CN113372287A - 1-苯基-5-巯基四氮唑的高效制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域,特别是涉及医药类有机化合物的合成领域,更为具体的说是涉及1‑苯基‑5巯基四氮唑的高效制备方法。该方法以1‑苯基‑5羟基四氮唑为起始原料,经两次反应制备得到目标产物1‑苯基‑5‑巯基四氮唑。在无需加入催化剂的条件下合成目标产物,本发明具有工艺简单,容易操作,成本低,收率高(达90%以上)的优点,是一种适合于大规模工业化生产的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域,特别是涉及医药类有机化合物的合成领域,更为具体的说是涉及1-苯基-5巯基四氮唑的高效制备方法。
背景技术
他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。作为一种降脂药,目前常用的他汀类药物有:辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等。
1-苯基-5-巯基四氮唑是他汀类药物制备过程中的一种重要中间体。
1-苯基-5-巯基四氮唑,又名5-巯基-1-苯基四氮唑,CAS号是86-93-1,其结构式如下:
目前,现有技术中制备1-苯基-5-巯基四氮唑的方法主要有两种:一种是ActaCiencia Indica,Chemistry,34(4),651-656,2008和中国专利CN104098522A报道的:用二硫化碳和苯胺为原料,经过加成、甲基化、合成酸解来制备目标产物,总收率为90%,但这种方法制备工艺操作步骤多,过程中用到的二硫化碳会分解产生有毒的硫化物烟气,对人体健康危害大;另一种方法是中国专利CN108947922B、CN111187275A、PCT专利WO2020238369A1均报道过的:由硫代异氰酸苯酯与叠氮化钠反应而得,采用这一技术路线,需要用到硫代异氰酸苯酯,该原料不仅有毒、可燃,且具有强刺激性,操作安全性差。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的1-苯基-5巯基四氮唑的制备方法,以期可以在不使用有毒可燃的硫代异氰酸苯酯的情况下,提供一种简易的、符合工业化生产需要的、高效的制备方法。
该制备方法的具体方案如下:
以化合物b为原料,经硫代试剂硫代反应后得到目标化合物a,其反应方程式为:
其中R为苯基、苄基或C0-4的烷基。
进一步优选地,所述硫代试剂为硫脲或者硫氢化钠中的一种,优选为硫脲。
优选地,所述化合物b与硫代试剂的摩尔比为1:(0.5~3),进一步优选地,所述化合物b与硫代试剂的摩尔比为1:1。
同时,在本发明中还公开具体的反应步骤为:首先将化合物b与乙醇、硫代试剂、蒸馏水混合,然后通入氮气,回流反应一段时间后,加入NaOH水溶液,再次回流反应一段时间,反应产物经后处理得到目标化合物a。
进一步优选地,所述的后处理步骤包括稀释、酸化、萃取、清洗、干燥、减压蒸馏。
优选地,第一次回流反应的时间为2~10h,优选为3h;再次回流反应的时间为2~20h,优选为4h。
进一步优选地,化合物b与NaOH的投料摩尔比为1:(0.7~2.5),优选为1:1.5,其中NaOH水溶液的摩尔浓度为0.8~4N,优选为2N。
进一步优选地,后处理优选以下任意一个或者多个条件:
a.酸化所用试剂为盐酸或硫酸,优选为盐酸;
b.萃取所用试剂为乙酸乙酯或二氯甲烷,优选为二氯甲烷;
c.干燥剂为无水硫酸镁、无水硫酸铜、无水高氯酸镁或无水硫酸钠,优选为无水硫酸钠。
优选地,化合物b与乙醇和蒸馏水的摩尔比为1:(7~18):(1~4),优选为1:10:2。
进一步地,在本发明中还公开了所述化合物b由化合物c与缚酸剂的混合溶液与化合物d制备而成,反应方程式如下:
其中R为苯基、苄基或C0-4的烷基。
进一步优选地,所述缚酸剂为三乙胺或吡啶,优选为三乙胺。
进一步优选地,所述化合物c、缚酸剂的投料摩尔比为1:(1.5-3.5),其中优选地,所述化合物c、缚酸剂的投料摩尔比为1:2.2。
同时,在本发明中还具体公开了该反应的具体步骤为:以化合物c、二氯甲烷、缚酸剂配制混合液,将式d结构化合物/二氯甲烷溶液加入到混合液中,控制温度并持续搅拌,使原料反应,加入水淬灭反应,用二氯甲烷萃取除去少量有机杂质;经后处理,得到纯化后的化合物b。
进一步优选地,所述后处理包括洗涤、干燥、减压浓缩、重结晶纯化。
优选地,所述温度为20~50℃,优选45℃。
进一步优选地,所述后处理优选以下任意一个或者多个条件:
a.干燥用干燥剂为无水硫酸镁、无水硫酸铜、无水高氯酸镁或无水硫酸钠,优选为无水硫酸镁。
作为一种优选的技术方案,所述式d结构化合物/二氯甲烷溶液中溶质与溶剂的摩尔比为1:(0.8~2.5),优选为1:1.6。
作为一种优选的技术方案,混合液中化合物c、二氯甲烷的投料摩尔比为1:(3~5.5),优选为1:4.7。
进一步优选地,所述C0-4的烷基为甲基、乙基、异丙基或叔丁基中的一种。
采用本发明所公开的技术方案,达到的技术效果如下:
1、无需使用有毒的危险品硫代异氰酸苯酯,对人体健康的危害小;
2、该制备方法工艺简单,容易操作,成本低,收率高,无需催化剂参与,是一种适合于大规模工业化生产的制备方法。
具体实施方式
为了更好的理解本发明,下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
实施例1
实施例1-1化合物b-1的制备
反应化学式为:
将化合物d-1(即对甲苯磺酰氯,1.9g,10mmol)/二氯甲烷(1mL,16mmol)溶液加入到化合物c(即1-苯基-5-羟基四氮唑,1.6g,10mmol)、二氯甲烷(3mL,47mmol)、三乙胺(3mL,22mmol)的混合液中,45℃持续搅拌,待反应完全后,加入5mL水淬灭反应,用二氯甲烷萃取三次(每次5mL)除去少量有机杂质;用饱和氯化钠(5mL)清洗有机物,用无水硫酸镁对有机物进行干燥,在减压条件下浓缩有机提取物,对产品进行重结晶以提纯,即得化合物b-1。此步收率为99.1%。
实施例1-2目标化合物a(1-苯基-5-巯基四氮唑)的制备
反应化学式为:
在反应烧瓶中加入化合物b-1(1.59g,5mmol)、乙醇(2.9mL,50mmol)、硫脲(0.38g,5mmol)和蒸馏水(0.18g,10mmol),通入氮气,使反应混合物回流3h,加入2N NaOH的水溶液3.75mL,再次回流4h;加4mL水稀释反应液,加入3N HCl对反应液进行酸化,用二氯甲烷萃取三次(每次5mL)以去除有机物的副产物,用饱和氯化钠清洗,用无水硫酸钠干燥,最后减压蒸馏,制得化合物a。总收率为90.2%。
实施例2
实施例2-1化合物b-2的制备
将化合物d-2(即甲基磺酰氯,0.77mL,10mmol)/二氯甲烷(1.6mL,25mmol)溶液加入到化合物c(即1-苯基-5-羟基四氮唑,1.6g,10mmol)、二氯甲烷(3.5mL,55mmol)、吡啶(2.8mL,35mmol)的混合液中,50℃持续搅拌,加入10mL水淬灭反应,用二氯甲烷萃取三次(每次10mL)除去少量有机杂质;用饱和碳酸氢钠(5mL)清洗有机物,用无水硫酸钠对有机物进行干燥,在减压条件下浓缩有机提取物,对产品进行重结晶以提纯,即得化合物b-2。此步收率为98.6%。
实施例2-2化合物a(1-苯基-5-巯基四氮唑)的制备
在反应烧瓶中加入化合物b-2(1.2g,5mmol)、乙醇(5.25mL,90mmol)、硫氢化钠(0.84g,15mmol)和蒸馏水(0.36g,20mmol),烧瓶装有冷凝器和氮气入口,使反应混合物回流10h,加入4N NaOH的水溶液3.125mL,再次回流20h;加10mL水稀释反应液,加入3N HCl对反应液进行酸化,用乙酸乙酯萃取三次(每次10mL)以去除有机物的副产物,用饱和氯化钠清洗,用无水硫酸镁干燥,最后减压蒸馏,制得化合物a。总收率为82.6%。
实施例3
实施例3-1化合物b-3的制备
将化合物d-3(即异丙基磺酰氯,1.4g,10mmol)/二氯甲烷(0.51mL,8mmol)溶液加入到化合物c(即1-苯基-5-羟基四氮唑,1.6g,10mmol)、二氯甲烷(1.9mL,30mmol)、三乙胺(2.1mL,15mmol)的混合液中,20℃持续搅拌,加入5mL水淬灭反应,用二氯甲烷萃取三次(每次5mL)除去少量有机杂质;用饱和氯化钠(5mL)清洗有机物,用无水硫酸镁对有机物进行干燥,在减压条件下浓缩有机提取物,对产品进行重结晶以提纯,即得化合物b-3。此步收率为95.2%。
实施例3-2化合物a(1-苯基-5-巯基四氮唑)的制备
在反应烧瓶中加入化合物b-3(1.4g,5mmol)、乙醇(2mL,35mmol)、硫脲(0.2g,2.5mmol)和蒸馏水(0.09g,5mmol),烧瓶装有冷凝器和氮气入口,使反应混合物回流2h,加入1N NaOH的水溶液3.5mL,再次回流3h;加5mL水稀释反应液,加入3N HCl对反应液进行酸化,用二氯甲烷萃取三次(每次5mL)以去除有机物的副产物,用饱和氯化钠清洗,用无水硫酸钠干燥,最后减压蒸馏,制得化合物a。总收率为85.7%。
实施例4
实施例4-1化合物b-1的制备
反应化学式为:
将化合物d-1(即对甲苯磺酰氯,1.9g,10mmol)/二氯甲烷(1mL,16mmol)溶液加入到化合物c(即1-苯基-5-羟基四氮唑,1.6g,10mmol)、二氯甲烷(3mL,47mmol)、三乙胺(3mL,22mmol)的混合液中,25℃持续搅拌,待反应完全后,加入5mL水淬灭反应,用二氯甲烷萃取三次(每次5mL)除去少量有机杂质;用饱和氯化钠(5mL)清洗有机物,用无水硫酸镁对有机物进行干燥,在减压条件下浓缩有机提取物,对产品进行重结晶以提纯,即得化合物b-1。此步收率为85.2%。
实施例4-2目标化合物a(1-苯基-5-巯基四氮唑)的制备
反应化学式为:
在反应烧瓶中加入化合物b-1(1.59g,5mmol)、乙醇(2.9mL,50mmol)、硫脲(0.38g,5mmol)和蒸馏水(0.18g,10mmol),通入氮气,使反应混合物回流3h,加入2N NaOH的水溶液3.75mL,再次回流4h;加4mL水稀释反应液,加入3N HCl对反应液进行酸化,用二氯甲烷萃取三次(每次5mL)以去除有机物的副产物,用饱和氯化钠清洗,用无水硫酸钠干燥,最后减压蒸馏,制得化合物a。总收率为80.5%。
实施例5
实施例5-1化合物b-1的制备
反应化学式为:
将化合物d-1(即对甲苯磺酰氯,1.9g,10mmol)/二氯甲烷(1mL,16mmol)溶液加入到化合物c(即1-苯基-5-羟基四氮唑,1.6g,10mmol)、二氯甲烷(3mL,47mmol)、三乙胺(3mL,22mmol)的混合液中,50℃持续搅拌,待反应完全后,加入5mL水淬灭反应,用二氯甲烷萃取三次(每次5mL)除去少量有机杂质;用饱和氯化钠(5mL)清洗有机物,用无水硫酸镁对有机物进行干燥,在减压条件下浓缩有机提取物,对产品进行重结晶以提纯,即得化合物b-1。此步收率为96.4%。
实施例5-2目标化合物a(1-苯基-5-巯基四氮唑)的制备
反应化学式为:
在反应烧瓶中加入化合物b-1(1.59g,5mmol)、乙醇(2.9mL,50mmol)、硫脲(0.38g,5mmol)和蒸馏水(0.18g,10mmol),通入氮气,使反应混合物回流3h,加入2N NaOH的水溶液3.75mL,再次回流4h;加4mL水稀释反应液,加入3N HCl对反应液进行酸化,用二氯甲烷萃取三次(每次5mL)以去除有机物的副产物,用饱和氯化钠清洗,用无水硫酸钠干燥,最后减压蒸馏,制得化合物a。总收率为87.8%。
以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的1-苯基-5巯基四氮唑的高效制备方法,其特征在于:所述硫代试剂为硫脲或者硫氢化钠中的一种,优选为硫脲。
3.根据权利要求1所述的1-苯基-5巯基四氮唑的高效制备方法,其特征在于:所述化合物b与硫代试剂的摩尔比为1:(0.5~3),进一步优选地,所述化合物b与硫代试剂的摩尔比为1:1。
4.根据权利要求1所述的1-苯基-5巯基四氮唑的高效制备方法,其特征在于,具体的反应步骤为:首先将化合物b与乙醇、硫代试剂、蒸馏水混合,然后通入氮气,回流反应一段时间后,加入NaOH水溶液,再次回流反应一段时间,反应产物经后处理得到目标化合物a;
优选地,第一次回流反应的时间为2~10h,优选为3h;再次回流反应的时间为2~20h,优选为4h;
优选地,化合物b与NaOH的投料摩尔比为1:(0.7~2.5),优选为1:1.5,其中NaOH水溶液的摩尔浓度为0.8~4N,优选为2N;
优选地,化合物b与乙醇和蒸馏水的摩尔比为1:(7~18):(1~4),优选为1:10:2。
5.根据权利要求4所述的1-苯基-5巯基四氮唑的高效制备方法,其特征在于:所述的后处理步骤包括稀释、酸化、萃取、清洗、干燥、减压蒸馏;
进一步优选地,后处理优选以下任意一个或者多个条件:
a.酸化所用试剂为盐酸或硫酸,优选为盐酸;
b.萃取所用试剂为乙酸乙酯或二氯甲烷,优选为二氯甲烷;
c.干燥剂为无水硫酸镁、无水硫酸铜、无水高氯酸镁或无水硫酸钠,优选为无水硫酸钠。
7.根据权利要求6所述的1-苯基-5巯基四氮唑的高效制备方法,其特征在于:所述缚酸剂为三乙胺或吡啶,优选为三乙胺。
8.根据权利要求6所述的1-苯基-5巯基四氮唑的高效制备方法,其特征在于,所述化合物c、缚酸剂的投料摩尔比为1:(1.5-3.5),其中优选地,所述化合物c、缚酸剂的投料摩尔比为1:2.2。
9.根据权利要求6所述的1-苯基-5巯基四氮唑的高效制备方法,其特征在于,以化合物c、二氯甲烷、缚酸剂配制混合液,将式d结构化合物/二氯甲烷溶液加入到混合液中,控制温度并持续搅拌,使原料反应,加入水淬灭反应,用二氯甲烷萃取除去少量有机杂质;经后处理,得到纯化后的化合物b;
优选地,所述温度为20~50℃,优选45℃;
作为一种优选的技术方案,所述式d结构化合物/二氯甲烷溶液中溶质与溶剂的摩尔比为1:(0.8~2.5),优选为1:1.6;
作为一种优选的技术方案,混合液中化合物c、二氯甲烷的投料摩尔比为1:(3~5.5),优选为1:4.7。
10.根据权利要求6所述的1-苯基-5巯基四氮唑的高效制备方法,其特征在于,所述后处理包括洗涤、干燥、减压浓缩、重结晶纯化;
所述后处理优选以下任意一个或者多个条件:
a.干燥用干燥剂为无水硫酸镁、无水硫酸铜、无水高氯酸镁或无水硫酸钠,优选为无水硫酸镁。
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