CN113372287B - 1-苯基-5-巯基四氮唑的高效制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及医药类有机化合物的合成领域，更为具体的说是涉及1‑苯基‑5巯基四氮唑的高效制备方法。该方法以1‑苯基‑5羟基四氮唑为起始原料，经两次反应制备得到目标产物1‑苯基‑5‑巯基四氮唑。在无需加入催化剂的条件下合成目标产物，本发明具有工艺简单，容易操作，成本低，收率高(达90％以上)的优点，是一种适合于大规模工业化生产的制备方法。

Description

1-苯基-5-巯基四氮唑的高效制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及医药类有机化合物的合成领域，更为具体的说是涉及1-苯基-5巯基四氮唑的高效制备方法。
背景技术
他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。作为一种降脂药，目前常用的他汀类药物有：辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等。
1-苯基-5-巯基四氮唑是他汀类药物制备过程中的一种重要中间体。
1-苯基-5-巯基四氮唑，又名5-巯基-1-苯基四氮唑，CAS号是86-93-1，其结构式如下：
Figure BDA0003147167310000011
目前，现有技术中制备1-苯基-5-巯基四氮唑的方法主要有两种：一种是ActaCiencia Indica,Chemistry,34(4),651-656,2008和中国专利CN104098522A报道的：用二硫化碳和苯胺为原料，经过加成、甲基化、合成酸解来制备目标产物，总收率为90％，但这种方法制备工艺操作步骤多，过程中用到的二硫化碳会分解产生有毒的硫化物烟气，对人体健康危害大；另一种方法是中国专利CN108947922B、CN111187275A、PCT专利WO2020238369A1均报道过的：由硫代异氰酸苯酯与叠氮化钠反应而得，采用这一技术路线，需要用到硫代异氰酸苯酯，该原料不仅有毒、可燃，且具有强刺激性，操作安全性差。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的1-苯基-5巯基四氮唑的制备方法，以期可以在不使用有毒可燃的硫代异氰酸苯酯的情况下，提供一种简易的、符合工业化生产需要的、高效的制备方法。
该制备方法的具体方案如下：
以化合物b为原料，经硫代试剂硫代反应后得到目标化合物a，其反应方程式为：
Figure BDA0003147167310000021
其中R为苯基、苄基或C0-4的烷基。
进一步优选地，所述硫代试剂为硫脲或者硫氢化钠中的一种，优选为硫脲。
优选地，所述化合物b与硫代试剂的摩尔比为1：(0.5～3)，进一步优选地，所述化合物b与硫代试剂的摩尔比为1：1。
同时，在本发明中还公开具体的反应步骤为：首先将化合物b与乙醇、硫代试剂、蒸馏水混合，然后通入氮气，回流反应一段时间后，加入NaOH水溶液，再次回流反应一段时间，反应产物经后处理得到目标化合物a。
进一步优选地，所述的后处理步骤包括稀释、酸化、萃取、清洗、干燥、减压蒸馏。
优选地，第一次回流反应的时间为2～10h，优选为3h；再次回流反应的时间为2～20h，优选为4h。
进一步优选地，化合物b与NaOH的投料摩尔比为1：(0.7～2.5)，优选为1:1.5，其中NaOH水溶液的摩尔浓度为0.8～4N，优选为2N。
进一步优选地，后处理优选以下任意一个或者多个条件：
a.酸化所用试剂为盐酸或硫酸，优选为盐酸；
b.萃取所用试剂为乙酸乙酯或二氯甲烷，优选为二氯甲烷；
c.干燥剂为无水硫酸镁、无水硫酸铜、无水高氯酸镁或无水硫酸钠，优选为无水硫酸钠。
优选地，化合物b与乙醇和蒸馏水的摩尔比为1：(7～18)：(1～4)，优选为1:10:2。
进一步地，在本发明中还公开了所述化合物b由化合物c与缚酸剂的混合溶液与化合物d制备而成，反应方程式如下：
Figure BDA0003147167310000031
其中R为苯基、苄基或C0-4的烷基。
进一步优选地，所述缚酸剂为三乙胺或吡啶，优选为三乙胺。
进一步优选地，所述化合物c、缚酸剂的投料摩尔比为1：(1.5-3.5)，其中优选地，所述化合物c、缚酸剂的投料摩尔比为1：2.2。
同时，在本发明中还具体公开了该反应的具体步骤为：以化合物c、二氯甲烷、缚酸剂配制混合液，将式d结构化合物/二氯甲烷溶液加入到混合液中，控制温度并持续搅拌，使原料反应，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取除去少量有机杂质；经后处理，得到纯化后的化合物b。
进一步优选地，所述后处理包括洗涤、干燥、减压浓缩、重结晶纯化。
优选地，所述温度为20～50℃，优选45℃。
进一步优选地，所述后处理优选以下任意一个或者多个条件：
a.干燥用干燥剂为无水硫酸镁、无水硫酸铜、无水高氯酸镁或无水硫酸钠，优选为无水硫酸镁。
作为一种优选的技术方案，所述式d结构化合物/二氯甲烷溶液中溶质与溶剂的摩尔比为1：(0.8～2.5)，优选为1:1.6。
作为一种优选的技术方案，混合液中化合物c、二氯甲烷的投料摩尔比为1：(3～5.5)，优选为1:4.7。
进一步优选地，所述C0-4的烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基中的一种。
采用本发明所公开的技术方案，达到的技术效果如下：
1、无需使用有毒的危险品硫代异氰酸苯酯，对人体健康的危害小；
2、该制备方法工艺简单，容易操作，成本低，收率高，无需催化剂参与，是一种适合于大规模工业化生产的制备方法。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
实施例1
实施例1-1化合物b-1的制备
反应化学式为：
Figure BDA0003147167310000041
将化合物d-1(即对甲苯磺酰氯，1.9g，10mmol)/二氯甲烷(1mL,16mmol)溶液加入到化合物c(即1-苯基-5-羟基四氮唑，1.6g，10mmol)、二氯甲烷(3mL,47mmol)、三乙胺(3mL,22mmol)的混合液中，45℃持续搅拌，待反应完全后，加入5mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次(每次5mL)除去少量有机杂质；用饱和氯化钠(5mL)清洗有机物，用无水硫酸镁对有机物进行干燥，在减压条件下浓缩有机提取物，对产品进行重结晶以提纯，即得化合物b-1。此步收率为99.1％。
实施例1-2目标化合物a(1-苯基-5-巯基四氮唑)的制备
反应化学式为：
Figure BDA0003147167310000042
在反应烧瓶中加入化合物b-1(1.59g，5mmol)、乙醇(2.9mL，50mmol)、硫脲(0.38g，5mmol)和蒸馏水(0.18g，10mmol)，通入氮气，使反应混合物回流3h，加入2N NaOH的水溶液3.75mL，再次回流4h；加4mL水稀释反应液，加入3N HCl对反应液进行酸化，用二氯甲烷萃取三次(每次5mL)以去除有机物的副产物，用饱和氯化钠清洗，用无水硫酸钠干燥，最后减压蒸馏，制得化合物a。总收率为90.2％。
实施例2
实施例2-1化合物b-2的制备
Figure BDA0003147167310000051
将化合物d-2(即甲基磺酰氯，0.77mL，10mmol)/二氯甲烷(1.6mL,25mmol)溶液加入到化合物c(即1-苯基-5-羟基四氮唑，1.6g，10mmol)、二氯甲烷(3.5mL,55mmol)、吡啶(2.8mL,35mmol)的混合液中，50℃持续搅拌，加入10mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次(每次10mL)除去少量有机杂质；用饱和碳酸氢钠(5mL)清洗有机物，用无水硫酸钠对有机物进行干燥，在减压条件下浓缩有机提取物，对产品进行重结晶以提纯，即得化合物b-2。此步收率为98.6％。
实施例2-2化合物a(1-苯基-5-巯基四氮唑)的制备
Figure BDA0003147167310000052
在反应烧瓶中加入化合物b-2(1.2g，5mmol)、乙醇(5.25mL，90mmol)、硫氢化钠(0.84g，15mmol)和蒸馏水(0.36g，20mmol)，烧瓶装有冷凝器和氮气入口，使反应混合物回流10h，加入4N NaOH的水溶液3.125mL，再次回流20h；加10mL水稀释反应液，加入3N HCl对反应液进行酸化，用乙酸乙酯萃取三次(每次10mL)以去除有机物的副产物，用饱和氯化钠清洗，用无水硫酸镁干燥，最后减压蒸馏，制得化合物a。总收率为82.6％。
实施例3
实施例3-1化合物b-3的制备
Figure BDA0003147167310000061
将化合物d-3(即异丙基磺酰氯，1.4g，10mmol)/二氯甲烷(0.51mL,8mmol)溶液加入到化合物c(即1-苯基-5-羟基四氮唑，1.6g，10mmol)、二氯甲烷(1.9mL,30mmol)、三乙胺(2.1mL,15mmol)的混合液中，20℃持续搅拌，加入5mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次(每次5mL)除去少量有机杂质；用饱和氯化钠(5mL)清洗有机物，用无水硫酸镁对有机物进行干燥，在减压条件下浓缩有机提取物，对产品进行重结晶以提纯，即得化合物b-3。此步收率为95.2％。
实施例3-2化合物a(1-苯基-5-巯基四氮唑)的制备
Figure BDA0003147167310000062
在反应烧瓶中加入化合物b-3(1.4g，5mmol)、乙醇(2mL，35mmol)、硫脲(0.2g，2.5mmol)和蒸馏水(0.09g，5mmol)，烧瓶装有冷凝器和氮气入口，使反应混合物回流2h，加入1N NaOH的水溶液3.5mL，再次回流3h；加5mL水稀释反应液，加入3N HCl对反应液进行酸化，用二氯甲烷萃取三次(每次5mL)以去除有机物的副产物，用饱和氯化钠清洗，用无水硫酸钠干燥，最后减压蒸馏，制得化合物a。总收率为85.7％。
实施例4
实施例4-1化合物b-1的制备
反应化学式为：
Figure BDA0003147167310000071
将化合物d-1(即对甲苯磺酰氯，1.9g，10mmol)/二氯甲烷(1mL,16mmol)溶液加入到化合物c(即1-苯基-5-羟基四氮唑，1.6g，10mmol)、二氯甲烷(3mL,47mmol)、三乙胺(3mL,22mmol)的混合液中，25℃持续搅拌，待反应完全后，加入5mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次(每次5mL)除去少量有机杂质；用饱和氯化钠(5mL)清洗有机物，用无水硫酸镁对有机物进行干燥，在减压条件下浓缩有机提取物，对产品进行重结晶以提纯，即得化合物b-1。此步收率为85.2％。
实施例4-2目标化合物a(1-苯基-5-巯基四氮唑)的制备
反应化学式为：
Figure BDA0003147167310000072
在反应烧瓶中加入化合物b-1(1.59g，5mmol)、乙醇(2.9mL，50mmol)、硫脲(0.38g，5mmol)和蒸馏水(0.18g，10mmol)，通入氮气，使反应混合物回流3h，加入2N NaOH的水溶液3.75mL，再次回流4h；加4mL水稀释反应液，加入3N HCl对反应液进行酸化，用二氯甲烷萃取三次(每次5mL)以去除有机物的副产物，用饱和氯化钠清洗，用无水硫酸钠干燥，最后减压蒸馏，制得化合物a。总收率为80.5％。
实施例5
实施例5-1化合物b-1的制备
反应化学式为：
Figure BDA0003147167310000081
将化合物d-1(即对甲苯磺酰氯，1.9g，10mmol)/二氯甲烷(1mL,16mmol)溶液加入到化合物c(即1-苯基-5-羟基四氮唑，1.6g，10mmol)、二氯甲烷(3mL,47mmol)、三乙胺(3mL,22mmol)的混合液中，50℃持续搅拌，待反应完全后，加入5mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次(每次5mL)除去少量有机杂质；用饱和氯化钠(5mL)清洗有机物，用无水硫酸镁对有机物进行干燥，在减压条件下浓缩有机提取物，对产品进行重结晶以提纯，即得化合物b-1。此步收率为96.4％。
实施例5-2目标化合物a(1-苯基-5-巯基四氮唑)的制备
反应化学式为：
Figure BDA0003147167310000082
在反应烧瓶中加入化合物b-1(1.59g，5mmol)、乙醇(2.9mL，50mmol)、硫脲(0.38g，5mmol)和蒸馏水(0.18g，10mmol)，通入氮气，使反应混合物回流3h，加入2N NaOH的水溶液3.75mL，再次回流4h；加4mL水稀释反应液，加入3N HCl对反应液进行酸化，用二氯甲烷萃取三次(每次5mL)以去除有机物的副产物，用饱和氯化钠清洗，用无水硫酸钠干燥，最后减压蒸馏，制得化合物a。总收率为87.8％。
以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (32)

1.1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于：该方法是以化合物b为原料，经硫代试剂反应后得到目标化合物a，其反应方程式为：
Figure FDA0003947045510000011
其中R为苯基、对甲苯基或C0-4的烷基；
具体的反应步骤为：首先将化合物b与乙醇、硫代试剂、蒸馏水混合，然后通入氮气，回流反应一段时间后，加入NaOH水溶液，再次回流反应一段时间，反应产物经后处理得到目标化合物a，所述硫代试剂为硫脲或者硫氢化钠中的一种。
2.根据权利要求1所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于：所述C0-4的烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基中的一种。
3.根据权利要求1所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于：所述硫代试剂为硫脲。
4.根据权利要求1所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于：所述化合物b与硫代试剂的摩尔比为1：(0.5～3)。
5.根据权利要求4所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于：所述化合物b与硫代试剂的摩尔比为1：1。
6.根据权利要求1所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于：第一次回流反应的时间为2～10h；再次回流反应的时间为2～20h。
7.根据权利要求1或6所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于：第一次回流反应的时间为3h。
8.根据权利要求1或6所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于：再次回流反应的时间为4h。
9.根据权利要求1所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于：化合物b与NaOH的投料摩尔比为1：(0.7～2.5)，其中NaOH水溶液的摩尔浓度为0.8～4N。
10.根据权利要求1所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于：化合物b与NaOH的投料摩尔比为1:1.5。
11.根据权利要求9或10所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于：NaOH水溶液的摩尔浓度为2N。
12.根据权利要求1所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于：化合物b与乙醇和蒸馏水的摩尔比为1：(7～18)：(1～4)。
13.根据权利要求1所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于：化合物b与乙醇和蒸馏水的摩尔比为1:10:2。
14.根据权利要求1所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于：所述的后处理步骤包括稀释、酸化、萃取、清洗、干燥、减压蒸馏。
15.根据权利要求14所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于，后处理为以下任意一个或者多个条件：
a.酸化所用试剂为盐酸或硫酸；
b.萃取所用试剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；
c.干燥剂为无水硫酸镁、无水硫酸铜、无水高氯酸镁或无水硫酸钠。
16.根据权利要求14所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于，后处理为以下任意一个或者多个条件：
a.酸化所用试剂为盐酸；
b.萃取所用试剂为二氯甲烷；
c.干燥剂为无水硫酸钠。
17.根据权利要求1所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于，所述化合物b由化合物c与缚酸剂的混合溶液与化合物d制备而成，反应方程式如下：
Figure FDA0003947045510000021
其中R为苯基、对甲苯基或C0-4的烷基。
18.根据权利要求17所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于，所述C0-4的烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基中的一种。
19.根据权利要求17所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂为三乙胺或吡啶。
20.根据权利要求19所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂为三乙胺。
21.根据权利要求17所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于，所述化合物c、缚酸剂的投料摩尔比为1：(1.5-3.5)。
22.根据权利要求19所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于，所述化合物c、缚酸剂的投料摩尔比为1：2.2。
23.根据权利要求17所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于，以化合物c、二氯甲烷、缚酸剂配制混合液，将式d结构化合物/二氯甲烷溶液加入到混合液中，控制温度并持续搅拌，使原料反应，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取除去少量有机杂质；经后处理，得到纯化后的化合物b。
24.根据权利要求23所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于，所述温度为20～50℃。
25.根据权利要求23所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于，所述温度45℃。
26.根据权利要求23所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于，所述式d结构化合物/二氯甲烷溶液中溶质与溶剂的摩尔比为1：(0.8～2.5)。
27.根据权利要求23所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于，所述式d结构化合物/二氯甲烷溶液中溶质与溶剂的摩尔比为1:1.6。
28.根据权利要求23所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于，混合液中化合物c、二氯甲烷的投料摩尔比为1：(3～5.5)。
29.根据权利要求23所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于，混合液中化合物c、二氯甲烷的投料摩尔比为1:4.7。
30.根据权利要求17所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于，所述后处理包括洗涤、干燥、减压浓缩、重结晶纯化。
31.根据权利要求30所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于，干燥用干燥剂为无水硫酸镁、无水硫酸铜、无水高氯酸镁或无水硫酸钠。
32.根据权利要求30所述的1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法，其特征在于，干燥用干燥剂为无水硫酸镁。
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