CZ301711B6 - Zpusob výroby racemické thioktové kyseliny - Google Patents
Zpusob výroby racemické thioktové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301711B6 CZ301711B6 CZ20031008A CZ20031008A CZ301711B6 CZ 301711 B6 CZ301711 B6 CZ 301711B6 CZ 20031008 A CZ20031008 A CZ 20031008A CZ 20031008 A CZ20031008 A CZ 20031008A CZ 301711 B6 CZ301711 B6 CZ 301711B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- process according
- synthesis process
- acid
- dihalooctanoic
- group
- Prior art date
Links
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N alpha-Lipoic acid Natural products OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 23
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 title abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 30
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052698 phosphorus Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 thioctic acid ester Chemical class 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N sodium disulfide Chemical compound [Na+].[Na+].[S-][S-] SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LTJSXGVQCAVSJW-UHFFFAOYSA-N [K+].[K+].[S-][S-] Chemical compound [K+].[K+].[S-][S-] LTJSXGVQCAVSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- RKHXQBLJXBGEKF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RKHXQBLJXBGEKF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- HSKAEXWPLIDFGC-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichlorooctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(Cl)CCCl HSKAEXWPLIDFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 2
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MAHNFPMIPQKPPI-UHFFFAOYSA-N disulfur Chemical compound S=S MAHNFPMIPQKPPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RFYDWSNYTVVKBR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,8-dichlorooctanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCC(Cl)CCCl RFYDWSNYTVVKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical class OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Syntetický postup k výrobe racemické thioktové kyseliny, zahrnující následující kroky, v nichž: a) se alkylester 6,8-dihalogenoktanové kyseliny ponechá reagovat v organickém rozpouštedle s vodným roztokem alkalického disulfidu v prítomnosti slouceniny pro katalýzu fázového prenosu, zvolenou ze skupiny, sestávající z kvartérních amonných nebo fosfoniových solí, majících obecný vzorec (I), kde: A je dusík nebo fosfor, X je zvolen ze skupiny, sestávající z Cl, Br, I, HSO.sub.4.n. nebo H.sub.2.n.PO.sub.4.n. a substituenty R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.3.n. a R.sub.4.n. jsou zvoleny ze skupiny, sestávající z rovných nebo rozvetvených alkylových radikálu, majících od jednoho do dvaceti uhlíkových atomu (C.sub.1.n.-C.sub.20.n.), pricemž uvedené substituenty jsou vzájemne shodné ci odlišné, nebo je pouze jeden z uvedených substituentu zvolen ze skupiny, sestávající z arylalkylových radikálu o následujícím vzorci -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.C.sub.6.n.H.sub.5.n., v nemž n = 1 až 16; a b) ester racemické thioktové kyseliny se následne hydrolyzuje.
Description
Způsob výroby racemické thioktové kyseliny
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsob syntézy racemické thioktové kyseliny s katalýzou fázového přenosu.
io Dosavadní stav techniky
V dosavadním stavu techniky jsou popsány způsoby syntézy racemické thioktové kyseliny, spočívající v reakci disulfidu sodného Na2S2, který sám je získán ze síry S a sulfidu sodného Na2S, a alkylesteru kyseliny 6,8-dichloroktanové. Tyto postupy jsou charakterizovány nízkými výtěžky is (víz J.A.C.S. díl 79 z roku 1957, str, 6486). Existuje tedy potřeba syntetického postupu pro výrobu racemické thioktové kyseliny, poskytujícího vysoký výtěžek a vycházejícího zalkylesterů
6,8-dichloroktanové kyseliny.
Nyní byl nalezen nový způsob syntézy racemické thioktové kyseliny, vycházející z alky testerů 20 6,8-dihalogenoktanové kyseliny, který může překonat nevýhody, charakterizující způsob podle dosavadního stavu techniky, jako jsou nízký výtěžek a nízká kvalita. Autoři předkládaného vynálezu značně neočekávaně a překvapivě nalezli nový způsob syntézy racemické thioktové kyseliny, vycházející z alkylesteru 6,8-dihalogenoktanové kyseliny a založený na katalýze fázového přenosu, umožňující získat čistý produkt s vysokým výtěžkem.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je způsob syntézy racemické thioktové kyseliny, zahrnující 30 následující kroky, v nichž:
a) se alkylester 6,8-dihalogenoktanové kyseliny ponechá reagovat v organickém rozpouštědle s vodným roztokem alkalického disulfidu v přítomnosti sloučeniny pro katalýzu fázového přenosu, zvolené ze skupiny, sestávající zkvartémích amonných nebo fosfoniových solí, majících obecný vzorec:
R,- A — R3
X‘ kde:
A je dusík nebo fosfor,
X je zvolen ze skupiny, sestávající z Cl, Br, I, HSO4 nebo H2PO4, a substituenty Rj, R2, Rj a R4 jsou zvoleny ze skupiny, sestávající z rovných nebo rozvětvených alkylových radikálů, majících od jednoho do dvaceti uhlíkových atomů (Ci-C2q), přičemž uvedené substituenty jsou vzájemně shodné Či odlišné, neboje pouze jeden z uvedených substituentů zvolen ze skupiny, sestávající z ary laiky lo vých radikálů o následujícím vzorci -(CH^CbHs, v němž η = 1 - 16;
b) ester racemické thioktové kyseliny se následně hydrolyzuje.
-1 CZ 301711 B6
Podle předkládaného vynálezu jsou alkylestery 6,8-dihalogenoktanové kyseliny rovnými nebo rozvětvenými Ci-C6 estery a halogenové substituenty, vzájemně shodné či odlišné, jsou zvoleny ze skupiny, sestávající z Cl, Br nebo I.
Alkylestery 6,8-dihalogenoktanové kyseliny jsou s výhodou rovnými nebo rozvětvenými C1-C3 estery a halogenové substituenty, vzájemně shodné či odlišné, jsou Cl nebo Br.
Ještě lépe jsou alkylestery 6,8-dihalogenoktanové kyseliny methylesterem nebo ethylesterem o 6,8-dich loroktanové kysel iny.
Podle předkládaného vynálezu je množství alkylesterů 6,8-dihalogenoktanové kyseliny v reakci, probíhající v kroku (a), v rozmezí od 5 do 60 % hmotnostních, lépe od 10 do 40 % hmotnostních aještě lépe od 15 do 30 % hmotnostních vzhledem k organickému rozpouštědlu.
Organickým rozpouštědlem používaným v reakci, probíhající v kroku (a), je rozpouštědlo, které není možné mísit $ vodou aje zvoleno ze skupiny, sestávající z: rovných nebo rozvětvených alifatických C5-C10 uhlovodíků nebo z aromatických C3-C10 uhlovodíků, majících rovněž substituční skupiny zvolené z halogenové skupiny, nitrilové skupiny a nitroskupiny; esterů alifatických nebo aromatických karboxylových kyselin; rovných nebo cyklických etherů, rovných nebo cyklických C4-C10 ketonů; disulfidu uhličitého; tetrachlormethanu. Rozpouštědlem je s výhodou benzen nebo toluen.
Způsob syntézy racemické thioktové kyseliny podle předkládaného vynálezu zahrnuje fázový přenos disulfidového iontu z vodného roztoku, obsahujícího odpovídající alkalický disulfid, na organickou bázi, která je nemísitelná s vodou, obsahující alkylester 6,8-dihalogenoktanové kyseliny. Vodný roztok alkalického disulfidu může být připraven reakcí síry (S) ve vodě s odpovídajícím alkalickým sulfidem.
Upřednostňovanými alkalickými disulfidy (dvojsiřičitany) jsou disulfid sodný (Na2S2) a disulfid draselný (K2S2) nebo jejich směsi; stále více je však upřednostňován disulfid sodný,
V reakci, probíhající v kroku (a) způsobu syntézy racemické thioktové kyseliny podle předkládaného vynálezu je molámí poměr alkalického disulfidu/alkylesteru 6,8-dihalogenoktanové kyselt35 ny v rozmezí od 0,8 do 1,2; lépe od 0,9 do 1,1 aještě lépe od 0,95 do 1,0.
Sloučeniny pro katalýzu fázového přenosu, používanou pro syntézu thioktové kyseliny, která je předmětem předkládaného vynálezu, jsou zvoleny ze skupiny, sestávající z bromidu tetrabutylamonia, bromidu tetrabutylfosfonia, chloridu methy ltrioktylamonia (ALIQUAT® 336), chloridu methyKCs-CioHrialkylamonia (ADOGEN®464) a hydrogensulfátu tetrabutylamonia; stále více se upřednostňují bromid tetrabutylamonia a hydrogensulfát tetrabutylamonia.
Podle způsobu syntézy, popsaného v předkládaném vynálezu, je v reakci, probíhající v kroku (a), sloučenina pro katalýzu fázového přesunu, kvartémí sůl, přítomna v množství od 0,5 do 10% molámích, lépe v množství od 1 do 5 % molámích aještě lépe od 2 do 4 % molámích vzhledem k alkylesterů 6,8-dihalogenoktanové kyseliny.
Teplota reakce, probíhající v kroku (a), je v rozmezí od 20 do 130 °C, lépe od 60 do 100 °C a ještě lépe od 80 do 90 °C.
Krok (b), tj. hydrolýza esteru racemické thioktové kyseliny, je hydrolýzou s alkalickými hydroxidy/hydroxidy alkalických zemin v přítomnosti organických rozpouštědel, jako jsou alkoholy a polyoly, ethery a hydroxyethery, ketony a hydroxyketony, která lze mísit s vodou v objemovém poměru od 5O;5O do 95:5 při teplotě v rozmezí od 0 do 100 °C. Koncentrace esteru vzhledem k organickému rozpouštědlu je v rozmezí od 5 do 50 % (hmotnost/objem) a molámí poměr . 7.
ester/hydroxid je v rozmezí od 0,5 do 1. Volná racemická thioktová kyselina může být opětně získána působením vodných roztoků minerálních kyselin, naředěných na 1 až 20 % hmotnostních, nebo vodou rozpustných organických kyselin.
Reakční produkty a meziprodukty jsou charakterizovány analýzou prostřednictvím 'H-NMR, HPLC, hmotnostní analýzou a potenciometrickou titrací.
Následující příklady ozřejmují předkládaný vynález, aniž by jej však omezovaly.
io
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Syntéza ethylesteru racemické thioktové kyseliny
Směs, sestávající z 16,91 g (0,13 mol) sulfidu sodného (60 % hmotnostních) o 3,57 g (1,1 mol) síry a 65 ml vody, se zahřívá 30 minut na 85 °C. Po odfiltrování nerozpustného podílu se roztok v průběhu tří hodin přidá k roztoku, sestávajícímu z 29,8 g (0,123 mol) ethyI-6,8-dichloroktanoátu, 1,4 g (0,003 mol) bromidu tetrabutylamonia a 66 ml toluenu, udržovanému na teplotě
82 °C. Směs se refluxuje (udržuje za varu pod zpětným chladičem) při 90 °C po dobu l hodiny, poté se ochladí na 30 °C, oddělí se organická fáze a promyje se 13 ml vody. Získaný celek se zahustí pod vakuem k poskytnutí 25,8 g ethylesteru thioktové kyseliny s 90% výtěžkem.
Konečný produkt se charakterizuje analýzou prostřednictvím 'H-NMR a hmotnostní analýzou:
· 'H-NMR - δ (300 MHz, CDC13): 1,2 (3H, t), 1,4 (2H, m), 1,65 (4H, m), 1,85 (IH, td), 2,25 (2H, t), 2,4 (IH, td), 3,1 (2H, m), 3,5 (ÍH, m), 4,1 (2H, q).
• Hmotnost (El): 234 (M+); 189 (CH3CH2O).
Příklad 2: Hydrolýza esteru thioktové kyseliny
25,8 g (0,11 mol) ethylesteru kyseliny thioktové se přidá k roztoku, sestávajícímu z 9,88 g (0,152 mol) hydroxidu draselného (90 % hmotnostních), 74 ml methanolu a 13,5 ml vody. Získaná směs se zahřívá 2 hodiny na 50 °C, a poté se ochladí na 30 °C a přidá se 220 ml toluenu. Zís35 kaná směs se okyselí 10% kyselinou fosforečnou (% hmotnostní) za udržování teploty v rozmezí od 30 do 40 °C. Organická fáze se oddělí a trojnásobně se promyje, vždy 50 ml 10% vodného roztoku chloridu sodného (% hmotnostní). Organická fáze se zahustí odpařením rozpouštědla pod vakuem a získaný zbytek se chladí 8 až 10 hodin na teplotu 0 až 5 °C. Voskovitá pevná látka se zfiltruje, čímž se získá 18,2 g surové thioktové kyseliny s 80,3% výtěžkem. Tento surový produkt se čistí rozptýlením za stálého míchání v 6 ml toluenu a následnou krystalizaci ze soustavy cyklohexan/ethylacetát. Získá se tak 14,6 g thioktové kyseliny s celkovým 64% výtěžkem.
Takto získanou thioktovou kyselinu charakterizuje:
teplota tání: 60 až 62 °C titr > 99% (HPLC, potenciometrická titrace) čistota určená HPLC: > 99%
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 í. Způsob syntézy racemické thloktové kyseliny, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky, v nichž:a) se alkylester 6,8-díhalogenoktanové kyseliny ponechá reagovat v organickém rozpouštědle s vodným roztokem alkalického disulfidu v přítomnosti sloučeniny pro katalýzu fázového přenosu, zvolenou ze skupiny, sestávající z kvartémích amonných nebo fosfoniových solí, tú majících obecný vzorec:R,- A — R,X'R.kde:15 A je dusík nebo fosfor,X je zvolen ze skupiny, sestávající z Cl, Br, I, HSO4 nebo H2PO4, a substituenty Rb R2, R3 a R4JSOU zvoleny ze skupiny, sestávající z rovných nebo rozvětvených alkylových radikálů, majících od jednoho do dvaceti uhlíkových atomů (C1-C20), přičemž uvedené substituenty jsou vzájemně shodné či odlišné, nebo je pouze jeden z uvedených substituentů zvolen ze20 skupiny, sestávající z arylalkylových radikálů o následujícím vzorci -(CH2)nC6H5, v němž η = l - 16;b) ester racemické thioktové kyseliny se následně hydrolyzuje;přičemž v reakci probíhající v kroku (a) se molámí poměr alkalického disulfidu/alkylesteru 6,825 dihalogenoktanové kyseliny pohybuje od 0,8 do 1,2 a zmíněná kvartémí amoniová nebo fosfoniová sůl se používá v množství od 0,5 do 10 % molámích vzhledem k alkylesterů 6,8-dihalogenoktanové kyseliny.
- 2. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako alkylestery 6,830 dihalogenoktanové kyseliny se používají rovné nebo rozvětvené Ci-C6 estery a halogenové substituenty, vzájemně shodné či odlišné, se zvolí ze skupiny, sestávající z Cl, Br nebo I.
- 3. Způsob syntézy podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako zmíněné alkylestery6,8-dihalogenoktanové kyseliny se používají rovné nebo rozvětvené C|^C3 estery a halogenové35 substituenty, vzájemně shodné či odlišné, se zvolí z Cl nebo Br.
- 4. Způsob syntézy podle nároku 3, vyznačující se tím, že jako zmíněné alkylestery6,8-dihalogenoktanové kyseliny se používají methylester nebo ethylester 6,8-dihalogenoktanové kyseliny.
- 5. Způsob syntézy podle nároku I, vyznačující se tím, že množství alkylesterů
- 6,8dihalogenoktanové kyseliny v reakci, probíhající v kroku (a), se pohybuje od 5 do 60 % hmotnostních vzhledem k organickému rozpouštědlu.45 6. Způsob syntézy podle nároku 5, vyznačující se tím, že množství zmíněných esterů se pohybuje od 10 do 40 % hmotnostních vzhledem k organickému rozpouštědlu.-4CZ 301711 B6
- 7. Způsob syntézy podle nároku 6, vyznačující se tím, že množství zmíněných esterů se pohybuje od 15 do 30 % hmotnostních vzhledem k organickému rozpouštědlu.
- 8. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako organické rozpouš5 tědlo používané v reakci, probíhající v kroku (a), se používá rozpouštědlo, které nelze mísit s vodou, zvolené ze skupiny sestávající z: rovných nebo rozvětvených alifatických C5^Cio uhlovodíku nebo z aromatických C5-Ci0 uhlovodíků, majících rovněž substituční skupiny zvolené z halogenové skupiny, nitrilové skupiny a nitroskupiny; esterů alifatických nebo aromatických karboxylových kyselin; rovných nebo cyklických etherů, rovných nebo cyklických C4-C10 keto10 nů; disulfidu uhličitého; tetrachlormethanu.
- 9. Způsob syntézy podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se používá benzen nebo toluen,15
- 10. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako alkalické disulfidy se používají disulfid sodný Na2S2 nebo disulfid draselný K2S2 nebo jejich směs.
- 11. Způsob syntézy podle nároku 10, vyznačující se tím, že jako zmíněný alkalický disulfid se používá disulfid sodný.
- 12. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že molámí poměr alkalického disulfidu/alky lesteru 6,8-dihalogenoktanové kyseliny je od 0,9 do 1,1.
- 13. Způsob syntézy podle nároku 12, vyznačující se tím, že zmíněný molámí poměr25 alkalického disulfidu/alky lesteru 6,8-dihalogenoktanové kyseliny je od 0,95 do 1,0.
- 14. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že kvartémí amoniové nebo fosfoniové sole se zvolí ze skupiny, sestávající z bromidu tetrabutylamonia, bromidu tetrabutylfosfonia, chloridu methyltrioktylamonia, chloridu methyl-CCg-C^j-trialkylamonia a hydrogen30 sulfátu tetrabutylamonia.
- 15. Způsob syntézy podle nároku 14, vyznačující se tím, že jako zmíněné kvartémí sole se používají bromid tetrabutylamonia nebo hydrogensulfát tetrabutylamonia.35
- 16. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že zmíněná kvartémí sůl se používá v množství 1 až 5 % molámích vzhledem k alkylesterů 6,8-dihalogenoktanové kyseliny.
- 17. Způsob syntézy podle nároku 16, vyznačující se t í m, že zmíněná kvartémí sůl se používá v množství 2 až 4 % molámích vzhledem k alkylesterů 6,8-dihalogenoktanové kyseliny.
- 18. Způsob syntézy podle nároku 1, vyznačující se tím, že teplota reakce, probíhající v kroku (a), se pohybuje od 20 do 130 °C.
- 19. Způsob syntézy podle nároku 18, vyznačující se tím, že zmíněná teplota se 45 pohybuje od 60 do 100 °C.
- 20. Způsob syntézy podle nároku 18, vyznačující se tím, že zmíněná teplota se pohybuje od 80 do 90 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI002186A IT1319194B1 (it) | 2000-10-10 | 2000-10-10 | Processo per la produzione dell'acido tiottico racemo. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ301711B6 true CZ301711B6 (cs) | 2010-06-02 |
Family
ID=11445935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031008A CZ301711B6 (cs) | 2000-10-10 | 2001-10-08 | Zpusob výroby racemické thioktové kyseliny |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6844450B2 (cs) |
| EP (1) | EP1330449B1 (cs) |
| JP (1) | JP4257572B2 (cs) |
| KR (1) | KR100822533B1 (cs) |
| AT (1) | ATE269319T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002215012A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301711B6 (cs) |
| DE (1) | DE60103923T2 (cs) |
| ES (1) | ES2222399T3 (cs) |
| IT (1) | IT1319194B1 (cs) |
| WO (1) | WO2002030917A2 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10137381A1 (de) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Viatris Gmbh | Neue Modifikationen des Trometamolsalzes der R-Thioctsäure sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10201464B4 (de) * | 2002-01-16 | 2005-06-16 | Viatris Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung reiner Thioctsäure |
| ITMI20030831A1 (it) | 2003-04-22 | 2004-10-23 | Laboratorio Chimico Int Spa | Sale basico dell'acido tiottico con la l-carnitina. |
| ITMI20061024A1 (it) | 2006-05-25 | 2007-11-26 | Eurand Pharmaceuticals Ltd | Pellet a base di acido lipoico |
| CN102558142A (zh) * | 2010-12-23 | 2012-07-11 | 重庆药友制药有限责任公司 | 一种α-硫辛酸原料药的制备方法 |
| CN106349323B (zh) * | 2016-08-25 | 2018-04-10 | 桂林益天成生物科技有限公司 | 水解积雪草总皂苷制备积雪草皂苷元的方法 |
| CN108774209A (zh) * | 2018-08-03 | 2018-11-09 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种采用管式反应器制备硫辛酸乙酯的方法 |
| CN112574171A (zh) * | 2020-12-15 | 2021-03-30 | 南京新百药业有限公司 | 一种硫辛酸的制备方法 |
| CN116135849B (zh) * | 2023-03-02 | 2025-04-25 | 厦门金达威维生素有限公司 | 一种硫辛酸的合成方法 |
| CN116969917A (zh) * | 2023-05-30 | 2023-10-31 | 风火轮(上海)生物科技有限公司 | 一种利用缓冲盐合成硫辛酸酯的方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA608575A (en) * | 1960-11-15 | S. Acker Donald | Preparation of lipoic acid | |
| US4990675A (en) * | 1988-04-27 | 1991-02-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the production of disulfides |
| US5502256A (en) * | 1993-12-14 | 1996-03-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for preparing 2,2'-dinitrodiphenyl disulphide |
| US5731448A (en) * | 1995-09-13 | 1998-03-24 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | (+) and (-)-8-chloro-6-sulfonyloxy-octanoic acid, its derivatives, and methods for making |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2792406A (en) * | 1954-06-01 | 1957-05-14 | Du Pont | Process of preparing alpha-lipoic acid using dichlorooctanoate and metal disulfide |
| GB9510858D0 (en) * | 1995-05-30 | 1995-07-26 | Chiroscience Ltd | Process for preparing lipoic acid |
-
2000
- 2000-10-10 IT IT2000MI002186A patent/IT1319194B1/it active
-
2001
- 2001-10-08 CZ CZ20031008A patent/CZ301711B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-08 DE DE60103923T patent/DE60103923T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-08 JP JP2002534303A patent/JP4257572B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-08 ES ES01983530T patent/ES2222399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-08 AT AT01983530T patent/ATE269319T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-08 US US10/398,891 patent/US6844450B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-08 WO PCT/EP2001/011577 patent/WO2002030917A2/en active IP Right Grant
- 2001-10-08 AU AU2002215012A patent/AU2002215012A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-08 EP EP01983530A patent/EP1330449B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-08 KR KR1020037004735A patent/KR100822533B1/ko not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA608575A (en) * | 1960-11-15 | S. Acker Donald | Preparation of lipoic acid | |
| US4990675A (en) * | 1988-04-27 | 1991-02-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the production of disulfides |
| US5502256A (en) * | 1993-12-14 | 1996-03-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for preparing 2,2'-dinitrodiphenyl disulphide |
| US5731448A (en) * | 1995-09-13 | 1998-03-24 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | (+) and (-)-8-chloro-6-sulfonyloxy-octanoic acid, its derivatives, and methods for making |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6844450B2 (en) | 2005-01-18 |
| KR100822533B1 (ko) | 2008-04-16 |
| IT1319194B1 (it) | 2003-09-26 |
| JP4257572B2 (ja) | 2009-04-22 |
| DE60103923D1 (de) | 2004-07-22 |
| ATE269319T1 (de) | 2004-07-15 |
| ES2222399T3 (es) | 2005-02-01 |
| EP1330449A2 (en) | 2003-07-30 |
| WO2002030917A3 (en) | 2002-07-25 |
| DE60103923T2 (de) | 2005-06-30 |
| AU2002215012A1 (en) | 2002-04-22 |
| WO2002030917A2 (en) | 2002-04-18 |
| EP1330449B1 (en) | 2004-06-16 |
| KR20030070002A (ko) | 2003-08-27 |
| US20040030157A1 (en) | 2004-02-12 |
| ITMI20002186A1 (it) | 2002-04-10 |
| ITMI20002186A0 (it) | 2000-10-10 |
| JP2004511475A (ja) | 2004-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111662325B (zh) | 一种制备l-草铵膦的方法 | |
| KR101099995B1 (ko) | 스트론튬 라넬레이트 및 이의 수화물의 합성 방법 | |
| CZ301711B6 (cs) | Zpusob výroby racemické thioktové kyseliny | |
| CZ301710B6 (cs) | Zpusob výroby R(+)alfa-lipoové kyseliny | |
| KR20090008431A (ko) | 복소환식 메르캅토 화합물의 제조 방법 | |
| JP2005530757A (ja) | クロピドグレルの製造方法 | |
| EP1678129B1 (en) | Improved process for preparing benzhydrylthioacetamide | |
| US5591859A (en) | Process for the production of 2-cyanoiminothiazolidine | |
| EP1188752B1 (en) | Process for producing substituted alkylamine derivative | |
| CZ296363B6 (cs) | Zpusob výroby methakrylového anhydridu s vysokou cistotou | |
| KR0148125B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘 카복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR100887655B1 (ko) | 클로피도그렐의 제조방법 | |
| KR100501993B1 (ko) | 페닐프로피온산 유도체 또는 그의 염의 제조방법 | |
| KR20040044636A (ko) | 에틸 4-(1-이미다졸일메틸)신나메이트의 정제방법 | |
| KR870001044B1 (ko) | 디히드로-1,4-옥사티인 유도체의 제조방법 | |
| KR20000017955A (ko) | 치오살리실산(또는 2-메르캅토벤조익산)의 제조방법 | |
| SK5093A3 (en) | Process and intermediate for the preparation of 2-hydroxy-3-sulfido-3-phenyl propanoic acids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20181008 |