CN114181121B - 一种1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其是一种1‑巯甲基环丙基乙酸的制备方法，其合成路线为以螺[2.3]己烯‑5‑酮为原料，经Baeyer‑Villiger氧化反应得到式2结构中间体γ‑内酯；再与硫脲反应得到目标化合物1‑巯甲基环丙基乙酸。本发明的制备方法路线短，成本低，操作简单，收率高，产物纯度高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体领域为一种1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法。
背景技术
孟鲁司特钠，处方药，由默沙东公司研发、生产，于1999年获得中国国家食品药品监督管理局批准正式上市。孟鲁司特钠是一种口服的白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯(CysLT1)受体，从而改善气道炎症，有效控制哮喘症状。化学名称是[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸钠，结构式如下：
通过该结构式分析可知，侧链部分的1-巯甲基环丙基乙酸或其衍生物是合成孟鲁司特钠的关键中间体。
1-巯甲基环丙基乙酸，CAS号为162515-68-6，其结构式为
专利EP641775公开了一种1-巯甲基环丙基乙酸的制备工艺：γ-内酯和硫代羧酸盐在极性溶剂中反应生成硫内酯，随后与水反应合成目标产物。具体路线如下所示：
该方法总收率高达88％，但从原料到目标产物需两步反应，且第一步反应完成后需要对中间体进行后处理，路线较长，处理过程较繁琐。
目前，用来制备1-巯甲基环丙基乙酸使用比较广泛的方法是中国专利CN105541786B报道的制备路线：1,1-环丙基二甲醇与2-卤代-1,1-二甲氧基乙烷在固体酸催化剂存在下进行缩醛交换反应得6-卤甲基-5,7-二氧杂螺[2.5]辛烷，再依次制备羟甲基环丙基乙酸甲酯、1-溴甲基环丙基乙酸甲酯、1-氰甲基环丙基乙酸甲酯、1-羟甲基环丙基乙腈、1-溴甲基环丙基乙腈、1-异硫脲甲基环丙基乙腈氢溴酸盐、1-巯基甲基环丙基乙酸。具体路线如下所示：
该工艺路线较长，且制备过程中需要先关环再开环，导致生成不必要的副产物，进一步降低了产品收率(52.5％)。
发明内容
本发明的目的在于解决现有制备工艺存在的工艺路线长、生产成本高、收率低等问题，提供一种1-巯甲基环丙基乙酸中间体的制备工艺，以实现孟鲁司特钠侧链中间体的大规模生产。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法，其合成路线如下，
具体地，操作步骤如下：
第一步反应：
将化合物3加入溶剂中，搅拌均匀配成溶液，在剧烈搅拌的同时，向该溶液中加入碳酸氢钠水溶液，并加入氧化剂与溶剂配成的溶液，保温反应。有机相洗涤、干燥，蒸出溶剂并将残余物分馏，得到化合物2。
其中，氧化剂为30％双氧水、过氧乙酸、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、三氟过氧乙酸其中的任一种，优选为MCPBA；
溶剂为三氟乙醇、水、二氯甲烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷；
其中，化合物3和氧化剂的投料摩尔比为1:0.5～3，可以但不限于1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.2、1:1.3、1：1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1：2.2、1:2.5、1:2.8、1:3，优选为1:1.3。
反应温度为0～50℃，可以但不限于0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃，优选为25℃。
反应时间是0.5～10h，可以但不限于0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、6h、7h、8h、9h、10h，优选为2h。
第二步反应：
向化合物2的HBr溶液中加入硫脲，加热回流搅拌，冷却至室温，用10mol/L NaOH调节pH至10，再加热回流搅拌，冷却至室温，用1mol/L HCl将pH调节至5；
用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，通过柱层析纯化得到目标产物——1-巯甲基环丙基乙酸。
其中，化合物2和HBr的投料摩尔比为1:0.5～1:8，可以但不局限于1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8，优选为1:2。
化合物2和硫脲的投料摩尔比为1:0.5～1:8，可以但不局限于1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5、1:7、1:7.5、1:8，优选为1:2。
反应总时间为24～72h，优选为48h。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法的反应条件简单、易操作，成本低；工艺路线短，简化了制备工艺步骤；本发明的制备方法收率高，产物纯度高，适用于大规模生产。
附图说明
图1为实施例1的目标产物的纯度测定HPLC色谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)
将化合物3(9.6g,0.1mol)加入DCM(150mL)中，搅拌均匀配成溶液，在剧烈搅拌的同时，向该溶液中加入0.7M碳酸氢钠水溶液(200mL)，并在25℃下加入MCPBA(32.0g，70％w/w，0.13mol)的DCM溶液，保温反应2h。有机相用1N NaOH(200mL)、水(200mL)洗涤并用硫酸镁干燥，蒸出溶剂并将残余物分馏，得到化合物2(收率96.4％)。
(2)
向化合物2(11.2g，0.1mol)的HBr(40.5g，0.2mol，40％)溶液中加入硫脲(15.2g，0.2mol)，加热回流搅拌24h，冷却至室温，用10mol/L NaOH调节pH至10，再加热回流搅拌24h，冷却至室温，用1mol/L HCl将pH调节至5。
用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，通过柱层析纯化得到目标产物。收率为88.2％，产物纯度为98.1％，如图1所示。
实施例2～14
按照实施例1的合成方法，仅分别改变第一步反应的投料比或其他条件，详见表1。
注：表中空白部分代表该条件与实施例1中的相同。
表1第一步反应采用不同的反应条件与实验结果
实施例15～20
按照实施例1的合成方法，仅分别改变第二步反应的投料比或其他条件，详见表2。
注：表中空白部分代表该条件与实施例1中的相同。
表2第二步反应采用不同的反应条件与实验结果
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (1)
1.一种1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法，其特征在于：其合成路线如下，
其中第一步反应的具体为，将化合物3加入溶剂中，搅拌均匀配成溶液，在剧烈搅拌的同时，向溶液中加入碳酸氢钠水溶液，并加入氧化剂与溶剂配成的溶液，保温反应；有机相洗涤、干燥，蒸出溶剂并将残余物分馏，得到化合物2；
所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸；所述溶剂为二氯甲烷；化合物3和氧化剂的投料摩尔比为1:1.3；反应温度为25℃；反应时间为2h；
其中第二步反应的具体为，向化合物2的HBr溶液中加入硫脲，加热回流搅拌，冷却，调节pH至10，再加热回流搅拌，冷却，将pH调节至5；随后经萃取、洗涤、干燥、浓缩、纯化处理，得到目标产物，即1-巯甲基环丙基乙酸；其中，化合物2和HBr的投料摩尔比为1:2；化合物2和硫脲的投料摩尔比为1:2；反应总时间为48h。
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-
2021
- 2021-12-08 CN CN202111492160.9A patent/CN114181121B/zh active Active
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