CN114853648B - 一种nbs促进硫醚c-s键断裂制备非对称二硫醚的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及精细化工技术领域，公开一种NBS促进硫醚C‑S键断裂制备非对称二硫醚的方法。具体步骤：以硫醚和对称的二硫醚为原料，NBS为重要添加剂，在乙腈中25摄氏度反应2小时，即可得到目标产物非对称二硫醚衍生物。此方法操作简便、反应条件温和、原料易得、底物官能团兼容性好同时避免使用具有难闻气味的硫醇和昂贵过渡金属催化剂，即可一步高效地合成各种不同的非对称二硫醚衍生物，具有潜在的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于精细化工领域，涉及一种NBS促进硫醚C-S键断裂制备非对称二硫醚的方法。
背景技术
非对称二硫醚是一类重要的含硫有机化合物，广泛存在于各类具有药物活性的天然产物、药物、食品和材料中，参见Organic Letters,2021,23,3167。具有复杂三维结构的蛋白质的多功能性也依赖于S-S键的构建，参见Nature Communication,2020,11,4170。
目前利用C-S键断裂方法制备非对称二硫醚如下：利用过渡金属催化剂实现二硫烷基化合物C-S键断裂并与亲核试剂反应得到非对称二硫醚，该类反应的缺陷主要在于使用金属催化剂，不符合绿色环保的特点。在先前的工作中，我们发现利用氟化试剂NFSI(N-氟代双苯磺酰胺)可以实现硫醚化合物C-S键并与对称二硫醚反应制备非对称二硫醚，但是该策略存在一些局限性：反应温度较高(80摄氏度)，硫醚底物只能为3-甲硫基-N-苯基丙酰胺，且收率不高(国际申请号：PCT/CN2021/075467；中国专利授权号：ZL202010674270.6)。
本方法使用硫醚和对称的二硫醚化合物为原料，NBS(N-溴代丁二酰亚胺)为添加剂一步构建非对称二硫醚，该反应底物范围宽、官能团兼容性好、反应温和、收率高，是一种高效地合成非对称二硫醚衍生物新方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种高效的非对称二硫醚衍生物的合成方法。
本发明所涉及合成非对称二硫醚衍生物步骤如下：将NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、硫醚A和对称的二硫醚B加入含有反应溶剂的封管中并进行反应，反应结束后依次进行反应液浓缩和柱层析分离，即可获得目标产物非对称二硫醚衍生物。
进一步，硫醚A的结构通式为
其中R为CH3-、CH3(CH2)4-、i-Bu-、Bn-、-CH2CN、-CH2COOH、-CH2COOMe和
中的一种。
进一步，对称的二硫醚B的结构通式为
R1为4-MeO-Ph-,2-MeO-Ph-、3-NO2-Ph-、t-Bu-、Cy-中的一种。
本发明的反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环或二氯乙烷作为优选，本发明中体系的反应溶剂为乙腈。
本发明中反应体系的硫醚A的浓度为0.1摩尔/升。
本发明中NBS、硫醚A和对称的二硫醚B的摩尔比为1.0：1.0：2.0。
本发明中所述的反应温度为25摄氏度。
本发明中所述的反应时间为0.5～5小时，优选2小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明通过NBS促进硫醚C-S键断裂并生成硫醚，此方法操作简便、反应条件温和、原料易得、底物官能团兼容性好同时避免使用具有难闻气味的硫醇和昂贵过渡金属催化剂，即可一步高效地合成各种不同的非对称二硫醚衍生物，具有潜在的应用价值。
具体实施方式
下面的实施例将有助于说明本发明，但是不局限其范围。
具体实施例1：非对称二硫醚衍生物的合成通法：在25mL的封管中依次加入乙腈(2mL)、硫醚A(0.2mmol)、对称的二硫醚B(0.4mmol)和NBS(0.2mmol)，反应温度控制在25摄氏度，并且剧烈搅拌反应2小时。反应结束后依次进行反应液浓缩和柱层析分离，即可获得非对称二硫醚衍生物。
1.反应涉及的方程式如下：
2.具体的实施例如下：按照上述实验条件，合成了一系列非对称二硫醚，其结构和收率如表1所示：
其中表1原料中的对称二硫醚B1-5可以直接购买；硫醚A1和A6可以直接购买，其它硫醚A2-5和A7通过糠基硫醇和相应的碘化物在NaH和DMF下制备得到(参考文献：J.Am.Chem.Soc.2021,143,5022-5037)
具体实施例2，对比实验(不添加NBS)：在25mL的封管中依次加入乙腈(2mL)、硫醚A1(0.2mmol)和对称的二硫醚B1(0.4mmol)，反应温度控制在25摄氏度，并且剧烈搅拌反应2小时。反应结束后依次进行反应液浓缩和柱层析分离，无法分离得到非对称二硫醚衍生物C1。
具体实施例3，对比实验(不同反应溶剂筛选)：在25mL的封管中依次加入不同反应溶剂(2mL)、硫醚A1(0.2mmol)，对称的二硫醚B1(0.4mmol)和NBS(0.2mmol)，反应温度控制在25摄氏度，并且剧烈搅拌反应2小时。反应结束后依次进行反应液浓缩和柱层析分离，具体情况如下：使用MeCN为溶剂目标产物C1的收率85％；使用THF为溶剂目标产物C1的收率16％；使用DCM为溶剂目标产物C1的收率40％；使用1,4-Dioxane为溶剂目标产物C1的收率23％；使用DCE为溶剂目标产物C1的收率50％。此外，使用DMF或DMSO为溶剂无法分离得到非对称二硫醚衍生物C1。
具体实施例3，对比实验(NBS量的筛选)：在25mL的封管中依次加入乙腈(2mL)、硫醚A1(0.2mmol)，对称的二硫醚B1(0.4mmol)和不同量的NBS(0.1mmol,0.2mmol和0.3mmol)，反应温度控制在25摄氏度，并且剧烈搅拌反应2小时。反应结束后依次进行反应液浓缩和柱层析分离，具体情况如下：使用NBS(0.1mmol)，目标产物C1的收率75％；使用NBS(0.2mmol)，目标产物C1的收率85％；使用NBS(0.3mmol)，目标产物C1的收率78％。
具体实施例4，对比实验(与专利ZL202010674270.6对比)：在25mL的封管中依次加入乙腈(2mL)、硫醚3-甲硫基-N-苯基丙酰胺(0.2mmol)，二苯二硫醚(0.4mmol)和NBS(0.2mmol)，反应温度控制在25摄氏度，并且剧烈搅拌反应2小时。反应结束后依次进行反应液浓缩和柱层析分离，无法分离得到目标产物。
因为在该反应条件下，硫醚A的结构决定了反应的进行，糠基硫醚能够进行，而其它硫醚结构如3-甲硫基-N-苯基丙酰胺则不能反应。
以上描述了本发明的可选实施方案，以教导本领域技术人员如何实施和再现本发明。为了教导本发明方案，已经对一些常规技术方面进行了简化和省去。本领域技术人员应该理解源自这方面的变型，均在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种NBS促进硫醚C-S键断裂制备非对称二硫醚的方法，其特征在于：将NBS、硫醚A和对称的二硫醚B加入乙腈反应溶剂中，在25摄氏度反应，结束反应后经分离纯化，得所述非对称二硫醚衍生物；
所述硫醚A的结构通式为
对称的二硫醚B的结构通式为
非对称二硫醚衍生物的结构通式为
其中R为CH3-、CH3(CH2)4-、i-Bu-、Bn-、-CH2CN、-CH2COOH、-CH2COOMe和
中的一种；R1为4-MeO-Ph-,2-MeO-Ph-、3-NO2-Ph-、t-Bu-、环己基中的一种。
2.根据权利要求1所述的NBS促进硫醚C-S键断裂制备非对称二硫醚的方法，其特征在于，所述结束反应后进行减压蒸馏，柱层析分离以及收集目标产物。
3.如权利要求1所述的NBS促进硫醚C-S键断裂制备非对称二硫醚的方法，其特征在于：反应时间为0.5～5小时。
4.如权利要求3所述的NBS促进硫醚C-S键断裂制备非对称二硫醚的方法，其特征在于：反应时间为2小时。
5.如权利要求1所述的NBS促进硫醚C-S键断裂制备非对称二硫醚的方法，其特征在于：反应体系的硫醚A的浓度为0.1摩尔/升。
6.如权利要求1所述的NBS促进硫醚C-S键断裂制备非对称二硫醚的方法，其特征在于：NBS、硫醚A和对称的二硫醚B的摩尔比为1.0～3.0：2.0：4.0。
7.如权利要求6所述的NBS促进硫醚C-S键断裂制备非对称二硫醚的方法，其特征在于：NBS、硫醚A和对称的二硫醚B的摩尔比为1.0：1.0：2.0。
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Application publication date: 20220805 Assignee: Lianyungang Yujie Software Technology Co.,Ltd. Assignor: CHANGZHOU University Contract record no.: X2023980049260 Denomination of invention: A method for preparing asymmetric disulfides by promoting C-S bond cleavage of sulfide with NBS Granted publication date: 20230321 License type: Common License Record date: 20231203 |
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