CN112094212A - 一种孟鲁司特钠侧链的制备方法 - Google Patents

一种孟鲁司特钠侧链的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112094212A
CN112094212A CN202010931712.0A CN202010931712A CN112094212A CN 112094212 A CN112094212 A CN 112094212A CN 202010931712 A CN202010931712 A CN 202010931712A CN 112094212 A CN112094212 A CN 112094212A
Authority
CN
China
Prior art keywords
side chain
montelukast sodium
mlm
acid
preparing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202010931712.0A
Other languages
English (en)
Inventor
陈本顺
叶金星
徐春涛
张凌怡
何义
张维冰
李大伟
程瑞华
庞小召
朱小亮
王欢
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suqian Shengji Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Suqian Shengji Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suqian Shengji Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Suqian Shengji Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN202010931712.0A priority Critical patent/CN112094212A/zh
Publication of CN112094212A publication Critical patent/CN112094212A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/26—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/02—Monothiocarboxylic acids
    • C07C327/16—Monothiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种孟鲁司特钠侧链的制备方法，并获得高品质的孟鲁司特钠侧链1‑(巯甲基)环丙基乙酸(MLM)。该工艺以1‑溴‑环丙基乙腈(MLM‑5)为原料，在碱性条件下，和硫代乙酸反应生成的苯甲酸(1‑乙腈基环丙基)甲硫醇酯(MLM‑6)，不用处理直接进行碱水解反应，得到产物1‑(巯甲基)环丙基乙酸(MLM)。该工艺操作简单，所用物料便宜，反应条件温和，废水氨氮低，易于生化，且产品收率和纯度得到了较大的提高。

Description

一种孟鲁司特钠侧链的制备方法
技术领域
本发明属于化工合成领域，具体涉及一种孟鲁司特钠侧链的制备方法。
背景技术
孟鲁司特钠(Montelukast Sodium)，化学名为[R-(E)-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基) 乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙基乙酸钠，其结构式如下：
Figure BSA0000217191980000011
孟鲁司特钠由美国默克公司研制，商品名为“顺尔宁”(Singulair)。1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市，同年4月和10月在英国和美国上市，2002年在中国上市。本商品为选择性白三烯D4受体拮抗剂，可与气道中的白三烯选择性的结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，具有广阔的应用前景。
通过对孟鲁司特钠的逆合成分析可知，合成孟鲁司特钠的关键中间体有侧链部分的1-(巯甲基)环丙基乙酸或其衍生物，和主链部分的2-[2-[3R-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基] 苯基]-3-羟基丙基]苯基]丙醇。1-(巯甲基)环丙基乙酸作为孟鲁司特钠的侧链的关键前提化合物，也是孟鲁司特钠的关键中间体，由于其较活泼，巯基易被氧化，合成难度较大，也一直是研究的重点和热点。
WO9518107和US5523477报道了一种利用亚硫酰氯先将1，1-环丙基二甲醇转化成相应的环状亚硫酸酯，再开环合成的1-(巯甲基)环丙基乙酸的改良方法，具体合成路线如下：
Figure BSA0000217191980000012
该方法副产物多，且分离困难，需要经多次水溶液萃取和溶剂转换，产品收率低，原子利用率差。
EP480717/US5270324中报道了五种制备1-(巯甲基)环丙基乙酸的方法，其中相对比较可行的一种方法是有1，1-环丙基二甲酸乙酯经还原得到1，1-环丙基二甲醇，再经多步转化制备1-(巯甲基)环丙基乙酸，具体合成路线如下：
Figure BSA0000217191980000021
该方法使用毒性搞得CH2N2，对于制药工业来说是不理想的，获得苯甲酰基保护的二醇选择性差，而且步骤多，总产率低，不适合用于大规模生产。
J.Org.Chem(1993，58(11)，3140-3147)报道了一种使用1，1-环丙基二甲醇为起始原料，经乙酸酐/吡啶进行单乙酰化，产物1-(巯甲基)环丙基乙酸甲酯的收率仅有28％，不适合工业化生产。
本发明立足于解决现有1-(巯甲基)环丙基乙酸制备方法生产成本高，中间体大多为液态，分离提纯步骤繁琐，不适于工业化缺陷，旨在开发一条新型的低成本、高收率、高纯度的1-(巯甲基)环丙基乙酸合成方法。
发明内容
一种孟鲁司特钠侧链的制备方法，所述的孟鲁司特钠侧链为1-(巯甲基)环丙基乙酸 (MLM)。其特征在于合成的化学反应式如下：
Figure BSA0000217191980000022
根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠侧链的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
步骤1：向反应釜里加入溶剂、1-溴环丙基乙腈(MLM-5)、无机碱1和硫代苯甲酸，氮气置换保护，搅拌升温，保温反应6小时；
步骤2：加入无机碱2水溶液，搅拌升温，保温反应8小时；
步骤3：降温至20℃左右，用酸调节pH值至3～4，加入乙酸乙酯萃取，有机层减压脱溶至干，加入异丙醇进行重结晶，再离心，烘干，得产品1-(巯甲基)环丙基乙酸(MLM)。
步骤1所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇，反应温度为30℃～50℃；步骤2的反应温度为60℃～90℃；步骤1、步骤2所述无机碱1和无机碱2为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；步骤3所述的酸为稀盐酸、稀硫酸、乙酸水溶液；所用MLM-5、无机碱1、无机碱2、硫代苯甲酸摩尔比为1∶(1.2～2.0)∶(1.2～2.0)∶(1.05～1.6)；溶剂的用量为MLM-5的质量的5～10倍。
本发明的有益效果：
本发明巧妙的使用硫代苯甲酸与1-溴环丙基乙腈进行取代反应，再碱解脱掉苯甲酰基，得到产品1-(巯甲基)环丙基乙酸，减少了反应步骤，提高了产品的总收率，适宜工业化规模生产孟鲁司特钠，同时降低孟鲁司特钠药物合成成本及销售价格，提高哮喘病治疗水平，加快国内医药卫生事业建设。
具体实施方式
所有的使用的试剂均为市售。
实施例1：
向反应瓶中加入50ml乙醇、10g(0.057mol)1-溴环丙基乙腈(MLM-5)、1.65g(0.069mol) 氢氧化锂和8.34g(0.060mol)硫代苯甲酸，氮气置换保护，搅拌升温至50℃，保温反应6 小时；加入33g 5％氢氧化锂水溶液，搅拌升温至60℃，保温反应8小时；降温至20℃左右，用稀盐酸调节pH值至3～4，加入乙酸乙酯萃取，有机层减压脱溶至干，加入异丙醇进行重结晶，再离心，烘干，得产品7.81g 1-(巯甲基)环丙基乙酸(MLM)，收率92.98％，HPLC： 99.35％。
实施例2：
向反应瓶中加入100ml甲醇、10g(0.057mol)1-溴环丙基乙腈(MLM-5)、4.59g(0.115mol) 氢氧化钠和12.7g(0.092mol)硫代苯甲酸，氮气置换保护，搅拌升温至30℃，保温反应6 小时；加入30.6g 15％氢氧化钠水溶液，搅拌升温至90℃，保温反应8小时；降温至20℃左右，用稀硫酸调节pH值至3～4，加入乙酸乙酯萃取，有机层减压脱溶至干，加入异丙醇进行重结晶，再离心，烘干，得产品7.84g 1-(巯甲基)环丙基乙酸(MLM)，收率93.33％，HPLC： 99.30％。
实施例3：
向反应瓶中加入80ml异丙醇、10g(0.057mol)1-溴环丙基乙腈(MLM-5)、4.84g(0.086mol) 氢氧化钾和10.4g(0.075mol)硫代苯甲酸，氮气置换保护，搅拌升温至40℃，保温反应6 小时；加入48.4g 10％氢氧化钾水溶液，搅拌升温至70℃，保温反应8小时；降温至20℃左右，用稀醋酸调节pH值至3～4，加入乙酸乙酯萃取，有机层减压脱溶至干，加入异丙醇进行重结晶，再离心，烘干，得产品7.79g 1-(巯甲基)环丙基乙酸(MLM)，收率92.73％，HPLC：99.32％。
实施例4：
向反应瓶中加入70ml叔丁醇、10g(0.057mol)1-溴环丙基乙腈(MLM-5)、1.95g(0.081mol) 氢氧化锂和9.69g(0.070mol)硫代苯甲酸，氮气置换保护，搅拌升温至45℃，保温反应6 小时；加入45g 12％氢氧化钾水溶液，搅拌升温至80℃，保温反应8小时；降温至20℃左右，用稀盐酸调节pH值至3～4，加入乙酸乙酯萃取，有机层减压脱溶至干，加入异丙醇进行重结晶，再离心，烘干，得产品7.75g 1-(巯甲基)环丙基乙酸(MLM)，收率92.26％，HPLC： 99.27％。
实施例5：
向反应瓶中加入70ml甲醇、10g(0.057mol)1-溴环丙基乙腈(MLM-5)、3.85g(0.096mol) 氢氧化钠和11.0g(0.080mol)硫代苯甲酸，氮气置换保护，搅拌升温至50℃，保温反应6 小时；加入30g 7％氢氧化锂水溶液，搅拌升温至65℃，保温反应8小时；降温至20℃左右，用稀醋酸调节pH值至3～4，加入乙酸乙酯萃取，有机层减压脱溶至干，加入异丙醇进行重结晶，再离心，烘干，得产品7.80g 1-(巯甲基)环丙基乙酸(MLM)，收率92.85％，HPLC： 99.39％。

Claims (9)

1.一种孟鲁司特钠侧链的制备方法，所述的孟鲁司特钠侧链为1-(巯甲基)环丙基乙酸(MLM)。其特征在于合成的化学反应式如下：
Figure FSA0000217191970000011
2.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠侧链的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
步骤1：向反应釜里加入溶剂、1-溴环丙基乙腈(MLM-5)、无机碱1和硫代苯甲酸，氮气置换保护，搅拌升温，保温反应6小时；
步骤2：加入无机碱2水溶液，搅拌升温，保温反应8小时；
步骤3：降温至20℃左右，用酸调节pH值至3～4，加入乙酸乙酯萃取，有机层减压脱溶至干，加入异丙醇进行重结晶，再离心，烘干，得产品1-(巯甲基)环丙基乙酸(MLM)。
3.根据权利要求2所述的一种孟鲁司特钠侧链的制备方法，其特征在于：步骤1所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇。
4.根据权利要求2所述的一种孟鲁司特钠侧链的制备方法，其特征在于：步骤1的反应温度为30℃～50℃。
5.根据权利要求2所述的一种孟鲁司特钠侧链的制备方法，其特征在于：步骤2的反应温度为60℃～90℃。
6.根据权利要求2所述的一种孟鲁司特钠侧链的制备方法，其特征在于：步骤1、步骤2所述无机碱1和无机碱2为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；步骤2所述无机碱2水溶液浓度为5％～15％。
7.根据权利要求2所述的一种孟鲁司特钠侧链的制备方法，其特征在于：步骤3所述的酸为稀盐酸、稀硫酸、乙酸水溶液。
8.根据权利要求2所述的一种孟鲁司特钠侧链的制备方法，其特征在于：所用MLM-5、无机碱1、无机碱2、硫代苯甲酸摩尔比为1∶(1.2～2.0)∶(1.2～2.0)∶(1.05～1.6)。
9.根据权利要求2所述的一种孟鲁司特钠侧链的制备方法，其特征在于：溶剂的用量为MLM-5的质量的5～10倍。
CN202010931712.0A 2020-09-07 2020-09-07 一种孟鲁司特钠侧链的制备方法 Pending CN112094212A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010931712.0A CN112094212A (zh) 2020-09-07 2020-09-07 一种孟鲁司特钠侧链的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010931712.0A CN112094212A (zh) 2020-09-07 2020-09-07 一种孟鲁司特钠侧链的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112094212A true CN112094212A (zh) 2020-12-18

Family

ID=73752152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010931712.0A Pending CN112094212A (zh) 2020-09-07 2020-09-07 一种孟鲁司特钠侧链的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112094212A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114591140A (zh) * 2022-03-24 2022-06-07 江苏阿尔法药业股份有限公司 孟鲁司特钠中间体及其制备方法和应用该中间体的制备方法
CN114702416A (zh) * 2022-03-30 2022-07-05 法姆瑞斯医药科技(北京)有限公司 一种高效制备孟鲁司特钠侧链中间体的方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114591140A (zh) * 2022-03-24 2022-06-07 江苏阿尔法药业股份有限公司 孟鲁司特钠中间体及其制备方法和应用该中间体的制备方法
CN114591140B (zh) * 2022-03-24 2024-04-19 江苏阿尔法药业股份有限公司 孟鲁司特钠中间体及其制备方法和应用该中间体的制备方法
CN114702416A (zh) * 2022-03-30 2022-07-05 法姆瑞斯医药科技(北京)有限公司 一种高效制备孟鲁司特钠侧链中间体的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112094212A (zh) 一种孟鲁司特钠侧链的制备方法
CN104230803A (zh) 一种硫酸羟氯喹的制备方法
AU2011339438A1 (en) Method for producing 2-bromo-4,5-dialkoxy benzoic acid
CN106256824B (zh) 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法
CN102516122B (zh) 制备邻羟基苯甲腈的dmf溶液的方法
CN114634441B (zh) 一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的方法
CN114292231A (zh) 一种2-甲基-8-取代基-喹啉及其制备方法
CN101781264B (zh) 1-甲基-5-巯基-1,2,3,4-四氮唑的生产方法
CN109438214B (zh) 高纯度5-溴-2,4-二氟苯甲酸的制备方法
CN114181121B (zh) 一种1-巯甲基环丙基乙酸的制备方法
CN107011288B (zh) 一种阿立哌唑中间体1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的制备方法
CN103880699A (zh) 一种酰亚胺类化合物的合成方法
CN111320580B (zh) 一种仑伐替尼中间体的制备方法
CN101844989B (zh) 一种氯苯达诺及其盐酸盐的制备方法
CN112624921A (zh) 1-羟甲基环丙基乙酸的合成方法及应用
CN103102260B (zh) 一种合成s-扁桃酸的工艺
WO2020238779A1 (zh) 一种氟苯尼考的合成方法
CN106748884B (zh) 一种比卡鲁胺中间体的制备方法
CN106632347B (zh) 一种吡咯并吡嗪化合物及其盐的制备方法
CN110903211A (zh) L-茶氨酸的制备方法
CN110790643A (zh) 一种盐酸甲醇和氢氰酸合成原甲酸三甲酯的方法
CN112321535B (zh) 一种伊马酸或其盐酸盐的制备方法
CN115703757B (zh) 一种美拉沙星的合成方法
CN107501127A (zh) Nα‑9‑芴甲氧羰基‑O‑乙酰基‑L‑丝氨酸的合成方法
CN115677456B (zh) 一种大麻二酚的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination