CN101454282B - 杂环巯基化合物的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的方法使用易得的原材料，高产量和高产率地在工业上生产用作药物或杀虫剂合成中的原材料或中间物、或用作烫发剂的杂环巯基化合物。如下制备式(1)所示的杂环巯基化合物(其中X表示-O-、-S-、-NH-和-NR1-中的任何结构；R1表示各具有1至6个碳原子的烷基、烷氧基和烷氧基烷基中的任何基团；Y表示氧原子、硫原子或-NR2-；R2表示氢原子或具有1至6个碳原子的烷基；Z1表示具有至少一个巯基的二价有机残基)：在存在溶剂的情况下在7.0至11.0的pH值使金属硫化物或金属氢硫化物与式(2)所示的化合物(其中X和Y与式(1)中定义相同；Z2表示具有至少一个卤素基团的二价有机残基)反应。

Description

杂环巯基化合物的生产方法
技术领域
本发明涉及有效地生产杂环巯基化合物的方法。
背景技术
传统上，巯基化合物广泛地用作合成各种药物和杀虫剂的原料。杂环巯基化合物可用作药物，这尤其受到高度重视(专利文献2)，但是在其生产中在产量以及原材料方面也存在产业上的问题。
更具体地说，通过使杂环化合物与硫代羧酸的碱金属盐或者与硫脲反应制备杂环巯基化合物。在反应前，将除了取代反应中目标取代基之外的保留取代基(例如卤素基团、甲磺酰基、甲苯磺酰基)保护，并且在反应之后将受保护的取代基脱保护(非专利文献1，专利文献1-3)。然而，使用硫脲的生产方法得到的目标化合物产量低，并且在工业上不实用(专利文献1)。另外，硫代羧酸的碱金属盐价格昂贵，因此用它们生产杂环巯基化合物在工业实用性方面令人不满意(非专利文献1，专利文献1-3)。考虑到工业实用性和成本，最好用廉价的硫化剂，例如金属硫化物和金属氢硫化物，代替硫代羧酸的碱金属盐所代表的昂贵的硫化剂。然而在背景技术中，使用氢硫化钠作为硫化剂会导致低产(非专利文献1)。
[专利文献1]美国专利3328415
[专利文献2]JP-A-2002-543069
[专利文献3]JP-A-H04-103584
[非专利文献1]GEORG FUCH，“ARKIV FOR KEMI”，26(1966)第111至116页)
发明内容
本发明的目的是提供一种工业上生产杂环巯基化合物的方法，该化合物在合成药物或杀虫剂中用作原材料或中间物，和用作烫发剂，所述方法使用易得的原材料，并且具有高产量和高产率。
本发明人进行了广泛的和深入的研究，并开发出一种方法，通过该方法，可由廉价的和易得的原材料容易地生产杂环巯基化合物。由此完成了本发明。简而言之，本发明涉及下述[1]-[16]。
一种制备式(1)所示的杂环巯基化合物的方法：
Figure G2007800198256D00021
其中X表示-O-、-S-、-NH-和-NR1-中的任何结构；R1表示各具有1至6个碳原子的烷基、烷氧基和烷氧基烷基中的任何基团；Y表示氧原子、硫原子或-NR2-；R2表示氢原子或具有1至6个碳原子的烷基；Z1表示具有至少一个巯基的二价有机残基，
该方法包括在存在溶剂的情况下在7.0至11.0的pH值使金属硫化物或金属氢硫化物与式(2)所示的化合物反应：
Figure G2007800198256D00022
其中X和Y与式(1)中定义相同；Z2表示具有至少一个卤素基团的二价有机残基。
根据[1]的制备杂环巯基化合物的方法，其中式(1)中的Z1为具有一个巯基的二价有机残基，并且该巯基直接与在杂环巯基化合物2位的碳原子相连，式(2)中的Z2是具有一个卤素基团的二价有机残基，并且该卤素基团直接与式(2)所示的化合物2位的碳原子相连。
根据[1]的制备杂环巯基化合物的方法，其中式(1)所示的杂环巯基化合物选自由下述物质组成的组：2-巯基-4-丁内酯、2-巯基-4-甲基-4-丁内酯、2-巯基-4-乙基-4-丁内酯、2-巯基-4-硫代丁内酯、2-巯基-4-丁内酰胺、N-甲氧基-2-巯基-4-丁内酰胺、N-乙氧基-2-巯基-4-丁内酰胺、N-甲基-2-巯基-4-丁内酰胺、N-乙基-2-巯基-4-丁内酰胺、N-(2-甲氧基)乙基-2-巯基-4-丁内酰胺、N-(2-乙氧基)乙基-2-巯基-4-丁内酰胺、2-巯基-5-戊内酯、2-巯基-5-戊内酰胺、N-甲基-2-巯基-5-戊内酰胺、N-乙基-2-巯基-5-戊内酰胺、N-(2-甲氧基)乙基-2-巯基-5-戊内酰胺、N-(2-乙氧基)乙基-2-巯基-5-戊内酰胺和2-巯基-6-己内酰胺。
根据[1]-[3]任意一项的制备杂环巯基化合物的方法，其中所述金属硫化物是碱金属硫化物、碱土金属硫化物或其混合物。
根据[1]-[3]任意一项的制备杂环巯基化合物的方法，其中所述金属硫化物为至少一种选自由硫化钠、硫化钾、硫化钙和硫化镁组成的组的化合物。
根据[1]-[3]任意一项的制备杂环巯基化合物的方法，其中所述金属氢硫化物是氢硫化钠或氢硫化钾。
根据[1]-[6]任意一项的制备杂环巯基化合物的方法，其中所述溶剂为水和有机溶剂的混合溶剂，其中水与有机溶剂的重量比为1∶0.1至10。
根据[7]的制备杂环巯基化合物的方法，其中所述有机溶剂是一种或多种选自由甲醇、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷和N，N-二甲基甲酰胺组成的组的溶剂。
根据[1]-[8]任意一项的制备杂环巯基化合物的方法，其中从反应开始到反应完成通过向反应溶液中添加无机酸或无机碱将pH值保持在上述范围内。
根据[1]-[9]任意一项的制备杂环巯基化合物的方法，其中反应在不超过40℃的温度进行。
根据[1]-[10]任意一项的制备杂环巯基化合物的方法，其中反应如下进行：将金属硫化物或金属氢硫化物溶解或分散在溶剂中，并向所获溶液或浆液中添加式(2)所示的化合物，同时将溶液或浆液的温度控制在-20至40℃的范围内。
根据[1]-[11]任意一项的制备杂环巯基化合物的方法，其中反应如下进行：将金属硫化物或金属氢硫化物溶解或分散在溶剂中；将所获溶液或浆液的pH值调整在7.5至11.0的范围内；并向溶液或浆液中添加式(2)所示的化合物。
根据[12]的制备杂环巯基化合物的方法，其中通过向溶液或浆液中添加无机酸而控制金属硫化物或金属溶液或浆液的pH值，在此过程中将所述溶液或浆液的温度控制为不超过40℃。
根据[1]-[13]任意一项的制备杂环巯基化合物的方法，其中式(2)所示的化合物与所述金属硫化物或金属氢硫化物的当量比为1∶0.8至5.0。
根据[1]-[14]任意一项的制备杂环巯基化合物的方法，进一步包括在反应完成后将反应溶液的pH值调整在2.0至6.0的范围内。
根据[15]通过的制备杂环巯基化合物的方法，其中反应完成后反应溶液的pH值是通过在反应完成后向其中添加无机酸来控制的。
根据本发明的制备方法，可以以高产量和高产率得到式(1)所示的杂环巯基化合物。另外，由于本发明的制备方法不包括用保护基保护取代基和脱除保护取代基的步骤，因而与常规方法相比，可通过减少的步骤数制得杂环巯基化合物。此外，本发明的制备方法适用于具有各种取代基的卤代杂环化合物，并且因此极适于作为一种工业化生产方法。
发明优选实施方案
下文对本发明作更详细的描述。
<杂环巯基化合物>
由本发明的制备方法制得的杂环巯基化合物式(1)所示：
Figure G2007800198256D00051
其中X表示-O-、-S-、-NH-和-NR1-中的任何结构；R1表示各具有1至6个碳原子的烷基、烷氧基和烷氧基烷基中的任何基团；Y表示氧原子、硫原子或-NR2-；R2表示氢原子或具有1至6个碳原子的烷基；Z1表示具有至少一个巯基的二价有机残基。
在式(1)中，X表示-O-、-S-、-NH-或-NR1-中的任何结构。R1表示各具有1至6个碳原子的烷基、烷氧基和烷氧基烷基中的任何基团。其中具有1至4个碳原子的烷基、烷氧基和烷氧基烷基是优选的，考虑到原材料的工业可得性和处理，甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙基和乙氧基乙基是更优选的。
在式(1)中，Y表示氧原子、硫原子或-NR2-。R2表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷基。其中，考虑到原材料的工业可得性和处理，氢原子、甲基和乙基优选作为R2。在以上所列出的基团中，考虑到原材料的工业可得性和处理，更优选氧原子。
在式(1)中，Z1表示具有至少一个巯基(-SH)的二价有机残基。Z1可具有一个或多个巯基，更优选具有一个巯基。有机残基Z1优选为一个或多个巯基与烃基相连，并可具有支链或侧链。侧链的实例包括烷基和烯基。
该二价有机残基的优选实例包括其上连接至少一个巯基的亚烷基。巯基可无限制地与亚烷基的任意位置相连。巯基可直接地或通过另一个亚烷基等与亚烷基相连(例如巯基乙基可与亚烷基的碳原子相连)。
然而，当巯基直接与亚烷基相连时，其没有通过其它基团相连时移动性高。当使用式(1)的化合物作为烫发剂时，其巯基与毛发上的胱氨酸键的反应性提高。因此，优选巯基直接与亚烷基相连。
当巯基直接与亚烷基相连时，优选巯基与式(1)所示杂环巯基化合物2位的碳原子相连，因为原材料化合物该位置上的卤素基团易于被巯基取代。“2位上的碳原子”是指从与Y相连的碳原子起的、在式(1)中取代基-X-的相反位置的第一个碳原子。该定义也适用于式(2)中“2位上的碳原子”。在主链中，亚烷基最好具有2-8个碳原子，优选3-7个碳原子。可能存在于亚烷基中的侧链实例包括具有1-3个碳原子的烷基和烯基。
可通过本发明制备方法制造的式(1)所示化合物的实例包括2-巯基-3-丙内酯、2-巯基-2-甲基-3-丙内酯、2-巯基-3-甲基-3-丙内酯、2-巯基-3-乙基-3-丙内酯、2-巯基-2，3-二甲基-3-丙内酯、2-巯基-3-丙内酰胺、2-巯基-2-甲基-3-丙内酰胺、2-巯基-3-甲基-3-丙内酰胺、2-巯基-3-乙基-3-丙内酰胺、2-巯基-2，3-二甲基-3-丙内酰胺、2-巯基-3-硫代丙内酯、2-巯基-2-甲基-3-硫代丙内酯、2-巯基-3-甲基-3-硫代丙内酯、2-巯基-3-乙基-3-硫代丙内酯、2-巯基-2，3-二甲基-3-硫代丙内酯；
3-巯基-4-丁内酯、2，3-二巯基-4-丁内酯、2，4-二巯基-4-丁内酯、3，4-二巯基-4-丁内酯、3-巯基-4-硫代丁内酯、3-巯基-4-丁内酰胺、2，3-二巯基-4-丁内酰胺、2，4-二巯基-4-丁内酰胺、3，4-二巯基-4-丁内酰胺；
2-巯基-4-丁内酯、2-巯基-2-甲基-4，4-二甲基-4-丁内酯、2-巯基-3-(2-丙烯基)-4-丁内酯、2-巯基-4-甲基-4-丁内酯、2-巯基-2-甲基-4-丁内酯、2-巯基-3-甲基-4-丁内酯、2-巯基-4-甲基-4-丁内酯、2-巯基-3，4-二甲基-4-丁内酯、2-巯基-2-乙基-4-丁内酯、2-巯基-3-乙基-4-丁内酯、2-巯基-4-乙基-4-丁内酯、2-巯基-4-硫代丁内酯、2-巯基-2-甲基-4-硫代丁内酯、2-巯基-3-甲基-4-硫代丁内酯、2-巯基-4-甲基-4-硫代丁内酯、2-巯基-3，4-二甲基-4-硫代丁内酯、2-巯基-2-乙基-4-硫代丁内酯、2-巯基-3-乙基-4-硫代丁内酯、2-巯基-4-乙基-4-硫代丁内酯、2-巯基-4-丁内酰胺、2-巯基-2-甲基-4-丁内酰胺、2-巯基-3-甲基-4-丁内酰胺、2-巯基-4-甲基-4-丁内酰胺、2-巯基-3，4-二甲基-4-丁内酰胺、2-巯基-2-乙基-4-丁内酰胺、2-巯基-3-乙基-4-丁内酰胺、2-巯基-4-乙基-4-丁内酰胺；
3-巯基-5-戊内酯、4-巯基-5-戊内酯、2，3-二巯基-5-戊内酯、2，4-二巯基-5-戊内酯、2，5-二巯基-5-戊内酯、3，4-二巯基-5-戊内酯、3-巯基-5-硫代戊内酯、3-巯基-5-戊内酰胺、4-巯基-5-戊内酰胺、2，3-二巯基-5-戊内酰胺、2，4-二巯基-5-戊内酰胺、2，5-二巯基-5-戊内酰胺；
2-巯基-5-戊内酯、2-巯基-2-甲基-5-戊内酯、2-巯基-3-甲基-5-戊内酯、2-巯基-4-甲基-5-戊内酯、2-巯基-5-甲基-5-戊内酯、2-巯基-2-乙基-5-戊内酯、2-巯基-3-乙基-5-戊内酯、2-巯基-4-乙基-5-戊内酯、2-巯基-5-乙基-5-戊内酯、2-巯基-5-戊内酰胺、2-巯基-2-甲基-5-戊内酰胺、2-巯基-3-甲基-5-戊内酰胺、2-巯基-4-甲基-5-戊内酰胺、2-巯基-5-甲基-5-戊内酰胺、2-巯基-2-乙基-5-戊内酰胺、2-巯基-3-乙基-5-戊内酰胺、2-巯基-4-乙基-5-戊内酰胺、2-巯基-5-乙基-5-戊内酰胺、2-巯基-5-硫代戊内酯、2-巯基-2-甲基-5-硫代戊内酯、2-巯基-3-甲基-5-硫代戊内酯、2-巯基-4-甲基-5-硫代戊内酯、2-巯基-5-甲基-5-硫代戊内酯、2-巯基-2-乙基-5-硫代戊内酯、2-巯基-3-乙基-5-硫代戊内酯、2-巯基-4-乙基-5-硫代戊内酯、2-巯基-5-乙基-5-硫代戊内酯；
3-巯基-6-己内酯、4-巯基-6-己内酯、5-巯基-6-己内酯、2，3-二巯基-6-己内酯、2，4-二巯基-6-己内酯、2，5-二巯基-6-己内酯、3-巯基-6-己内酰胺、4-巯基-6-己内酰胺、5-巯基-6-己内酰胺、2，3-二巯基-6-己内酰胺、2，4-二巯基-6-己内酰胺、2，5-二巯基-6-己内酰胺；
2-巯基-6-己内酯、2-巯基-2-甲基-6-己内酯、2-巯基-3-甲基-6-己内酯、2-巯基-4-甲基-6-己内酯、2-巯基-5-甲基-6-己内酯、2-巯基-6-甲基-6-己内酯、2-巯基-6-己内酰胺、2-巯基-2-甲基-6-己内酰胺、2-巯基-3-甲基-6-己内酰胺、2-巯基-4-甲基-6-己内酰胺、2-巯基-5-甲基-6-己内酰胺、2-巯基-6-甲基-6-己内酰胺、2-巯基-6-硫代己内酯、2-巯基-2-甲基-6-硫代己内酯、2-巯基-3-甲基-6-硫代己内酯、2-巯基-4-甲基-6-硫代己内酯、2-巯基-5-甲基-6-硫代己内酯、2-巯基-6-甲基-6-硫代己内酯；
2-巯基-7-庚内酯、2-巯基-7-硫代庚内酯、2-巯基-7-庚内酰胺、2-巯基-8-辛内酯、2-巯基-8-硫代辛内酯、2-巯基-8-辛内酰胺；
2-巯基-9-壬内酯、2-巯基-9-硫代壬内酯、2-巯基-9-壬内酰胺，以及这些内酰胺的N-烷基衍生物(例如N-甲基或N-乙基衍生物)、N-烷氧基衍生物(例如N-甲氧基或N-乙氧基衍生物)和N-烷氧基烷基衍生物(例如N-(2-甲氧基)乙基或N-(2-乙氧基)乙基衍生物)。
其中本发明的制备方法适用于以下物质的工业生产：3-巯基-4-丁内酯、2，3-二巯基-4-丁内酯、2，4-二巯基-4-丁内酯、3-巯基-4-丁内酰胺、2，3-二巯基-4-丁内酰胺、2，4-二巯基-4-丁内酰胺、2-巯基-4-丁内酯、2-巯基-4-甲基-4-丁内酯、2-巯基-4-乙基-4-丁内酯、2-巯基-4-乙基-硫代丁内酯、2-巯基-4-丁内酰胺、N-甲氧基-2-巯基-4-丁内酰胺、N-乙氧基-2-巯基-4-丁内酰胺、N-甲基-2-巯基-4-丁内酰胺、N-乙基-2-巯基-4-丁内酰胺、N-(2-甲氧基)乙基-2-巯基-4-丁内酰胺、N-(2-乙氧基)乙基-2-巯基-4-丁内酰胺；
2，3-二巯基-5-戊内酯、2，4-二巯基-5-戊内酯、2，5-二巯基-5-戊内酯、3-巯基-5-戊内酰胺、4-巯基-5-戊内酰胺、2，3-二巯基-5-戊内酰胺、2，4-二巯基-5-戊内酰胺、2，5-二巯基-5-戊内酰胺、2-巯基-5-戊内酯、2-巯基-5-戊内酰胺、N-甲基-2-巯基-5-戊内酰胺、N-乙基-2-巯基-5-戊内酰胺、N-(2-甲氧基)乙基-2-巯基-5-戊内酰胺、N-(2-乙氧基)乙基-2-巯基-5-戊内酰胺以及2-巯基-6-己内酰胺。
此外，本发明的制备方法适用于其中以下物质的工业生产：2-巯基-4-丁内酯、2-巯基-4-甲基-4-丁内酯、2-巯基-4-乙基-4-丁内酯、2-巯基-4-硫代丁内酯、2-巯基-4-丁内酰胺、N-甲氧基-2-巯基-4-丁内酰胺、N-乙氧基-2-巯基-4-丁内酰胺、N-甲基-2-巯基-4-丁内酰胺、N-乙基-2-巯基-4-丁内酰胺、N-(2-甲氧基)乙基-2-巯基-4-丁内酰胺、N-(2-乙氧基)乙基-2-巯基-4-丁内酰胺、2-巯基-5-戊内酯、2-巯基-5-戊内酰胺、N-甲基-2-巯基-5-戊内酰胺、N-乙基-2-巯基-5-戊内酰胺、N-(2-甲氧基)乙基-2-巯基-5-戊内酰胺、N-(2-乙氧基)乙基-2-巯基-5-戊内酰胺以及2-巯基-6-己内酰胺。
<卤代杂环化合物>
在本发明的制备方法中，用作制备杂环巯基化合物的原材料的卤代杂环化合物是由式(2)代表的：
Figure G2007800198256D00091
其中X和Y与式(1)中定义相同；Z2表示具有至少一个卤素基团的二价有机残基。
使式(2)所示的卤代杂环化合物与金属硫化物或金属氢硫化物反应，生成式(1)所示的杂环巯基化合物。因此式(2)中的X和Y分别与式(1)的目标化合物中的X和Y相同。
在式(2)中，Z2与式(1)中的Z1不同，并表示具有至少一个卤素基团(本发明中为-F、-Cl、-Br、-I和-At中的任何基团)的二价有机残基。Z2的卤素基团在卤代杂环化合物与金属硫化物或金属氢硫化物的反应中被取代，因此巯基被引入式(1)所示的杂环化合物中。因此，卤素基团的数和位置与式(1)中Z1的巯基的数和位置相对应，并且Z2和Z1彼此之间的不同之处仅在于是具有卤素基团还是巯基。换言之，除卤素基团之外的Z2与除巯基之外的Z1是相同的。
因此可适当地选择式(2)所示的化合物，以利用巯基取代卤素基团，从而制备出式(1)所示的目标化合物。例如，当要制备2-巯基-4-丁内酯时，式(2)所示的化合物可选自2-氯-4-丁内酯、2-溴-4-丁内酯和2-碘-4-丁内酯中的任何化合物。同样，当要制备2，3-二巯基-5-戊内酰胺时，式(2)所示的化合物可选自2，3-二氯-5-戊内酰胺、2，3-二溴-5-戊内酰胺和2，3-二碘-5-戊内酰胺中的任何化合物。
在卤素基团中，考虑到反应性和可得性，-Br是优选的。
式(2)所示的卤代杂环化合物可从市场上购得，或可利用已知方法制备。例如，式(2)所示的卤代杂环化合物可通过美国专利US 4247468、“J.Med.Chem.1987.30.1995-1998”、“Tetrahedron Asymmetry 2003.14.2587-2594”、“Tetrahedron Letters 2005.46.3041-3044”等描述得任何方法，由市售的内酯衍生物、硫代内酯衍生物或环酮衍生物合成。
<金属硫化物或金属氢硫化物>
根据本发明的制备方法，式(1)所示的目标杂环巯基化合物可通过使相应的式(2)所示卤代杂环化合物与金属硫化物或金属氢硫化物反应制得。
金属硫化物的实例包括碱金属硫化物和碱土金属硫化物，优选的实例包括硫化钠、硫化钾、硫化镁和硫化钙。其中硫化钠和硫化钾由于价廉并且工业上容易得到是更优选的。
金属氢硫化物的实例包括碱金属氢硫化物。氢硫化钠和氢硫化钾由于价廉并且工业上容易得到是优选的。
<溶剂>
用于式(2)化合物与金属硫化物或金属氢硫化物反应的溶剂的实例包括水；一元醇，例如甲醇、乙醇和异丙醇；多元醇，例如丙二醇；酮，例如丙酮和甲乙酮；醚，例如1，4-二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、甲基-叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃(THF)和二乙醚；酯，例如乙酸乙酯和乙酸丁酯；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；和N-甲基吡咯烷酮。这些溶剂单独使用，或两种或更多种结合使用。其中考虑到反应产率和溶剂副产品的分离，更优选使用一种或多种选自由水、甲醇、丙酮、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、MTBE、THF、二乙醚、DMF和N-甲基吡咯烷酮组成的组的溶剂。
所用溶剂量越小，副反应越容易发生，可能导致式(1)所示的杂环巯基化合物的产率降低。虽然提高溶剂的量抑制了副反应并增加了式(1)所示的杂环巯基化合物的产率，但是这也稀释了反应溶液的浓度并且生产率会下降。因此，优选平衡产率和生产率而确定溶剂的量。具体地，相对于100质量份式(2)所示的卤代杂环化合物，溶剂的用量可以为100至2000质量份。
当结合使用两种或更多种上述溶剂时，优选水和有机溶剂的混合溶剂。为了提高目标化合物的产率，优选将水与一种或多种选自由甲醇、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、THF和N，N-二甲基甲酰胺组成的组的有机溶剂结合使用，并且更优选将水与1，2-二甲氧基乙烷结合使用。
水与有机溶剂的混合比(水与有机溶剂的重量比)优选为1∶0.1-10，更优选1∶0.1-7.0，最优选1∶0.1-5.0。
<反应期间的pH值>
式(2)所示的卤代杂环化合物与金属硫化物或金属氢硫化物的反应宜通过在溶剂的存在下使卤代杂环化合物与金属硫化物或金属氢硫化物接触而进行。优选地，将金属硫化物或金属氢硫化物溶解或分散于溶剂中，并使卤代杂环化合物与所获溶液或浆液接触。
在不调整pH值的情况下，金属硫化物或金属氢硫化物的溶液或浆液的pH值为约14。然而，重要的是在卤代杂环化合物与金属硫化物或氢硫化物反应期间，反应溶液的pH值保持在7.0至11.0，并且反应在此pH范围内进行。反应溶液的pH值优选为7.0至10.0，更优选为7.0至9.5。当pH值小于7.0时，原材料的转化率没有提高并且产率较低。当pH值超过11.0时，制得的目标化合物由于副反应而分解，并且产率可能降低。
反应溶液的pH值可用市场上购得的pH计测得。pH值的测量可在反应溶液原本的温度下进行，而无需改变反应溶液的温度。换言之，在本发明中，在其原本温度下测量反应溶液的pH值。
反应溶液的pH值可通过以下任意方式调节：
(i)预计在卤代杂环化合物与金属硫化物或金属氢硫化物的反应中反应溶液pH值的变化，预先向金属硫化物或金属氢硫化物的溶液或浆液加入酸，以此在反应前调整溶液或浆液的pH值。
(ii)在反应进行的同时向反应溶液中加入酸或碱。
(iii)方式(i)和(ii)一同进行。
当预先调整金属硫化物或金属氢硫化物溶液或浆液的pH时，优选将pH调整为在添加卤代杂环化合物的过程之中和之后反应溶液的pH值处于上述范围之内。
换言之，预计反应溶液的pH值在反应期间下降而合适地调节pH值。更具体地，宜将金属硫化物或金属氢硫化物溶液或浆液的pH值调整至7.5至11.0，优选8.0至10.0。
该初步的pH值调整可使得反应溶液在反应期间的pH值在7.0至11.0的范围之内，从而以高产率制得式(1)所示的杂环巯基化合物。
用以调整pH值的酸包括无机酸和有机酸，由于不产生有机副产物，无机酸是优选的。在无机酸中，更优选工业上易于得到的盐酸、硫酸和硝酸。在这种情况下，盐酸、硫酸和硝酸可单独使用，或两种或多种结合使用。
如果在反应前调节pH值，在pH调整期间，金属硫化物或金属氢硫化物溶液或浆液的温度优选保持在40℃或更低，更优选25℃或更低，最优选15℃或更低。温度的下限取决于所使用溶剂的种类，并且无特别限制。通常，温度宜保持在不低于-20℃。在这种情况下，可在该温度下测量pH值。
如果在反应期间将反应溶液的pH值调至7.0至11.0时，使用pH计测得反应溶液中pH值的变化，适当地加入酸或碱，以将pH值保持在上述范围内。
无机酸和有机酸可用作上述的酸，由于没有有机副产品产生，无机酸是优选的。在无机酸中，更优选工业上易于得到的盐酸、硫酸和硝酸。在这种情况下，盐酸、硫酸和硝酸可单独使用，或两种或多种结合使用。
适宜的用于pH值调整的碱包括工业上常用的无机碱。优选的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢硫化钠、硫化钠、硫化钾和氢硫化钾的水溶液。
在pH值调整期间，由于中和作用产生了硫化氢气体。为了阻止硫化氢气体从反应体系中释放出来，为了减少调整pH值所需的酸的总量，为了提高主反应的产率，优选使用封闭的反应器。
<反应操作>
以下说明式(2)所示的卤代杂环化合物向金属硫化物或金属氢硫化物溶液或浆液中添加的方法。当卤代杂环化合物在常温下为液态时，例如2-卤代-4-丁内酯、2-卤代-4-硫代内酯、2-卤代-4-乙基-4-丁内酯或2-卤代-4-甲基-4-丁内酯，卤代杂环化合物可在用溶剂稀释之后添加或不经稀释而添加。为了抑制由局部浓度梯度引起的副反应，卤代杂环化合物优选在用溶剂稀释之后加入。基于相似的原因，在常温下为固体的卤代杂环化合物优选在用溶剂稀释之后添加。优选的用于稀释的溶剂的实例包括上述用于反应的有机溶剂，并且可使用一种或多种有机溶剂。最好将卤代杂环化合物溶于有机溶剂中，并且将所获溶液添加到金属硫化物或金属溶液或浆液中。
式(2)所示的卤代杂环化合物向金属硫化物或金属氢硫化物溶液或浆液中添加时的温度很大程度上影响目标杂环巯基化合物的产率。因此，优选预先将金属硫化物或金属氢硫化物的溶液或浆液冷却，并将式(2)所示的卤代杂环化合物加入其中，同时在反应期间将反应溶液冷却。这里，反应溶液的温度通常为40℃或更低，优选25℃或更低，更优选15℃或更低，最优选5℃或更低。尽管对于温度的下限没有特别限制，但是考虑到目标化合物的生产率，温度宜不低于-20℃。
理想的是，在从上述添加原材料到式(2)所示的卤代杂环化合物与金属硫化物或金属氢硫化物的反应完成的整个操作过程中，使反应体系保持不超过40℃。式(2)所示的卤代杂环化合物与金属硫化物或金属氢硫化物溶液或浆液的反应优选在0.09至0.50MPa的压力下进行，更优选0.10至0.30MPa。当压力小于0.09MPa时，目标化合物的选择性可能较低。反之，当压力超过0.50MPa时，需要特殊的反应器，这不适于工业生产。
在上述反应中，式(2)所示的卤代杂环化合物与金属硫化物或金属氢硫化物的当量比(卤代杂环化合物∶金属硫化物或金属氢硫化物)优选为1∶0.8至5.0，更优选1∶1.0至5.0。当金属硫化物或金属氢硫化物与卤代杂环化合物的当量比小于上述值的下限时，式(1)所示目标杂环巯基化合物的产率会降低。尽管金属硫化物或金属氢硫化物与卤代杂环化合物的当量比大于5.0时会导致高反应产量，但是过量金属硫化物或金属氢硫化物的处理成本增加，并且反应溶液的pH值调整需要大量的酸以降低反应溶液的浓度，通常会导致生产率降低，并且制备方法工业价值低。
反应后的反应溶液包含式(1)所示的杂环巯基化合物及其硫醇盐阴离子。反应后的反应溶液为中性或碱性，在此，目标杂环巯基化合物易于氧化。在式(1)所示的杂环巯基化合物中，那些具有内酯骨架的化合物更易于水解。
为了抑制由于氧化导致的产纺降低，优选在反应之后向反应溶液中加入酸，以将pH值调整为更呈酸性，然后进行回收和提纯操作。在此，优选的pH值范围为2.0至6.0。
在反应后加入反应溶液中调整pH值的酸包括通用的无机酸和有机酸，由于没有有机副产物产生，无机酸是优选的。在无机酸中，更优选工业上易于得到的盐酸、硫酸和硝酸。在这种情况下，盐酸、硫酸和硝酸可单独使用，或两种或多种结合使用。
在pH值调整过程中，最好在加入酸的同时将反应溶液的温度保持不超过25℃，从而避免局部低pH值区域中的水解。优选将温度保持不超过15℃，更优选不超过5℃。当温度超过25℃时，水解可能发生。对于温度下限无特别限制，只要pH值调整时反应溶液不冻结即可。
下面描述目标杂环巯基化合物的回收和提纯操作。
在如上所述的在反应后调整反应溶液的pH值之后，将与反应溶液不相容的有机溶剂加入反应溶液中，从而将包括式(1)所示的杂环巯基化合物的有机相萃取出来。
用于萃取的有机溶剂的实例包括二乙醚、MTBE、异丙醚、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、己醇和辛醇。可适当地使用这些溶剂的一种或多种。考虑到安全和工业操作的简易性，可适当地使用选自由MTBE、氯仿、乙酸乙酯和乙酸丁酯组成的组中的一种或多种。
取决于反应中所用溶剂的种类和量、所用金属硫化物或金属氢硫化物的量等，反应之后的反应溶液中可能沉淀出无机盐。在这种情况下，最好在萃取操作之前通过离心分离或吸滤将该无机盐移除。最好使用用于萃取的溶剂洗涤离心分离器内或吸滤漏斗上的滤饼。
然后将萃取的有机相中的有机溶剂蒸馏掉。优选地，在蒸馏萃取的有机相中的有机溶剂期间，蒸馏溶液的温度为100℃或更低，优选70℃或更低。取决于用于萃取的有机溶剂的沸点，可以在减压下将溶剂蒸馏。
蒸发用于萃取的有机溶剂产生了包含式(1)所示杂环巯基化合物的溶液。可利用柱色谱法直接分离并提纯杂环巯基化合物。当式(1)的化合物为液态时，其可通过蒸馏来提纯。当利用蒸馏提纯该化合物时，优选地，蒸馏在降低的压力下进行，控制该降低的压力从而将液体温度保持不超过200℃，从而防止目标杂环巯基化合物的热分解。特别优选地，控制该降低的压力使得液体温度保持不超过150℃。当目标化合物为可结晶的化合物时，可通过重结晶进行提纯。
实施例
下文将参考实施例更详细地描述本发明，这些实施例不应解释为对本发明范围的限制。
在下述实施例中，除非另有说明，“％”指“质量％”。
在下述实施例中，在下述条件下进行高效液相色谱法分析(下文中缩写为HPLC)：
柱：Shodex NN-814，SHOWA DENKO K.K.生产；长度为20cm，内径为0.5cm
柱温：40℃
洗脱剂：0.1％H3PO4，8mM-KH2PO4
流速：1.5mL/min
检测：RI，UV(检测波长：210nm)。
此外在下述实施例中，使用下述pH计测定pH值。
pH计：数字pH控制器，商品名：FD-02；TGK生产
pH计电极：用于pH控制器的电极，商品名：CE-108C；TGK生产。
[实施例1]
制备2-巯基-4-丁内酯
在室温下将49克(0.6摩尔)的70％氢硫化钠(JUNSEI CHEMICALCo.，Ltd.生产)溶于34克1，2-二甲氧基乙烷(优级纯试剂；JUNSEICHEMICAL CO.，Ltd.生产)和34克纯水(经过蒸馏并通过离子交换过滤器)的混合物。用冰在常压(约0.10MPa)将所获溶液冷却(至10℃或更低)，同时在搅拌下将18克盐酸(优级纯试剂，35％-37％；JUNSEICHEMICAL Co.，Ltd.生产)加入溶液中，将溶液的pH值调整为8.9。将溶液保持在10℃或更低的温度，同时将34克(0.2摩尔)2-溴-4-丁内酯(Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.生产)经约20分钟滴加到溶液中。将滴加完成后的反应溶液搅拌2分钟。从开始滴加2-溴-4-丁内酯到滴加完后的搅拌结束的过程中，反应溶液的pH值在7.5至8.9的范围内。
然后，在将溶液在10℃或更低的温度下冷却的同时，将24克盐酸经约5分钟加入溶液中，将溶液的pH值调整为4.0。通过吸滤移除溶液中沉淀的无机盐，将20克乙酸乙酯(优级纯试剂；JUNSEI CHEMICAL Co.，Ltd.生产)加入所获滤液中萃取有机相。用34克乙酸乙酯将所获水相再萃取。将这些萃取的有机相相结合。将有机相浓缩并通过在降低的压力下蒸馏提纯，得到19克2-巯基-4-丁内酯(沸点94℃/0.3kPa；产率78％)。
[实施例2]
制备2-巯基-4-甲基-4-丁内酯
重复实施例1的步骤，不同的是用36克(0.2摩尔)2-溴-4-甲基-4-丁内酯(SIGMA-ALDRICH Corporation生产)代替2-溴-4-丁内酯。从而合成了20克2-巯基-4-甲基-4-丁内酯(沸点为73℃/0.4kPa；产率77％)。从开始滴加2-溴-4-甲基-4-丁内酯到滴加完后的搅拌完成的过程中，反应溶液的pH值在7.4至8.9的范围内。
[实施例3]
制备2-巯基-4-乙基-4-丁内酯
(1)制备2-溴-4-乙基-4-丁内酯
在室温下向46克(0.4摩尔)4-乙基-4-丁内酯(SIGMA-ALDRICHCorporation生产)中加入2克(0.07摩尔)的90％三溴化磷(Wako PureChemical Industries Co.，Ltd.生产)，并且搅拌所获混合物10分钟。将反应溶液加热最高达100℃，经1小时通过滴液漏斗将64克(0.4摩尔)溴(JUNSEI CHEMICAL Co.，Ltd.生产)滴加于其中。滴加完成之后，在100℃下将反应溶液搅拌1小时。
将反应后的反应溶液冷却至室温，逐渐向其中加入100克水，并将所获混合物搅拌10分钟。另外，向其中加入200克乙酸乙酯以萃取混合物。用90克乙酸乙酯将通过分离有机相获得的水相再萃取。
将这些萃取的有机相结合，并用无水硫酸钠(JUNSEI CHEMICALCo.，Ltd.生产)将所获有机相干燥。从有机相中将硫酸钠滤出，并将有机相浓缩并在降低的压力下蒸馏，得到50克2-溴-4-乙基-4-丁内酯(沸点为104℃/0.4kPa；产率65％)。
(2)制备2-巯基-4-乙基-4-丁内酯
以与实施例1基本相同的方式进行反应，不同的是使用39克(0.2摩尔)的上述2-溴-4-乙基-4-丁内酯代替2-溴-4-丁内酯，并且以与实施例1中相同的方式对反应后的反应溶液进行pH值调整、吸滤和萃取操作，然后对目标化合物进行蒸馏-提纯，从而获得22克2-巯基-4-乙基-4-丁内酯(沸点为91℃/0.4kPa；产率75％)。从开始滴加2-溴-4-乙基-4-丁内酯到滴加后的搅拌结束的过程中，反应溶液的pH值在7.6至8.9的范围内。
[实施例4]
制备2-巯基-4-硫代丁内酯
(1)制备2-溴-4-硫代丁内酯
100克(0.98摩尔)4-硫代丁内酯(SIGMA-ALDRICH Corporation生产)溶于90克乙酸乙酯(JUNSEI CHEMICAL Co.，Ltd.生产)，并且将所获溶液加热至63℃。经15分钟用滴液漏斗向溶液中滴加180克(1.1摩尔)溴(JUNSEI CHEMICAL Co.，Ltd.生产)。在滴加完成后，在63℃下将反应溶液搅拌24小时。
在将反应完成后的反应溶液冷却至室温之后，逐渐向其中加入500克水，并将所获混合物搅拌10分钟。向其中加入1000克乙酸乙酯进一步萃取混合物。
将通过分离有机相获得的水相用900克乙酸乙酯再萃取。
将这些萃取的有机相结合，并通过无水硫酸钠(JUNSEI CHEMICALCo.，Ltd.生产)干燥所获有机相。从有机相中将硫酸钠滤出，并将有机相浓缩并在降低的压力下蒸馏，得到66克2-溴-4-硫代丁内酯(沸点为62℃/0.2kPa；产率37％)。
(2)制备2-巯基-4-硫代丁内酯
使用36.2克(0.2摩尔)上述2-溴-4-硫代丁内酯以与实施例1基本相同的方式进行反应，并且以与实施例1中相同的方式对反应后的反应溶液进行pH值调整、吸滤和萃取操作，然后对目标化合物进行蒸馏-提纯，从而获得21.4克2-巯基-4-硫代丁内酯(沸点为62℃/0.2kPa；产率80％)。从开始滴加2-溴-4-硫代丁内酯到滴加后的搅拌结束的过程中，反应溶液的pH值在7.5至8.9的范围内。
[实施例5]
制备2-巯基-6-己内酰胺
(1)制备2-溴-6-己内酰胺
用冰将其中溶有240克(1.5摩尔)溴(JUNSEI CHEMICAL Co.，Ltd.生产)的苯(50克；JUNSEI CHEMICAL Co.，Ltd.生产)溶液冷却至0℃。向冷却的溶液中加入450克(1.6摩尔)90％三溴化磷(Wako PureChemical Industries Ltd.生产)，同时将反应溶液的温度保持在10℃或更低，并将所获反应溶液搅拌60分钟。通过滴液漏斗经30分钟向该反应溶液中滴加其中溶解了85克(0.75摩尔)市售6-己内酰胺(商标：ε-caprolactam；Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.生产)的苯(220克)溶液，此过程中将反应溶液的温度保持在10℃或更低。
滴加完成后，将反应溶液加热最高达45℃并搅拌5.5小时。将反应后的反应溶液倒入1000克冰中，通过分离相回收所获苯相。在降低的压力下将回收的苯相浓缩，得到53.5克2-溴-6-己内酰胺的粗制晶体。
(2)制备2-巯基-6-己内酰胺
使用39克上述2-溴-6-己内酰胺的粗制晶体，以与实施例1基本相同的方式进行反应，并且以与实施例1中相同的方式对反应后的反应溶液进行pH值调整、吸滤和萃取操作，然后在降低的压力下进行浓缩，使反应溶液的体积减少约一半。向浓缩的反应溶液中加入330克乙酸乙酯(优级纯试剂，JUNSEI CHEMICAL Co.，Ltd.生产)以萃取反应溶液。用330克的乙酸乙酯将所获液相再萃取。将这些萃取的有机相结合，并在降低的压力下浓缩，得到2-巯基-6-己内酰胺的粗制晶体。用硅胶柱色谱法对获得的2-巯基-6-己内酰胺粗制晶体进行分离-提纯，其中流动相为己烷和乙酸乙酯(己烷和乙酸乙酯的体积比为2∶1)的混合媒介物。从而得到26.1克(0.18摩尔)的2-巯基-6-己内酰胺晶体(由6-己内酰胺起的产率为24％)。从开始滴加2-溴-6-己内酰胺到滴加后的搅拌结束的过程中，反应溶液的pH值在7.6至8.9的范围内。
[实施例6]
制备N-甲基-2-巯基-4-丁内酰胺
(1)制备2，4-二溴丁酰溴
通过下述与A.Kamal等的方法(Tetrahedron Asymmetry 2003，14，2587-2594)相似的方法，由4-丁内酯合成2，4-二溴丁酰溴。
向100克(1.15摩尔)的4-丁内酯(Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.生产)中加入12.5克(0.046摩尔)的三溴化磷(Tokyo ChemicalIndustry Co.，Ltd.生产)，得到溶液。
经约2小时向上述得到的溶液中滴加200克(1.25摩尔)溴(Wako PureChemical Industries Ltd.生产)，同时将溶液温度保持为约10℃或更低，并搅拌溶液。滴加完成后，将所获反应溶液的温度升至70℃，并经约30分钟向其中滴加200克(1.25摩尔)溴(Wako Pure Chemical Industries Ltd.生产)。将滴加完成后的反应溶液的温度升至80℃，并在80℃下搅拌反应溶液3小时。
反应完成后，向反应溶液中插入玻璃管，通过玻璃管向反应溶液中吹入氮气，从而去除未反应的溴和反应产生的溴化氢。在降低的压力下蒸馏所获反应溶液，得到190克(0.61摩尔)2，4-二溴丁酰溴(沸点为87至88℃/0.7摩尔；产率53％)。
(2)合成N-甲基-2-溴-4-丁内酰胺
通过下述与A.Kamal等的方法(Tetrahedron Asymmetry 2003，14，2587-2594)相似的方法，由2，4-二溴丁酰溴合成N-甲基-2-溴-4-丁内酰胺。
将31.6克(0.4摩尔)的40％甲胺水溶液(JUNSEI CHEMICAL Co.，Ltd.生产)和13.2克水的溶液混合物冷却至10℃或更低。在溶液混合物的温度保持在10℃或更低的同时，经15分钟向溶液混合物中滴加148克(0.48摩尔)2，4-二溴丁酰溴。滴加完成后，将所获反应溶液的温度升至30℃，并将反应溶液搅拌30分钟。向反应溶液中加入200克氯仿以萃取有机相。通过向其中添加硫酸镁分离并干燥有机相。
从有机相中将硫酸镁滤出，并进行浓缩，得到粗制晶体。用二乙醚与己烷的1∶1溶液混合物洗涤粗制晶体，得到85.6克(0.33摩尔)N-甲基-2，4-二溴丁酰胺(熔点为54℃，产率69％)。将得到的晶体溶于720克THF(优级纯试剂；JUNSEI CHEMICAL Co.，Ltd.生产)中。
用冰将所获溶液冷却至10℃或更低，经约15分钟向其中逐渐加入26.4克(0.66摩尔)溶于矿物油的60％NaH(JUNSEI CHEMICAL Co.，Ltd.生产)。添加完成后，将所获反应溶液温度升至室温，并将反应溶液搅拌2小时。将反应后的反应溶液浓缩至约原重的三分之一，将浓缩液加入400克的冰-水混合物中。用400克氯仿萃取所获溶液混合物。将所获氯仿相浓缩，通过硅胶柱色谱法提纯浓缩液，得到45.6克(0.25摩尔)的N-甲基-2-溴-4-丁内酰胺(产率77％)。
(3)合成N-甲基-2-巯基-4-丁内酰胺
在室温下将19.1克(0.24摩尔)70％氢硫化钠(JUNSEI CHEMICALCo.Ltd.生产)溶于13.1克1，2-二甲氧基乙烷(优级纯试剂；JUNSEICHEMICAL Co.，Ltd.生产)与13.1克纯水(已蒸馏过，并通过离子交换过滤器)的溶剂混合物中。在常压(约0.10MPa)下用冰冷却所获溶液(至10℃或更低)，同时在搅拌下向该溶液中加入8.8克盐酸(优级纯试剂，35％-37％；JUNSEI CHEMICAL Co.Ltd.生产)，将溶液的pH值调整至8.9，用冰将溶液冷却至10℃或更低。在将溶液冷却并将溶液温度保持在10℃或更低的同时，经约30分钟将35.6克(0.2摩尔)N-甲基-2-溴-4-丁内酰胺和156克DMF的溶液混合物滴加到溶液中。将滴加完成后的反应溶液搅拌5分钟。从开始滴加N-甲基-2-溴-4-丁内酰胺到滴加后的搅拌结束的过程中，反应溶液的pH值在7.6至8.9的范围内。
此后，在将溶液冷却至10℃或更低的同时，经约2分钟将8.8克盐酸添加到溶液中，将溶液的pH值调整至6.0。通过吸滤移除溶液中的无机盐沉淀，并向得到的滤液中加入310克乙酸乙酯(优级纯试剂；JUNSEICHEMICAL Co.，Ltd.生产)以萃取有机相。用550克乙酸乙酯再萃取所获有机相。将这些萃取的有机相结合，并在降低的压力下浓缩所获有机相。通过硅胶柱色谱法将浓缩液提纯，得到20.6克(0.157摩尔)N-甲基-2-巯基-4-丁内酰胺(产率78％)。
[实施例7]
合成2-巯基-4-丁内酰胺
(1)合成2-溴-4-丁内酰胺
与实施例6的方式基本相同，不同的是使用由实施例6所述方法得到的2，4-二溴丁酰溴，并且用氨水代替40％甲胺水溶液，得到晶体形式的73.5克(0.30摩尔)2，4-溴丁酰胺(熔点为79℃；产率63％)。将所获晶体溶于650克THF(优级纯试剂；JUNSEI CHEMICAL Co.，Ltd.生产)。用冰将所获溶液冷却至10℃或更低，经约15分钟向其中逐渐加入24克(0.60摩尔)溶于矿物油的60％NaH(JUNSEI CHEMICAL Co.，Ltd.生产)。添加完成后，将所获反应溶液温度升至室温，并将反应溶液搅拌2小时。将反应后的反应溶液蒸发并浓缩至约原重的三分之一，将浓缩液加入360克的冰-水混合物中。用360克氯仿萃取所获溶液混合物。将所获氯仿相蒸发并浓缩，通过硅胶柱色谱法提纯浓缩液，得到37.9克(0.23摩尔)2-溴-4-丁内酰胺(产率27％)。
(2)合成2-巯基-4-丁内酰胺
与实施例6的方式基本相同，不同的是使用32.8克(0.2摩尔)2-溴-4-丁内酰胺代替N-甲基-2-溴-4-丁内酰胺，合成了18.1克(0.15摩尔)2-巯基-4-丁内酰胺(产率77％)。从开始滴加2-溴-4-丁内酰胺到滴加后的搅拌结束的过程中，反应溶液的pH值在7.6至8.9的范围内。
[实施例8]
合成N-乙基-2-巯基-4-丁内酰胺
(1)合成N-乙基-2-溴-4-丁内酰胺
与实施例6的方式基本相同，不同的是使用由实施例6所述方法得到的2，4-二溴丁酰溴，并且用70％乙胺水溶液代替40％甲胺水溶液，得到91.7克(0.336摩尔)N-乙基-2，4-二溴丁酰胺(产率70％)。与实施例7的方式基本相同，使用81.9克(0.30摩尔)如上获得的N-乙基-2，4-二溴丁酰胺进行反应。从而得到40.9克(0.21摩尔)N-乙基-2-溴-4-丁内酰胺(产率71％)。
(2)合成N-乙基-2-巯基-4-丁内酰胺
与实施例6的方式基本相同，不同的是使用38.4克(0.2摩尔)N-乙基-2-溴-4-丁内酰胺代替N-甲基-2-溴-4-丁内酰胺，合成了23.8克(0.16摩尔)N-乙基-2-巯基-4-丁内酰胺(产率82％)。从开始滴加N-乙基-2-溴-4-丁内酰胺到滴加后的搅拌结束的过程中，反应溶液的pH值在7.5至8.9的范围内。
[实施例9]
合成N-甲氧基-2-巯基-4-丁内酰胺
(1)合成N-甲氧基-2-溴-4-丁内酰胺
通过与Ikuta等的方法(Journal of Medicinal Chemistry 1987，30.，1995-1998)类似的下述方法，使用2，4-二溴丁酰溴合成N-甲氧基-2-溴-4-丁内酰胺。
在用冰冷却的条件下，通过搅拌将52克(0.62摩尔)O-甲基羟基盐酸盐(JUNSEI CHEMICAL Co.，Ltd.生产)、100克纯水(已蒸馏过，并通过离子交换过滤器)和500mL氯仿(优级纯试剂；JUNSEICHEMICAL Co.，Ltd.生产)混合。向得到的混合物中加入169克(0.55摩尔)2，4-二溴丁酰溴和100mL氯仿的溶液混合物。在冷却反应溶液的同时向得到的混合物中滴加100mL溶解有50克NaOH的水溶液，使反应温度为10℃或更低。
滴加完成后，分离反应溶液的所获氯仿相，并用0.5N的盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水并依此顺序洗涤，然后用硫酸镁干燥该相。在降低的压力下将所获溶液浓缩，得到130克含油N-甲氧基-2，4-二溴丁酰胺。油进行下一步的反应而无需特别的提纯。
将130克如上所获的含油N-甲氧基-2，4-二溴丁酰胺溶于500mL苯中。在将溶液冷却至15℃-20℃的同时，向所获溶液逐渐加入12克氢化钠。添加完成后，向得到的反应溶液中加入冰以分解过量氢化钠。使用饱和食盐水洗涤所获溶液，然后用硫酸镁干燥溶液。在降低的压力下将溶液浓缩，并用硅胶-丙酮/苯柱色谱法进行提纯。从而得到39克(0.2摩尔)N-甲氧基-2-溴-4-丁内酰胺(由2，4-二溴丁酰溴开始的产率为36％)。
(2)合成N-甲氧基-2-巯基-4-丁内酰胺
与实施例6的方式基本相同，不同的是使用39克(0.2摩尔)N-甲氧基-2-溴-4-丁内酰胺代替N-甲基-2-溴-4-丁内酰胺，合成了23.8克(0.16摩尔)N-甲氧基-2-巯基-4-丁内酰胺(产率81％)。从开始滴加N-甲氧基-2-溴-4-丁内酰胺到滴加后的搅拌结束的过程中，反应溶液的pH值在7.5至8.9的范围内。
[实施例10]
合成N-乙氧基-2-巯基-4-丁内酰胺
(1)合成N-乙氧基-2-溴-4-丁内酰胺
与实施例9的方式基本相同，不同的是使用169克(0.55摩尔)由实施例6所述方法得到的2，4-二溴丁酰溴，并且用61克(0.62摩尔)O-乙基羟基盐酸盐(Wako Pure Chemical Industries Ltd.生产)代替O-甲基羟基盐酸盐，得到137克含油N-乙氧基-2，4-二溴丁酰胺。油进行下一步的反应而无需特别的提纯。
将137克如上所获的含油N-乙氧基-2，4-二溴丁酰胺溶于500mL苯中。在将溶液冷却至15℃-20℃的同时，向所获溶液逐渐加入12克氢化钠。添加完成后，向得到的反应溶液中加入冰以分解过量氢化钠。使用饱和食盐水洗涤所获溶液，然后用硫酸镁干燥溶液。在降低的压力下将溶液浓缩，并用硅胶-丙酮/苯柱色谱法进行提纯。从而得到42克(0.20摩尔)N-乙氧基-2-溴-4-丁内酰胺(由2，4-二溴丁酰溴开始的产率为37％)。
(2)合成N-乙氧基-2-巯基-4-丁内酰胺
与实施例6的方式基本相同，不同的是使用42克(0.2摩尔)N-乙氧基-2-溴-4-丁内酰胺代替N-甲基-2-溴-4-丁内酰胺，合成了24.8克(0.15摩尔)N-乙氧基-2-巯基-4-丁内酰胺(产率77％)。从开始滴加N-乙氧基-2-溴-4-丁内酰胺到滴加后的搅拌结束的过程中，反应溶液的pH值在7.6至8.9的范围内。
[实施例11至15]
与实施例1中的方法基本相同，不同的是如表1所述预先调整氢硫化钠溶液pH值而进行反应，合成了2-巯基-4-丁内酯。结果示于表1。表1中的转化率、SH选择性、MS选择性和DS选择性是由HPLC分析结果计算出的。
[对比例1和2]
与实施例1中的方法基本相同，不同的是预先将调整氢硫化钠溶液pH值调整至6.5或13.0而进行反应，合成了2-巯基-4-丁内酯。结果示于表1。表1中的转化率、SH选择性、MS选择性和DS选择性是由HPLC分析结果计算出的。
[对比例3]
根据实施例1中所述的方法制备氢硫化钠溶液，而不使用盐酸调整pH值。溶液的pH值为14.0。使用该溶液，以与实施例1基本相同的方法合成了2-巯基-4-丁内酯。结果示于表1。表1中的转化率、SH选择性、MS选择性和DS选择性是由HPLC分析结果计算出的。
[表1]
Figure G2007800198256D0025163609QIETU
缩写：
SH＝2-巯基-4-丁内酯
MS＝下述式(A)所述的一硫化物(n＝1)
DS＝下述式(A)所示的二硫化物(n＝2)
[实施例16-21]
与实施例1中的方法基本相同，不同的是在反应前将氢硫化钠溶液的pH值调整至8.5，并且如表2所示改变金属硫化物或金属氢硫化物与2-溴-4-丁内酯的当量比，进行反应以合成2-巯基-4-丁内酯。结果示于表2。表2中的转化率、SH选择性、MS选择性和DS选择性是由HPLC分析结果计算出的。从开始滴加2-溴-4-丁内酯到滴加后的搅拌结束的过程中，反应溶液的pH值在7.0至11.0的范围内。
[表2]
缩写：
SH＝2-巯基-4-丁内酯
MS＝上述式(A)所述的一硫化物(n＝1)
DS＝上述式(A)所示的二硫化物(n＝2)
[实施例22-32]
为了筛选溶剂，进行实施例22-32。在这些实施例中，氢硫化钠与2-溴-4-丁内酯的摩尔比、刚刚在反应前的氢硫化钠溶液的pH值分别固定在1∶1和11.0，以区分溶剂效果间的差异。具体地，按照下述步骤进行实施例。
将18克(0.22摩尔)的70％氢硫化钠(JUNSEI CHEMICAL Co.，Ltd.生产)加入如表3所示的68克有机溶剂(优级纯试剂；JUNSEICHEMICAL Co.，Ltd.生产)中，或68克纯水(已蒸馏过，并通过离子交换过滤器)中，或上述34克有机溶剂(优级纯试剂；JUNSEI CHEMICALCo.，Ltd.生产)和34克纯水(已蒸馏过，并通过离子交换过滤器)的混合溶剂中。化合物在室温下溶解。
在常压下用冰将所获溶液冷却(至10℃或更低)，同时向溶液中加入盐酸并搅拌，将溶液的pH值调整至11.0，并且用冰将溶液的温度冷却至10℃或更低。
然后，将溶液冷却以将溶液温度保持在10℃或更低，同时经约20分钟向溶液中滴加34克(0.2摩尔)2-溴-4-丁内酯(Tokyo Chemical IndustryCo.，Ltd.生产)。在每个实施例中，从开始滴加2-溴-4-丁内酰胺到滴加后的搅拌结束的过程中，反应溶液的pH值在7.0至11.0的范围内。
使用不同溶剂所得到的结果示于表3。表3中的SH选择性和MS选择性是由HPLC分析结果计算出的。
[表3]
Figure G2007800198256D00271
Figure G2007800198256D00281
缩写：
SH＝2-巯基-4-丁内酯
MS＝上述式(A)所示的一硫化物(n＝1)
[实施例33-36]
与实施例1中的方法基本相同地进行反应，不同的是如表4所示，在反应过程中改变反应溶液的温度，合成2-巯基-4-丁内酯。结果示于表4。当反应溶液的pH值调整至4.0时，从反应溶液中选取样本，对其进行HPLC分析，计算出SH反应产率。
[表4]
Figure G2007800198256D00282
缩写：
SH＝2-巯基-4-丁内酯
[实施例37-41]
以与实施例1基本相同的方式合成2-巯基-4-丁内酯。反应后，如表5所示对反应溶液pH值进行调整。将所获溶液在25℃或50℃下储存3小时，评估SH(2-巯基-4-丁内酯)的储存稳定性。SH储存稳定性以储存后测得的SH浓度相对于pH值调整后即刻的浓度(100％)的百分比(％)来表示。利用HPLC测定SH浓度。
结果示于表5。
[表5]
Figure G2007800198256D00291
缩写：
SH＝2-巯基-4-丁内酯
表5显示，在反应后将溶液pH值调整至2.0至6.0，溶液中SH的分解被抑制。
[实施例42]
制备2-巯基-4-丁内酯(使用Na2S)
在室温下将144克(0.6摩尔)的九水合硫化钠(JUNSEI CHEMICALCo.，Ltd.生产)溶入34克1，2-二甲氧基乙烷(优级纯试剂；JUNSEICHEMICAL Co.，Ltd.生产)和34克纯水(已蒸馏过，并通过离子交换过滤器)的混合溶剂中。在常压(约0.10MPa)下用冰将所获溶液冷却(至10℃或更低)，同时向溶液中加入79克盐酸(优级纯试剂，35％-37％；JUNSEI CHEMICAL Co.，Ltd.生产)并搅拌溶液，将溶液的pH值调整至8.9。在将溶液冷却以将溶液温度保持在10℃或更低的同时，经约20分钟向溶液中滴加34克(0.2摩尔)2-溴-4-丁内酯(Tokyo Chemical IndustryCo.，Ltd.生产)。将滴加完成后的反应溶液搅拌2分钟。从开始滴加2-溴-4-丁内酰胺到滴加后的搅拌结束的过程中，反应溶液的pH值在7.5至8.9的范围内。
然后，将溶液冷却至10℃或更低，同时经约5分钟将24克盐酸加入溶液中，将溶液的pH值调整至4.0。通过吸滤移除在溶液中沉淀的无机盐，将20克乙酸乙酯(优级纯试剂；JUNSEI CHEMICAL Co.，Ltd.生产)加入所获滤液中以萃取有机相。用34克乙酸乙酯将所获液相再萃取。将这些萃取的有机相结合，并在降低的压力下通过蒸馏所获有机相浓缩并提纯，得到17克2-巯基-4-丁内酯(沸点94℃/0.3kPa；产率72％)。
[实施例43]
制备2-巯基-4-丁内酯(使用CaS)
在室温下将43.3克(0.6摩尔)的硫化钙(SIGMA-ALDRICHCorporation生产)溶入34克1，2-二甲氧基乙烷(优级纯试剂；JUNSEICHEMICAL Co.，Ltd.生产)和34克纯水(已蒸馏过，并通过离子交换过滤器)的混合溶剂中。在常压(约0.10MPa)下用冰将所获溶液冷却(至10℃或更低)，同时向溶液中加入78克盐酸(优级纯试剂，35％-37％；JUNSEI CHEMICAL Co.，Ltd.生产)并搅拌溶液，将溶液的pH值调整至8.9。将溶液冷却以将溶液温度保持在10℃或更低，同时经约20分钟向溶液中滴加34克(0.2摩尔)2-溴-4-丁内酯(Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.生产)。将滴加完成后的反应溶液搅拌2分钟。从开始滴加2-溴-4-丁内酰胺到滴加后的搅拌结束的过程中，反应溶液的pH值在7.5至8.9的范围内。
然后，将溶液冷却至10℃或更低，同时将24克盐酸经约5分钟加入溶液中，将溶液的pH值调整至4.0。通过吸滤移除在溶液中沉淀的无机盐，将20克乙酸乙酯(优级纯试剂；JUNSEI CHEMICAL Co.，Ltd.生产)加入所获滤液中以萃取有机相。用34克乙酸乙酯对所获液相再萃取。将这些萃取的有机相结合，并在降低的压力下通过蒸馏将所获有机相浓缩并提纯，得到15克2-巯基-4-丁内酯(沸点94℃/0.3kPa；产率63％)。

Claims (15)

1.一种制备式(1)所示的杂环巯基化合物的方法：
Figure FSB00000541725600011
其中X表示-O-、-S-、-NH-和-NR1-中的任何结构；R1表示各具有1至6个碳原子的烷基、烷氧基和烷氧基烷基中的任何基团；Y表示氧原子、硫原子或-NR2-；R2表示氢原子或具有1至6个碳原子的烷基；Z1表示具有至少一个巯基的亚烷基，
该方法包括在存在溶剂的情况下在7.0至10.0的pH值在不超过40℃的温度使碱金属硫化物、碱土金属硫化物或碱金属氢硫化物与式(2)所示的化合物反应：
Figure FSB00000541725600012
其中X和Y与式(1)中定义相同；Z2表示具有至少一个卤素基团的亚烷基，
所述溶剂是选自由水、一元醇、多元醇、酮、醚、酯、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮组成的组中的至少一种。
2.根据权利要求1的制备杂环巯基化合物的方法，其中式(1)中的Z1为具有一个巯基的亚烷基，并且该巯基直接与在杂环巯基化合物2位的碳原子相连，式(2)中的Z2是具有一个卤素基团的亚烷基，并且该卤素基团直接与式(2)所示的化合物2位的碳原子相连。
3.根据权利要求1的制备杂环巯基化合物的方法，其中将水与一种或多种选自由甲醇、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、THF和N，N-二甲基甲酰胺组成的组的有机溶剂结合使用作为所述溶剂。
4.根据权利要求1的制备杂环巯基化合物的方法，其中式(1)所示的杂环巯基化合物选自由下述物质组成的组：2-巯基-4-丁内酯、2-巯基-4-甲基-4-丁内酯、2-巯基-4-乙基-4-丁内酯、2-巯基-4-硫代丁内酯、2-巯基-4-丁内酰胺、N-甲氧基-2-巯基-4-丁内酰胺、N-乙氧基-2-巯基-4-丁内酰胺、N-甲基-2-巯基-4-丁内酰胺、N-乙基-2-巯基-4-丁内酰胺、N-(2-甲氧基)乙基-2-巯基-4-丁内酰胺、N-(2-乙氧基)乙基-2-巯基-4-丁内酰胺、2-巯基-5-戊内酯、2-巯基-5-戊内酰胺、N-甲基-2-巯基-5-戊内酰胺、N-乙基-2-巯基-5-戊内酰胺、N-(2-甲氧基)乙基-2-巯基-5-戊内酰胺、N-(2-乙氧基)乙基-2-巯基-5-戊内酰胺和2-巯基-6-己内酰胺。
5.根据权利要求1至3任意一项的制备杂环巯基化合物的方法，其中所述碱金属硫化物或碱土金属硫化物为至少一种选自由硫化钠、硫化钾、硫化钙和硫化镁组成的组的化合物。
6.根据权利要求1至3任意一项的制备杂环巯基化合物的方法，其中所述碱金属氢硫化物是氢硫化钠或氢硫化钾。
7.根据权利要求3的制备杂环巯基化合物的方法，其中所述混合溶剂中水与有机溶剂的重量比为1∶0.1至10。
8.根据权利要求7的制备杂环巯基化合物的方法，其中所述有机溶剂是一种或多种选自由甲醇、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷和N，N-二甲基甲酰胺组成的组的溶剂。
9.根据权利要求1至3任意一项的制备杂环巯基化合物的方法，其中从反应开始到反应完成通过向反应溶液中添加无机酸或无机碱将pH值保持在所述范围内。
10.根据权利要求1的制备杂环巯基化合物的方法，其中反应如下进行：将碱金属硫化物、碱土金属硫化物或碱金属氢硫化物溶解或分散在溶剂中，并向所获溶液或浆液中添加式(2)所示的化合物，同时将溶液或浆液的温度控制在-20至40℃的范围内。
11.根据权利要求1的制备杂环巯基化合物的方法，其中反应如下进行：将碱金属硫化物、碱土金属硫化物或碱金属氢硫化物溶解或分散在溶剂中；将所获溶液或浆液的pH值调整在8.0至10.0的范围内；并向溶液或浆液中添加式(2)所示的化合物。
12.根据权利要求11的制备杂环巯基化合物的方法，其中通过向溶液或浆液中添加无机酸而实现碱金属硫化物、碱土金属硫化物或碱金属氢硫化物溶液或浆液的pH值，在此过程中将所述溶液或浆液的温度控制为不超过40℃。
13.根据权利要求1的制备杂环巯基化合物的方法，其中式(2)所示的化合物与所述碱金属硫化物、碱土金属硫化物或碱金属氢硫化物的当量比为1∶0.8至5.0。
14.根据权利要求1的制备杂环巯基化合物的方法，进一步包括在反应完成后将反应溶液的pH值调整在2.0至6.0的范围内。
15.根据权利要求14的制备杂环巯基化合物的方法，其中反应完成后反应溶液的pH值是通过在反应完成后向其中添加无机酸来实现的。
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