CN113214243A - 一种盐酸鲁拉西酮的合成方法 - Google Patents
一种盐酸鲁拉西酮的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113214243A CN113214243A CN202110568562.6A CN202110568562A CN113214243A CN 113214243 A CN113214243 A CN 113214243A CN 202110568562 A CN202110568562 A CN 202110568562A CN 113214243 A CN113214243 A CN 113214243A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- lurasidone
- lurasidone hydrochloride
- formula
- steps
- synthesizing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，包括以下步骤：A．如式Ⅰ所示的环己烷二甲醇磺酸酯、如式Ⅱ所示的苯并异噻唑哌嗪、碳酸钾、甲苯反应生成如式Ⅲ所示的中间产物；B．如式Ⅲ所示的中间产物与如式Ⅳ所示的降冰片二甲酰亚胺、碳酸钾、水反应生成如式Ⅴ所示的鲁拉西酮；C．鲁拉西酮成盐反应得到盐酸鲁拉西酮。本发明的盐酸鲁拉西酮的合成方法安全环保，反应收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备盐酸鲁拉西酮的工艺方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
盐酸鲁拉西酮(lurasidone hydrochloride，商品名为Latuda)是由日本住友制药公司开发的具有双重作用的新型抗精神病药物。它对5-HT2A受体和多巴胺D2受体均具有高度亲和力，对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效。结构式如下：
现有的合成盐酸鲁拉西酮的方法是环己二甲基二甲磺酸酯和3-哌嗪基-1,2-苯并异噻唑反应生成季铵盐中间体，再与降冰片二甲酰亚胺反应生成鲁拉西酮粗品，然后成盐得到盐酸鲁拉西酮。这种方法，缩合反应时必须使用四丁基溴化铵、冠醚类、吲哚类的相转移催化剂。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，提供一种安全环保，反应收率高的盐酸鲁拉西酮的合成方法。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，包括以下步骤：
A.如式Ⅰ所示的环己烷二甲醇磺酸酯、如式Ⅱ所示的苯并异噻唑哌嗪、碳酸钾、甲苯反应生成如式Ⅲ所示的中间产物，反应式如下：
B.如式Ⅲ所示的中间产物与如式Ⅳ所示的降冰片二甲酰亚胺、碳酸钾、水反应生成如式Ⅴ所示的鲁拉西酮，反应式如下：
C.鲁拉西酮成盐反应得到盐酸鲁拉西酮。
上述水的质量是所述环己烷二甲醇磺酸酯质量的8％至12％。
上述环己烷二甲醇磺酸酯与所述苯并异噻唑哌嗪的摩尔比为1:1～1.2。
上述步骤A和步骤B中，所述环己烷二甲醇磺酸酯与所述碳酸钾的摩尔比均为1:2～2.2。
上述甲苯的质量是所述环己烷二甲醇磺酸酯质量的10倍至15倍。
上述环己烷二甲醇磺酸酯与所述降冰片二甲酰亚胺的摩尔比为1:1～1.2。
上述步骤A中，搅拌，升温至回流，保持回流12小时至14小时。
上述步骤B中，降温至60℃至70℃加入反应物，保持回流11小时至13小时，降温至60℃至70℃，加入水，搅拌20分钟至40分钟，静置分层，取有机相加入水洗涤，搅拌20分钟至40分钟，静置分层，取有机相减压浓缩至无甲苯，加入异丙醇，升温至回流，保持20分钟至40分钟，降温结晶，离心，得到鲁拉西酮精制品。
上述步骤C中，鲁拉西酮精制品与异丙醇加入反应釜中，搅拌，升温至全部溶解后，降温，滴加稀盐酸溶液，滴加完毕后，降温至5℃至15℃，保持搅拌1小时至3小时，离心，得到成品。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种采用上述盐酸鲁拉西酮的合成方法所制得的盐酸鲁拉西酮。
本发明具有积极的效果：本发明的盐酸鲁拉西酮的合成方法中的中间产物是以季胺盐的形式存在，而反应的有机溶剂是甲苯，因此是固液两相反应，需要使用相转移催化剂，本发明通过长期的摸索发现使用适量的水即可作为相转移催化剂替代相关文献报道的四丁基溴化铵、冠醚类、吲哚类的相转移催化剂。水做相转移催化剂成本低，取材方便，且后处理简单便捷，安全环保，最重要的是还可以提高5％至10％的反应收率，对于工业化生产具有极为重要的意义。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。
实施例1
本实施例的一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，包括以下步骤：
步骤A.300g的如式Ⅰ所示的环己烷二甲醇磺酸酯、220g的如式Ⅱ所示的苯并异噻唑哌嗪、239g的碳酸钾、3000g的甲苯加入反应釜中，搅拌，升温至回流，保持回流13小时。生成如式Ⅲ所示的中间产物，反应式如下：
步骤B.如式Ⅲ所示的中间产物与如式Ⅳ所示的反应生成如式Ⅴ所示的鲁拉西酮，中间产物降温至65℃，加入166g的降冰片二甲酰亚胺、239g的碳酸钾、30g的水，保持回流12小时，降温至65℃，加入1000g的水，搅拌30分钟，静置分层，取有机相加入1000g的水洗涤，搅拌30分钟，静置分层，取有机相减压浓缩至无甲苯，加入3000g的异丙醇，升温至回流，保持30分钟，降温结晶，离心，得到鲁拉西酮精制品。反应式如下：
步骤C.鲁拉西酮精制品与3000g的异丙醇加入反应釜中，搅拌，升温至全部溶解后，降温，滴加浓度为3.6％的稀盐酸溶液，滴加完毕后，降温至10℃，保持搅拌2小时，离心，得到盐酸鲁拉西酮成品。HPLC含量>95％，收率93％。
实施例2
本实施例的一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，包括以下步骤：
步骤A.300g的如式Ⅰ所示的环己烷二甲醇磺酸酯、230g的如式Ⅱ所示的苯并异噻唑哌嗪、250g的碳酸钾、4000g的甲苯加入反应釜中，搅拌，升温至回流，保持回流13小时。生成如式Ⅲ所示的中间产物。
步骤B.如式Ⅲ所示的中间产物与如式Ⅳ所示的反应生成如式Ⅴ所示的鲁拉西酮，中间产物降温至60℃，加入170g的降冰片二甲酰亚胺、250g的碳酸钾、33g的水，保持回流12小时，降温至60℃，加入1000g的水，搅拌40分钟，静置分层，取有机相加入1000g的水洗涤，搅拌40分钟，静置分层，取有机相减压浓缩至无甲苯，加入3000g的异丙醇，升温至回流，保持40分钟，降温结晶，离心，得到鲁拉西酮精制品。
步骤C.鲁拉西酮精制品与3000g的异丙醇加入反应釜中，搅拌，升温至全部溶解后，降温，滴加浓度为3.6％的稀盐酸溶液，滴加完毕后，降温至8℃，保持搅拌1.5小时，离心，得到盐酸鲁拉西酮成品。HPLC含量>95％，收率94％。
实施例3
本实施例的一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，包括以下步骤：
步骤A.300g的如式Ⅰ所示的环己烷二甲醇磺酸酯、220g的如式Ⅱ所示的苯并异噻唑哌嗪、240g的碳酸钾、3500g的甲苯加入反应釜中，搅拌，升温至回流，保持回流13小时。生成如式Ⅲ所示的中间产物。
步骤B.如式Ⅲ所示的中间产物与如式Ⅳ所示的反应生成如式Ⅴ所示的鲁拉西酮，中间产物降温至70℃，加入168g的降冰片二甲酰亚胺、240g的碳酸钾、28g的水，保持回流12小时，降温至70℃，加入1000g的水，搅拌25分钟，静置分层，取有机相加入1000g的水洗涤，搅拌25分钟，静置分层，取有机相减压浓缩至无甲苯，加入3000g的异丙醇，升温至回流，保持25分钟，降温结晶，离心，得到鲁拉西酮精制品。
步骤C.鲁拉西酮精制品与3000g的异丙醇加入反应釜中，搅拌，升温至全部溶解后，降温，滴加浓度为3.6％的稀盐酸溶液，滴加完毕后，降温至11℃，保持搅拌2.5小时，离心，得到盐酸鲁拉西酮成品。HPLC含量>95％，收率94％。
本发明中所用试剂如无特殊说明浓度均为化学纯。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
A.如式Ⅰ所示的环己烷二甲醇磺酸酯、如式Ⅱ所示的苯并异噻唑哌嗪、碳酸钾、甲苯反应生成如式Ⅲ所示的中间产物，反应式如下：
B.如式Ⅲ所示的中间产物与如式Ⅳ所示的降冰片二甲酰亚胺、碳酸钾、水反应生成如式Ⅴ所示的鲁拉西酮，反应式如下：
C.鲁拉西酮成盐反应得到盐酸鲁拉西酮。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，其特征在于：所述水的质量是所述环己烷二甲醇磺酸酯质量的8％至12％。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，其特征在于：所述环己烷二甲醇磺酸酯与所述苯并异噻唑哌嗪的摩尔比为1:1～1.2。
4.根据权利要求2所述的一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，其特征在于：所述步骤A和步骤B中，所述环己烷二甲醇磺酸酯与所述碳酸钾的摩尔比均为1:2～2.2。
5.根据权利要求2所述的一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，其特征在于：所述甲苯的质量是所述环己烷二甲醇磺酸酯质量的10倍至15倍。
6.根据权利要求2所述的一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，其特征在于：所述环己烷二甲醇磺酸酯与所述降冰片二甲酰亚胺的摩尔比为1:1～1.2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，其特征在于：所述步骤A中，反应物搅拌，升温至回流，保持回流12小时至14小时。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，其特征在于：所述步骤B中，降温至60℃至70℃加入反应物，保持回流11小时至13小时，降温至60℃至70℃，加入水，搅拌20分钟至40分钟，静置分层，取有机相加入水洗涤，搅拌20分钟至40分钟，静置分层，取有机相减压浓缩至无甲苯，加入异丙醇，升温至回流，保持20分钟至40分钟，降温结晶，离心，得到鲁拉西酮精制品。
9.根据权利要求8所述的一种盐酸鲁拉西酮的合成方法，其特征在于：所述步骤C中鲁拉西酮精制品与异丙醇加入反应釜中，搅拌，升温至全部溶解后，降温，滴加稀盐酸溶液，滴加完毕后，降温至5℃至15℃，保持搅拌1小时至3小时，离心，得到成品。
10.一种采用如权利要求1所述的盐酸鲁拉西酮的合成方法所制得的盐酸鲁拉西酮。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110568562.6A CN113214243A (zh) | 2017-11-28 | 2017-11-28 | 一种盐酸鲁拉西酮的合成方法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110568562.6A CN113214243A (zh) | 2017-11-28 | 2017-11-28 | 一种盐酸鲁拉西酮的合成方法 |
| CN201711218629.3A CN107936007B (zh) | 2017-11-28 | 2017-11-28 | 一种盐酸鲁拉西酮的合成方法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711218629.3A Division CN107936007B (zh) | 2017-11-28 | 2017-11-28 | 一种盐酸鲁拉西酮的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113214243A true CN113214243A (zh) | 2021-08-06 |
Family
ID=61950343
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110568562.6A Pending CN113214243A (zh) | 2017-11-28 | 2017-11-28 | 一种盐酸鲁拉西酮的合成方法 |
| CN201711218629.3A Active CN107936007B (zh) | 2017-11-28 | 2017-11-28 | 一种盐酸鲁拉西酮的合成方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711218629.3A Active CN107936007B (zh) | 2017-11-28 | 2017-11-28 | 一种盐酸鲁拉西酮的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN113214243A (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20240124437A1 (en) * | 2021-03-31 | 2024-04-18 | Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd. | Injectable lurasidone suspension and preparation method therefor |
| CN115073444A (zh) * | 2022-08-05 | 2022-09-20 | 山东科源制药股份有限公司 | 一种盐酸鲁拉西酮环氧杂质的精制去除方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110263847A1 (en) * | 2010-04-26 | 2011-10-27 | Dainippon Sumitomo Pharma Co, Ltd. | Process of a quaternary ammonium salt |
| CN106946872A (zh) * | 2017-03-20 | 2017-07-14 | 常州工程职业技术学院 | 一种制备鲁拉西酮关键中间体的方法 |
-
2017
- 2017-11-28 CN CN202110568562.6A patent/CN113214243A/zh active Pending
- 2017-11-28 CN CN201711218629.3A patent/CN107936007B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110263847A1 (en) * | 2010-04-26 | 2011-10-27 | Dainippon Sumitomo Pharma Co, Ltd. | Process of a quaternary ammonium salt |
| CN106946872A (zh) * | 2017-03-20 | 2017-07-14 | 常州工程职业技术学院 | 一种制备鲁拉西酮关键中间体的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107936007B (zh) | 2021-05-25 |
| CN107936007A (zh) | 2018-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1215394A (en) | Process for the preparation of propargyl-amines | |
| CN107936007B (zh) | 一种盐酸鲁拉西酮的合成方法 | |
| CN111116441B (zh) | 一种含有磺酸基的硫叶立德的合成方法及其应用 | |
| CN109574959A (zh) | 一种硫胺化1,4-萘醌化合物及其制备方法 | |
| CN102731342A (zh) | 一种制备亚胺的方法 | |
| CN109705006B (zh) | 一种二芳基硫醚类化合物及其制备方法 | |
| CN111320545A (zh) | 对\间硝基苯甲醛的微通道反应工艺 | |
| CN108276300B (zh) | 一种以羧基为导向基制备联苯型三芳胺类化合物的方法、中间体及其制备方法 | |
| CN108586273B (zh) | 一种盐酸普萘洛尔的制备方法 | |
| CN114853648B (zh) | 一种nbs促进硫醚c-s键断裂制备非对称二硫醚的方法 | |
| CN106083772A (zh) | 一种合成呋虫胺的方法 | |
| CN112321576B (zh) | 一种异氰尿酸三缩水甘油酯的制备方法 | |
| CN110845371B (zh) | 一种常压下合成邻磺酸苯甲醛的方法 | |
| CN111018782B (zh) | 9-氨基吖啶及其衍生物的制备方法 | |
| CN113999171A (zh) | 一种高含量双吡啶硫酮的合成方法 | |
| CN108546233B (zh) | 一种通过半导体光催化c-h活化制备芳基胺的方法 | |
| CN114644602A (zh) | 二氢异噁唑类化合物的制备方法 | |
| US10933409B2 (en) | Transition metal complex containing sulfonamide or amide group for olefin metathesis reaction and application thereof | |
| CN101417963B (zh) | 一种制备n-甲基苯胺基甲酰氯的方法 | |
| CN108689894B (zh) | 一种绿色高转化数的亚砜化合物的合成方法 | |
| CN110845504A (zh) | 合成赞布替尼的新方法 | |
| CN112939796B (zh) | 2,2＇-双（三氟甲基）-4,4＇-二氨基联苯的合成方法 | |
| CN116283829B (zh) | 一种具有噻二唑和咪唑结构的共晶体及其制备方法和应用 | |
| CN109289914A (zh) | 邻甲基苯胺基锂在催化亚胺和硼烷硼氢化反应中的应用 | |
| CN112028834B (zh) | 一种阿贝西利的中间体的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210806 |