐，再与二环[2,2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺(6)反应和柱层析制得鲁拉西酮的混旋体，鲁拉西酮的混旋体经L-酒石酸拆分得2(收率35％)。该方法中间体要分离和柱层析，拆分收率低(35％)，因而总收率低，成本高，操作复杂，不适合工业化生产。
方法二，美国专利(US20110263847A1,2011-10-27)采用以3为原料，与(1R,2R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷(4)在甲苯溶剂中碳酸钾催化下反应得4，-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-(3aR，7aR)-八氢螺-(2H-异吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸盐(5)，化合物5不经分离直接再与化合物6在碳酸钾催化下反应制得化合物2，总收率93％。该方法收率高，操作简便，但经验证收率低，这可能与碳酸钾不溶解在甲苯溶剂中有关，使得反应不完全。
方法三，化工时刊，2013,27(5),5-14公开了采用以化合物3为原料，与化合物4在DMF溶剂中碳酸钾催化下反应和后处理分离得化合物5，再与化合物6在DMF溶剂中碳酸钾催化下反应制得化合物2，总收率51％。该方法收率较低，操作复杂，不适合工业化生产。
方法四，中国医药工业杂志，2015，46(6)，556-560公开了采用以化合物3为原料，与化合物4在乙腈溶剂中碳酸钾为碱下反应和后处理分离得化合物5，再与化合物6在DMF溶剂中碳酸钾为碱下反应制得化合物2，总收率57.4％。该方法收率较低，操作复杂，溶剂回收复杂，不适合工业化生产。
方法五、中国专利(CN 102731512B)用消旋体原料1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷、化合物3和化合物6为主要原料，得到鲁拉西酮的混旋体，然后经L-酒石酸拆分得化合物2(收率35％)。该方法拆分试剂消耗大，总收率低，成本高，不适合工业化生产。
发明内容
本发明解决的技术问题是：提出一种提高收率和纯度，更适合于工业化生产的制备盐酸鲁拉西酮关键中间体的方法。
为了解决上述技术问题，本发明提出的技术方案是：一种制备鲁拉西酮关键中间体的方法:
A、加入(1R,2R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷4、4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪3、无水碳酸钾、环糊精、甲苯，回流反应，HPLC归一化法检测原料(1R,2R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷4小于0.5％，反应结束，得含4，-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-(3aR，7aR)-八氢螺-(2H-异吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸盐5的反应液直接用于下步反应；
B、将在上含4，-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-(3aR，7aR)-八氢螺-(2H-异吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸盐5反应液中，加入二环[2,2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺6、无水碳酸钾、水，回流反应，反应结束，加水，搅拌，静止分层，油层用1％盐酸调PH＝4.5-5.5，水洗，油层减压浓缩至快干，加异丙醇重结晶，得白色固体鲁拉西酮2，含量99.5％。
优选的，所述步骤A中：化合物3和化合物4的摩尔比为0.7～1.7:1,无水碳酸钾和化合物4的摩尔比为0.8～1.2:1，环糊精和化合物4的摩尔比为0.01～0.05:1，甲苯和化合物4的摩尔比为20～30:1，步骤B中：化合物6与化合物4的摩尔比为0.7～1.7:1，无水碳酸钾和化合物4的摩尔比为0.8～1.2:1。
优选的，所述步骤A中回流反应时间为2～8h。
优选的，所述步骤B中回流反应时间为6～12h。
有益效果：
1、生成化合物5时，以化合物3为原料，与化合物4、碳酸钾在溶剂甲苯中反应的体系中加入了环糊精相转移催化剂，由于采用了环糊精作为相转移催化，解决了反应不完全问题，收率得到大幅度提高。
2、反应结束，得到含产品的反应液不需要进行处理直接用于下步反应。
3、现有技术中的收率不足60％，我们大大提高了总收率达90％以上，且操作简便，易于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
化合物1的合成路线如下所示：
4，-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-(3aR，7aR)-八氢螺-(2H-异吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸盐(5)的合成：在反应瓶中，加入化合物4(30.0g)、化合物3(20g)、无水碳酸钾(12g)、环糊精(0.6g)、甲苯(200ml)，回流反应4h，HPLC归一化法检测(检测条件：柱Shim-pack VP-ODSC18 150mm*4.6mm/5um、流动相乙腈:磷酸缓冲液＝80；20、波长230nm、流速1.0ml/min)原料化合物4小于0.5％，反应结束，得含产品的反应液直接用于下步反应。
鲁拉西酮(2)的合成：将在上含化合物5反应液的反应瓶中，加入化合物6(18.1g)、无水碳酸钾(15.2g)、水(1ml),回流反应10h，反应结束，加水(300ml)，搅拌，静止分层，油层用1％盐酸调pH＝4.5-5.5，水(200ml)洗，油层减压浓缩至快干，加异丙醇重结晶，得白色固体2(45.8g,93％),含量99.5％(HPLC归一化法，检测条件同上)。Mp125.5～126.5℃。
盐酸鲁拉西酮(1)的合成：在反应瓶中，加入化合物2(24.7g)、异丙醇(222ml),加热溶解，于65-75℃，滴加3.8％盐酸(48g,0.05mol),滴完，保温0.5h，冷却到5-10℃，过滤、烘干得白固晶体化合物1(23.4g,90％)，含量99.6％(HPLC归一化法，检测条件同上)。Mp266～267℃。
实施例2
4，-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-(3aR，7aR)-八氢螺-(2H-异吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸盐(5)的合成：在反应瓶中，加入化合物4(30.0g)、化合物3(30g)、无水碳酸钾(18g)、环糊精(0.6g)、甲苯(240ml)，回流反应6h，HPLC归一化法检测原料化合物4小于0.5％，反应结束，得含产品的反应液直接用于下步反应。
鲁拉西酮(2)的合成：将在上含化合物5反应液的反应瓶中，加入化合物6(18.1g)、无水碳酸钾(15.2g)、水(1ml),回流反应10h，反应结束，加水(300ml)，搅拌，静止分层，油层用1％盐酸调pH＝4.5，水(200ml)洗，油层减压浓缩至快干，加异丙醇重结晶，得白色固体2(44.8g,91％),含量99.5％(HPLC归一化法，检测条件同上)。Mp125.5～126.5℃。
盐酸鲁拉西酮(1)的合成：在反应瓶中，加入化合物2(24.7g)、异丙醇(222ml),加热溶解，于65-75℃，滴加3.8％盐酸(48g,0.05mol),滴完，保温0.5h，冷却到5-10℃，过滤、烘干得白固晶体化合物1(23.7g,91％)，含量99.6％(HPLC归一化法，检测条件同上)mp 266～267℃。
实施例3
4，-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-(3aR，7aR)-八氢螺-(2H-异吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸盐(5)的合成：在反应瓶中，加入化合物4(30.0g)、化合物3(35g)、无水碳酸钾(20g)、环糊精(0.6g)、甲苯(240ml)，回流反应6h，HPLC归一化法检测原料化合物4小于0.5％，反应结束，得含产品的反应液直接用于下步反应。
鲁拉西酮(2)的合成：将在上含化合物5反应液的反应瓶中，加入6(18.1g)、无水碳酸钾(15.2g)、水(1ml),回流反应10h，反应结束，加水(300ml)，搅拌，静止分层，油层用5％盐酸调pH＝5.5，水(200ml)洗，油层减压浓缩至快干，加异丙醇重结晶，得白色固体2(46.3g,95％),含量99.5％(HPLC归一化法，检测条件同上)。Mp125.5～126.5℃。
盐酸鲁拉西酮(1)的合成：在反应瓶中，加入化合物2(24.7g)、异丙醇(222ml),加热溶解，于65-75℃，滴加3.8％盐酸(48g,0.05mol),滴完，保温0.5h，冷却到5-10℃，过滤、烘干得白固晶体化合物1(24.2g,93％)，含量99.6％(HPLC归一化法，检测条件同上)mp 266～267℃。
对比例
4，-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-(3aR，7aR)-八氢螺-(2H-异吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸盐(5)的合成：在反应瓶中，加入化合物4(30.0g)、化合物3(35g)、无水碳酸钾(20g)、甲苯(240ml)，回流反应6h，HPLC归一化法检测原料化合物4大于20％，反应结束，得含产品的反应液直接用于下步反应。
鲁拉西酮(2)的合成：将在上含化合物5反应液的反应瓶中，加入化合物6(18.1g)、无水碳酸钾(15.2g)、水(1ml),回流反应10h，反应结束，加水(300ml)，搅拌，静止分层，油层用5％盐酸调pH＝5.5，水(200ml)洗，油层减压浓缩至快干，加异丙醇重结晶，得白色固体化合物2(28.3g,58％),含量99.5％(HPLC归一化法，检测条件同上)。Mp125.5～126.5℃。
盐酸鲁拉西酮(1)的合成：在反应瓶中，加入化合物2(24.7g)、异丙醇(222ml),加热溶解，于65-75℃，滴加3.8％盐酸(48g,0.05mol),滴完，保温0.5h，冷却到5-10℃，过滤、烘干得白固晶体化合物1(24.2g,93％)，含量99.6％(HPLC归一化法，检测条件同上)mp 266～267℃。
本发明的不局限于上述实施例所述的具体技术方案，凡采用等同替换形成的技术方案均为本发明要求的保护范围。

Claims (4)

1.一种制备鲁拉西酮关键中间体的方法，其特征在于:
A、加入(1R,2R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷4、4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪3、无水碳酸钾、环糊精、甲苯，回流反应，HPLC归一化法检测原料(1R,2R)-1,2-双(甲磺酰基氧基甲基)环己烷4小于0.5％，反应结束，得含4，-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-(3aR，7aR)-八氢螺-(2H-异吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸盐5的反应液直接用于下步反应；
B、将在上含4，-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-(3aR，7aR)-八氢螺-(2H-异吲哚-2，1，-哌嗪)甲磺酸盐5反应液中，加入二环[2,2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺6、无水碳酸钾、水，回流反应，反应结束，加水，搅拌，静止分层，油层用1％盐酸调PH＝4.5-5.5，水洗，油层减压浓缩至快干，加异丙醇重结晶，得白色固体鲁拉西酮2，含量99.5％。
2.根据权利要求1所述的制备鲁拉西酮关键中间体的方法，其特征在于:所述步骤A中：化合物3和化合物4的摩尔比为0.7～1.7:1,无水碳酸钾和化合物4的摩尔比为0.8～1.2:1，环糊精和化合物4的摩尔比为0.01～0.05:1，甲苯和化合物4的摩尔比为20～30:1，步骤B中：化合物6与化合物4的摩尔比为0.7～1.7:1，无水碳酸钾和化合物4的摩尔比为0.8～1.2:1。
3.根据权利要求1所述的制备鲁拉西酮关键中间体的方法，其特征在于:所述步骤A中回流反应时间为2～8h。
4.根据权利要求1所述的制备鲁拉西酮关键中间体的方法，其特征在于:所述步骤B中回流反应时间为6～12h。
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