CN113387897B - 一种利用光催化合成氯氮平的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用光催化合成氯氮平的方法，该方法以4‑氯‑2‑异氰‑N‑苯基苯胺为原料，与1‑氯‑4‑甲基哌嗪在光催化作用下，碱性条件下反应。相对于现有技术，本发明使用了绿色无污染的LED灯光为能源，体现了环境友好的可持续发展理念。本发明合成路线短，操作简单，产物产率高，反应条件绿色温和，易于实施，便于实现工业化。
Description
技术领域
本发明公开了一种利用光催化合成氯氮平的方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
氯氮平是临床常用的治疗精神疾病的药物，它对精神分裂症的阳性或阴性症状都有较好的疗效，且锥体外系副作用小。
氯氮平的核心骨架是二氮
七元环，其构建一般需要多步反应及比较苛刻的实验条件。最成熟的合成路线是：2,5-二氯硝基苯和邻氨基苯甲酸在铜催化下发生Ullmann缩合反应，再利用连二亚硫酸钠还原硝基、在加热条件下脱水缩合形成七元环内酰胺，最后经三氯氧磷氯代和N-甲基哌嗪亲核取代后得到氯氮平。该路线除需要使用剧毒试剂三氯氧磷外，其中的四步反应还需要进行加热回流。氯氮平目前的合成工艺，一般反应步骤较长，操作繁琐，所用原料繁多，原子利用率低，与绿色发展理念背道而驰，在工业生产上受到了很大的限制。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术问题，提供一种利用光催化合成氯氮平的方法。该方法通过底物的合理设计，利用异氰插入的自由基加成串联环化反应一步合成氯氮平。该方法采用的原料制备简单、催化剂廉价易得、反应步骤少，收率高，同时反应条件绿色温和，操作简单，容易实现工业化。
本发明的目的是通过以下方式实现的：
一种利用光催化合成氯氮平的方法，以4-氯-2-异氰-N-苯基苯胺为原料，将其与1-氯-4-甲基哌嗪在光催化作用下，碱性条件下反应。
反应过程如下所示：
优选上述4-氯-2-异氰-N-苯基苯胺与1-氯4-甲基哌嗪的摩尔比为为1:2～1:4。优选反应温度为20～60℃，反应时间为12～18小时。
优选所采用的光催化剂是Ru(bpy)3Cl2·6H2O、fac-Ir(ppy)3、Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6或Acr+MesClO4 -，其摩尔比用量为4-氯-2-异氰-N-苯基苯胺的0.5％～5％；进一步优选摩尔比用量为4-氯-2-异氰-N-苯基苯胺的0.5％～2％。发明人考查了一系列光催化剂，包括各种过渡金属配合物光催化剂和非金属有机光催化剂，通过大量的实验筛选得到采用Ru(bpy)3Cl2·6H2O、fac-Ir(ppy)3、Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6或Acr+MesClO4 -作催化剂时，反应产率高，且经过综合评价，这几种催化剂已经商品化，廉价易得。
优选所采用的碱为三乙胺、三苯胺、N,N-二异丙基胺或N,N-二环己基甲胺，碱与4-氯-2-异氰-N-苯基苯胺的摩尔比为2:1。碱的用量低于此比例，产率明显降低；但是增加碱的用量，并不能提高产率，反而容易造成物料浪费，增加成本。
优选光催化采用的可见光源为5W蓝色LED灯。优选反应时候采用氮气保护，所采用的溶剂为乙腈。
上述反应结束后，采用水淬灭反应，萃取、减压浓缩后分离。优选萃取使用的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。优选分离采用的分离方法为柱层析或重结晶。
上述合成氯氮平的方法具体包括以下步骤：
氮气保护条件下，将4-氯-2-异氰-N-苯基苯胺，1-氯-4-甲基哌嗪，光催化剂，碱在乙腈中进行反应，在可见光照射下反应，反应结束后，采用水淬灭反应，萃取、减压浓缩、分离得到氯氮平。
在本发明方法中，可见光光照引发了反应的进行，且光催化剂、碱以及氮气保护条件缺一不可，否则无氯氮平产物生成，或者产率明显降低。
与现有技术比较本发明的有益效果：
相对于现有技术，本发明方法具有以下优点：
1)在合成过程中使用了光催化的方法，相对于传统的高能耗的能源，本发明使用了绿色无污染的LED灯作为能源，体现了环境友好的可持续发展理念；
2)在合成过程中，避免了剧毒品三氯氧磷的使用，有效保护环境；
3)本发明合成路线短，操作简单，产物收率高达70％以上，环境友好，易于实施，适合工业化。
具体实施方式
下面结合具体实例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不限制本发明的范围，在阅读本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。
实施例1
氮气保护条件下，将4-氯-2-异氰-N-苯基苯胺(1.14g，5mmol)加入100mL反应瓶中，加入Ru(bpy)3Cl2·6H2O(37.5mg,0.05mol),1-氯-4-甲基哌嗪(1.34g，10mmol)，三苯胺(2.45g，10mmol)，30mL乙腈作为溶剂，在5W的蓝色LED灯照射下，20℃搅拌12小时，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，以柱层析分离得到淡黄色固体氯氮平1.27g，收率为78％，合成的氯氮平的结构检测数据如下：
m.p.180～182℃(reported m.p.181～183℃)；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.36(s,3H),2.52(br s,4H),3.49(br s,4H),4.91(s,1H),6.61(d,J＝8.1Hz,1H),6.82(d,J＝7.1Hz,2H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝1.5Hz,1H),7.24-7.30(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ46.2,47.3,55.1,120.1,120.2,123.1,123.2,123.5,126.8,129.1,130.4,131.8,140.5,141.9,152.8,162.9.HRMS(EI)m/z:Calcd for C18H19ClN4[M+1]326.1298；Found 326.1298.
实施例2
其余步骤与实施例1相同，不同之处在于：
4-氯-2-异氰-N-苯基苯胺与1-氯-4-甲基哌嗪的摩尔比为1:4，反应温度40℃，反应时间18小时。光催化剂是fac-Ir(ppy)3，其摩尔比用量为4-氯-2-异氰-N-苯基苯胺的2％，碱是三乙胺，收率为75％。
合成的氯氮平的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例3
其余步骤与实施例1相同，不同之处在于：
4-氯-2-异氰-N-苯基苯胺与1-氯-4-甲基哌嗪的摩尔比为1:3，反应温度60℃，反应时间15小时。光催化剂是Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6，其摩尔比用量为4-氯-2-异氰-N-苯基苯胺的0.5％，碱是N,N-二异丙基胺。萃取使用的有机溶剂为乙酸乙酯。收率为72％。
合成的氯氮平的结构检测数据，同实施例1基本相同。
实施例4
步骤与实施例1相同，不同之处在于：
光催化剂是Acr+MesClO4 -，碱是N,N-二环己基甲胺，以重结晶(乙醇为溶剂)的方法代替柱层析分离，收率为70％。
合成的氯氮平的结构检测数据，同实施例1基本相同。
对比例1
步骤与实施例1相同，不同之处在于：没有光照，结果产品收率为0，无氯氮平产物生成。
对比例2
步骤与实施例1相同，不同之处在于：没有加光催化剂，结果产品收率为0，无氯氮平产物生成。
对比例3
步骤与实施例1相同，不同之处在于：没有加碱，结果产品收率为0，无氯氮平产物生成。
对比例4
步骤与实施例1相同，不同之处在于：在空气氛围中反应，收率20％。
合成的氯氮平的结构检测数据，同实施例1基本相同。
对比例5
氮气保护条件下，将4-氯-2-异氰-N-苯基苯胺(1.14g，5mmol)加入100mL反应瓶中，加入Ru(bpy)3Cl2·6H2O(3.7mg，0.005mmol),1-氯-4-甲基哌嗪(1.34g，10mmol)，三苯胺(2.45g，10mmol)，30mL乙腈作为溶剂，在5W的蓝色LED灯照射下，15℃搅拌12小时，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，以柱层析分离得到淡黄色固体氯氮平0.52g，收率32％，合成的氯氮平的结构检测数据，同实施例1基本相同。
对比例6
氮气保护条件下，将4-氯-2-异氰-N-苯基苯胺(1.14g，5mmol)加入100mL反应瓶中，加入Eosin Y(34.6mg，0.05mmol),1-氯-4-甲基哌嗪(1.34g，10mmol)，三苯胺(2.45g，10mmol)，30mL乙腈作为溶剂，在5W的蓝色LED灯照射下，20℃搅拌12小时，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(60mL×3)、50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，以柱层析分离得到淡黄色固体氯氮平0.26g，收率为16％，合成的氯氮平的结构检测数据，同实施例1基本相同。
Claims (5)
1.一种利用光催化合成氯氮平的方法，其特征在于，以4-氯-2-异氰-N-苯基苯胺为原料，与1-氯-4-甲基哌嗪在光催化作用下碱性条件下反应，反应采用氮气保护；所采用的碱是三乙胺、三苯胺、N,N-二异丙基胺或N,N-二环己基甲胺，碱与4-氯-2-异氰-N-苯基苯胺的摩尔比为2:1；所述光催化采用的光催化剂是Ru(bpy)3Cl2·6H2O、fac-Ir(ppy)3、Ir(ppy)2(dtbbpy)PF6或Acr+MesClO4 -，其摩尔比用量为4-氯-2-异氰-N-苯基苯胺的0.5%~5%；所述4-氯-2-异氰-N-苯基苯胺与1-氯-4-甲基哌嗪的摩尔比为1:2~1:4，反应的温度为20~60℃，反应时间为12~18小时；所述光催化采用的可见光源为5W蓝色LED灯。
2.根据权利要求1所述的合成氯氮平的方法，其特征在于，所采用的溶剂为乙腈。
3.根据权利要求1所述的合成氯氮平的方法，其特征在于，反应结束后，采用水淬灭反应，萃取、减压浓缩后分离。
4.根据权利要求3所述的合成氯氮平的方法，其特征在于，所述萃取使用的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
5.根据权利要求3所述的合成氯氮平的方法，其特征在于，所述的分离采用的分离方法为柱层析或重结晶。
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